ATAZANAVIR SOLFATO ( )

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1 ATAZANAVIR SOLFATO ( ) Specialità: Reyataz (Bristol Myers Squibb) Forma farmaceutica: 60 cps 150 mg - Prezzo: euro cps 300 mg - Prezzo: euro ATC: J05AE08 Categoria terapeutica: Inibitori Proteasi Fascia di rimborsabilità: H OSP-2 Indicazioni ministeriali: Allargamento d' indicazione per il trattamento di pazienti adulti non precedentemente trattati, con infezione da HIV-1 in associazione con altri antiretrovirali. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Allargamento indicazioni Commenti: Il farmaco può rappresentare una utile alternativa alle altre associazioni nei pazienti naive, in particolare Lopinavir/Ritonavir presentando rispetto a quest'ultimo un profilo di tollerabilità diverso: Lopinavir presenta maggiori disturbi gastrointestinali mentre atazanavir presenta un aumento della iperbilirubinemia (la cui incidenza degli episodi gravi è comunque bassa). Caratteristiche del prodotto Atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca selettivamente l'elaborazione virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l'infezione di altre cellule. Inquadramento della patologia L' HIV è l' agente eziologico dell' AIDS, appartiene alla famiglia dei retrovirus umani e alla famiglia dei lentovirus. I quattro retrovirus umani individuati appartengono a due gruppi distinti: virus umani T linfotropi I e II, che sono retrovirus trasformanti, e virus dell' immunodeficienza umana HIV-1 e HIV-2, che sono citopatici. La causa più frequente di malattia da HIV nel mondo è l' HIV-1, che comprende diversi sottotipi con diversa distribuzione geografica. L' attuale sistema di classificazione del CDC (Center for Disease Control and Prevention) per adulti e adolescenti con infezione da HIV, suddivide i pazienti in categorie sulla base delle condizioni cliniche associate all' infezione da HIV e dei livelli ematici di linfociti T CD 4+. Secondo questo sistema ogni individuo con infezione da HIV e un livello di cellule T CD 4+ inferiore a 200/µL ha per definizione l' AIDS, indipendentemente dalla presenza di sintomi o di malattie opportunistiche [1]. Il tasso di incidenza di AIDS in Veneto, secondo il report dell'iss pubblicato nel 2006 [2] è 1,3/ abitanti per i casi notificati tra gennaio e dicembre I casi prevalenti di AIDS per regione di residenza sono stati nel Veneto 1028 nel Linee guida di trattamento esistenti L infezione da HIV viene trattata con associazioni di farmaci antiretrovirali e il concomitante monitoraggio sia della carica virale che delle cellule CD4+. In particolare, aumenti della carica virale in corso di terapia possono indicare lo sviluppo di una resistenza ai farmaci in uso con conseguente necessità di effettuare ulteriori test di resistenza e di modificare il regime terapeutico. La terapia va iniziata nei pazienti con sintomi ed in quelli asintomatici quando la conta dei linfociti CD4 è inferiore a 350/µL.

2 A seconda dei risultati dei test di resistenza e delle caratteristiche del paziente, secondo le più aggiornate linee guida del AIDS Society-USA [3] ed British HIV Association [4], la terapia iniziale dell infezione da HIV dovrebbe consistere in due NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) più un NNRTI (inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa), oppure due NRTI più un IP (inibitore della proteasi) potenziato da ritonavir come riportato di seguito: Zidovudina + Lamivudina [B1]) + 1 NNRTI (Efavirenz [A1]; Nevirapina [B1]) Zidovudina + Lamivudina [B1]) + 1 IP (Atazanavir + Ritonavir [A 1]; Darunavir + Ritonavir [A 1]; Lopinavir + Ritonavir [A1]; Fosamprenavir + Ritonavir [B1]). Trattamenti alternativi I farmaci utilizzabili per il trattamento antiretrovirale per pazienti precedentemente non trattati, in accordo con le principali linee guida che prevedono l' utilizzo di 2 NRTI associati ad 1 NNRTI oppure ad 1 IP potenziato con ritonavir sono: NRTI NNRTI IP Tenofovir + Emtricitabina [A1]; Abacavir + lamivudina [B1]; Didanosina + Lamivudina [B1]; Zidovudina + Lamivudina [B1]; Efavirenz [A1]; Nevirapina [B1] Atazanavir + Ritonavir [A 1]; Darunavir + Ritonavir [A 1]; Lopinavir + Ritonavir [A1]; Fosamprenavir + Ritonavir [B1]; Saquinavir + Ritonavir [B1] Dati di efficacia L' efficacia dell' atazanavir per il trattamento iniziale dell' HIV è stata valutata in un RCT di non inferiorità di fase III, in aperto. Lo studio ha confrontato l' efficacia di atazanavir/ ritonavir (300/100 mg/die) rispetto al lopinavir/ ritonavir (400/100 mg/bid), in aggiunta ad un regime contenente due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, tenofovir/emtricitabina (300/200 mg/die) [5]. I pazienti inclusi nello studio avevano almeno 18 anni di età, una conta virale di almeno 5000 copie/ml di HIV-1 RNA ed erano naive a trattamenti antiretrovirali. Al basale, i livelli plasmatici mediani di HIV-1 RNA erano 4.98 log 10 copie/ml, circa il 49% dei pazienti arruolati aveva una carica virale copie/ml, mentre la conta cellulare di CD4 mediana era 205 cell/µl (2-810 cell/µl). Il 5% aveva AIDS, 8% aveva epatite C ed il 5% epatite B. End-point primario dello studio era dimostrare la non inferiorità, fissando il margine di accettabilità della differenza fra i due trattamenti al -10%, dell' atazanavir rispetto al lopinavir nel ridurre la carica di HIV RNA al di sotto delle 50 copie/ml alla settimana 48. L' analisi d' efficacia è stata condotta sui pazienti con analisi virologica confermata (n=883), considerando insuccessi i dati non confermati: l' end-point è stato raggiunto nel 78% (343/440) dei pazienti trattati con atazanavir/ritonavir e nel 76% (338/443) dei pazienti trattati con lopinavir/ritonavir (differenza: 1.7; IC 95% [-3.8, 7.1]). La non inferiorità è stata confermata anche dall' analisi Per-Protocol (n=764), con una differenza nel raggiungere l' outcome primario del -3% (IC 95% [-7.6, 1.5]) [6]. Il fallimento virologico, definito come ricaduta senza ri-soppressione ovvero nessuna soppressione durante le 48 settimane ovvero sospensione dovuta ad insufficiente risposta, è stata del 6% in entrambi i bracci di trattamento. La resistenza fenotipica all' ATV/RTV è emersa in un paziente trattato con ATV/RTV, che presentava al basale 5 mutazioni minori più 4 altri polimorfismi, mentre nessun caso di resistenza fenotipica è stato registrato fra i pazienti trattati con LPV/RTV; sono stati registrati 4 pazienti con resistenza fenotipica ad altri inibitori delle proteasi in entrambi i bracci di trattamento. L' outcome secondario ha valutato la proporzione di pazienti trattati con ATV/RTV rispetto a LPV/RTV, con HIV RNA < 400 copie/ml alla settimana 48 (differenza: 3.3%; IC 95% [-1.5, 8.1]), la variazione media dal basale di HIV RNA (differenza: 0.05%; IC 95% [-0.05, 0.15]) e la variazione media dal basale della conta di CD4 (differenza: -16.4%; IC 95% [-35.9, 3.1]). Si segnala uno studio di piccole dimensioni (n=106), che ha confrontato fosamprenavir/ritonavir (1400/100 mg) con atazanavir/ritonavir (300/100 mg), entrambi i bracci sono stati trattati con tenofovir/emtricitabina (300/200 mg) [7]. I risultati mostrano un' efficacia sovrapponibile fra i due trattamenti sia in termini di riduzione della concentrazione di HIV RNA< 50 c/ml (75% vs. 83%; p=0.34) che di variazione di conta media cellulare di CD 4+ (+170 vs. +183; p=0.398). Tuttavia la scelta della numerosità del campione (50 pazienti per braccio) è stata definita basandosi su considerazioni pratiche piuttosto che statistiche. Non è stato pertanto fatto alcun calcolo di potenza statistica per determinare questa numerosità. I dettagli dello studio registrativo sono riportati in tabella. Referenza Pazienti e Disegno Misure di esito Risultati Risultati principali di Jadad

3 Molina J.M. et al. Lancet 2008; 372: [5] trattamento e fase principali di efficacia 883 pz drugsnaive trattati con TDF 300 mg/die + ETC 200 mg/die in aggiunta a: - ATV 300 mg/die + RTV 100 mg/die (n=440) - LPV 300mg/bid + RTV 100 mg/bid (n= 443) RCT in aperto noninferiorità analisi ITT (n=883) End-point I: proporzione di pz con livelli di HIV RNA < a 50 copie/ml alla sett. 48 End-points II: - proporzione di pz con HIV RNA< 400 copie/ml alla sett 48 - riduzione log di HIV RNA alla settimana 48 -variazione livelli CD4 1 ATV/RTV: 78% LPV/RTV: 76% Differenza: 1.7; IC 95% [-3.8, 7.1] sicurezza Migliore profilo lipidico con ATV vs. LPV: aumento colesterolo (13 vs 25%), aumento trigliceridi (15 vs 52%). Iperbilirubinemia ed ittero oculare frequenti con ATV vs LPV: 34% vs 1.1%. score 3 ATV: atazanavir (IP) RTV: ritonavir (IP) emtricitabina (NRTI) LPV: lopinavir (IP) TDF: tenofovir (NRTI) ETC: *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Dati di sicurezza L' incidenza di eventi avversi di ogni grado è stata del 91% in entrambi i trattamenti ed ha richiesto la sospensione del trattamento nel 2% dei pazienti trattati con ATV/RTV e del 3% con LPV/RTV. Gli eventi avversi di grado 2-4 riscontrati con atazanavir sono in linea con il già noto profilo tossicologico, in particolare sono stati riscontrati con maggiore frequenza rispetto al trattamento di confronto: iperbilirubinemia (6% vs. <1%), ittero (4% vs. 0%, che diviene però 34% vs <1% se si considera l'aumento totale dell'iperbilirubinemia nelle anomalie riportate dal laboratorio di grado 3-4), ittero oculare (1% vs. 0%). L' aumento di enzimi epatici ALT ed AST di grado 3-4 è comparabile fra i due trattamenti, tuttavia nei soggetti con co-infezioni (epatite C o B), ATV/RTV ha determinato un aumento maggiore sia degli enzimi ALT (8% vs. 6%) che di AST (8% vs. 0%). Il trattamento con ATV/RTV ha tuttavia determinato rispetto al confronto una ridotta incidenza di eventi avversi (grado 2-4) sia gastrointestinali come nausea (9% vs 19%), diarrea (4% vs 8%), vomito (2% vs 11%) che di tipo metabolico come ipertrigliceridemia (1% vs 4%), dislipidemia (0% vs 1%) [4]. L' azienda produttrice ha presentato all' EMEA i dati di sicurezza di uno studio di supporto, in aperto, di 96 settimane in cui 200 pazienti sono stati trattati tutti con atazanavir con o senza ritonavir; gli eventi avversi registrati sono in linea con i dati dello studio registrativo [6]. Altri report HTA E' stato pubblicato il report dello Scottish Medicines Consortium che esprime parere positivo alla introduzione del farmaco a carico del Servizio Sanitario Scozzese [8]. La combinazione di atazanavir e ritonavir si è dimostrata non-inferiore rispetto agli altri regimi di inibitori della preoteasi utilizzati nel trattamento standard dell'hiv in pazienti naive. Questo regime terapeutico ha dimostrato di causare una minor incidenza di diarrea e minori effetti sui lipidi nel sangue e una maggior incidenza di iperbilirubinemia in questa popolazione di pazienti. Analisi economiche Il report dello Scottish Medicines Consortium contiene un' analisi di costo-utilità presentata dalla ditta produttrice [8]. L'analisi basata su un modello di Markov, ha considerato i costi per il trattamento di eventi quale l' infarto, l' ictus e l' angina derivanti dalla variazione dell' assetto lipidico indotto dai due diversi trattamenti. Inoltre sono stati stimati i costi derivanti dalla sospensione della terapia considerando una percentuale del 5% per ATV/RTV e del 7.5% per LPV/RTV. In particolare per i pazienti che sospendono la prima linea è stato previsto il passaggio a darunavir/rtv + tenofovir/emtricitabina e come trattamento di terza linea è stato previsto darunavir/rtv + enfuvirtide/raltegravir. Su queste basi, l'

4 azienda produttrice ha stimato che il trattamento con ATV/RTV determina una riduzione dei costi durante il periodo di vita di sterline ed un guadagno di 0.24 QALYs, risultando dominante rispetto al trattamento con lopinavir/ritonavir. Il modello risulta essere non sensibile al differente profilo lipidico, infatti equiparando il rischio cardiovascolare si ha una riduzione dei costi di sterline ed un guadagno di QALYs di Considerando lo scenario in cui siano uguali i tassi di sospensione dei trattamenti, ATV/RTV vs LPV/RTV risulta avere dei costi incrementali di sterline e un'efficacia incrementale di 0,25 QALY, per un ICER= /QALY. Inoltre uguagliando i tassi di mortalità per HIV l'efficacia incrementale scende a 0,15 QALY, se si uguaglia anche l'incidenza di diarrea moderata l'efficacia incrementale scende fino a 0,13 QALY. Nonostante la variabilità in questi risultati, lo Scottish afferma la validità dell'analisi in favore di ATV/RTV. Metodologia Referenza / tipo di analisi SMC [8] Analisi costo utilità/ modello di Markov Confronti ATV/RTV vs LPV/RTV Nazione/ Punto di vista Scozia/ SSN Pazienti / time horizon Pz. drug naive/ tutta la vita Misura efficacia/ Misura di costo QALY/ Farmaci, costi derivanti dallo sospensione del trattamento e per la gestione di eventi cardiovascolari Risultati Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Nello scenario con percentuale di sospensione della terapia più bassa nel gruppo di trattamento con ATV (5% vs 7,5%) ATV/RTV vs LPV/RTV: risulta dominante. Nello scenario con identiche percentuali di sospensione ATV/RTV vs LPV/RTV ICER= /QALY che cresce una volta che cambiano i tassi di mortalità da HIV e l'incidenza di diarrea, rimanendo comunque sempre costo efficace. Il costo della terapia con atazanavir e ritonavir è identico a quello dell'associazione di ritonavir con lopinavir, e in linea anche con saquinavir e con fosamprenavir ed è circa la metà rispetto al costo dell'associazione con darunavir. Costo della terapia: Principio attivo Atazanavir/ ritonavir Dosaggio Costo all'ospedale per mese di terapia (30 giorni)* 300/100 mg/die Costo al'ospedale per anno di terapia* Costo delle alternative: Principio attivo Lopinavir/ritonavir Saquinavir/ritonavir Fosamprenavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Dosaggio 400/100 mg BID 1000 mg/100 mg BID 700/100 mg BID 600/100 mg BID Costo all' ospedale per mese di terapia (30 giorni)* Costo all' ospedale per anno di terapia* * prezzi ex factory, iva esclusa (forniti da ditta produttrice, listino giugno 2009) allargamento a 1^ linea 14/07/09 GU n 161, prezzi per darunavir aggiornati a luglio Bibliografia 1. Harrison, ed. 17; Principi di Medicina Interna

5 2. Notiziario ISS, vol 19-n 6, supplemento 1, Gazzard BG, HIV Medicine 2008; 9: Molina J.M. et al. Lancet 2008; 372: AIDS Research and Therapy 2008, 5: (accesso del 29/06/2009) SINTESI Caratteristiche del prodotto Atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca selettivamente l'elaborazione virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l'infezione di altre cellule. Inquadramento della patologia La causa più frequente di malattia da HIV nel mondo è l' HIV-1, che comprende diversi sottotipi con diversa distribuzione geografica. L' attuale sistema di classificazione del CDC (Center for Disease Control and Prevention) per adulti e adolescenti con infezione da HIV, suddivide i pazienti in categorie sulla base delle condizioni cliniche associate all' infezione da HIV e dei livelli ematici di linfociti T CD 4+. Secondo questo sistema ogni individuo con infezione da HIV e un livello di cellule T CD 4+ inferiore a 200/µL ha per definizione l' AIDS, indipendentemente dalla presenza di sintomi o di malattie opportunistiche. Il tasso di incidenza di AIDS in Veneto, secondo il report dell'iss pubblicato nel 2006 è 1,3/ abitanti per i casi notificati tra gennaio e dicembre I casi prevalenti di AIDS per regione di residenza sono stati nel Veneto 1028 nel Linee guida di trattamento esistenti A seconda dei risultati dei test di resistenza e delle caratteristiche del paziente, secondo le più aggiornate linee guida del AIDS Society-USA ed British HIV Association, la terapia iniziale dell infezione da HIV dovrebbe consistere in due NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) più un NNRTI (inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa), oppure due NRTI più un IP (inibitore della proteasi) potenziato da ritonavir come riportato di seguito: Zidovudina + Lamivudina [B1]) + 1 NNRTI (Efavirenz [A1]; Nevirapina [B1]) Zidovudina + Lamivudina [B1]) + 1 IP (Atazanavir + Ritonavir [A 1]; Darunavir + Ritonavir [A 1]; Lopinavir + Ritonavir [A1]; Fosamprenavir + Ritonavir [B1]). Trattamenti alternativi I farmaci utilizzabili per il trattamento antiretrovirale per pazienti non precedentemente trattati, in accordo con le principali linee guida, che prevedono l' utilizzo di 2 NRTI associati ad 1 NNRTI oppure ad 1 IP potenziato con ritonavir. Dati di efficacia L' efficacia dell' atazanavir per il trattamento iniziale dell' HIV è stata valutata in un RCT di non inferiorità di fase III, in aperto. Lo studio ha confrontato l' efficacia di atazanavir/ ritonavir (300/100 mg/die) rispetto al lopinavir/ ritonavir (400/100 mg/bid), in aggiunta ad un regime contenente due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, tenofovir/emtricitabina (300/200 mg/die), in pazienti naive rispetto ai trattamenti antiretrovirali. End-point primario dello studio era dimostrare la non inferiorità, fissando il margine di accettabilità della differenza fra i due trattamenti al -10%, dell' atazanavir rispetto al lopinavir nel ridurre la carica di HIV RNA al di sotto delle 50 copie/ml alla settimana 48. L' analisi d' efficacia è stata condotta sui pazienti con analisi virologica confermata (n=883), considerando insuccessi i dati non confermati: l' end-point è stato raggiunto nel 78% dei pazienti trattati con atazanavir/ritonavir e nel 76% dei pazienti trattati con lopinavir/ritonavir. La non inferiorità è stata confermata anche dall' analisi Per-Protocol. Dati di sicurezza Gli eventi avversi di grado 2-4 riscontrati con atazanavir sono in linea con il già noto profilo tossicologico, in particolare sono stati riscontrati con maggiore frequenza rispetto al trattamento di confronto: iperbilirubinemia, itterizia, ittero oculare. L' aumento di enzimi epatici ALT ed AST di grado 3-4 è

6 comparabile fra i due trattamenti, tuttavia nei soggetti con co-infezioni (epatite C o B), ATV/RTV ha determinato un aumento maggiore sia degli enzimi ALT che di AST. Il trattamento con ATV/RTV ha tuttavia determinato rispetto al confronto una ridotta incidenza di eventi avversi (grado 2-4) sia gastrointestinali come nausea, diarrea, vomito che di tipo metabolico come ipertrigliceridemia, dislipidemia. Altri report HTA E' stato pubblicato il report dello Scottish Medicines Consortium che esprime parere positivo alla introduzione del farmaco a carico del Servizio Sanitario Scozzese. Analisi economiche Secondo l'analisi economica costo-utilità, presentata dalla ditta allo Scottish Medicines Consortium, il trattamento con ATV/RTV in prima linea risulterebbe: 1) dominante rispetto al trattamento con LPV/RTV qualora si considerino diversi tassi di sospensione della terapia (5% per ATV/RTV vs 7,5% per LPV/RTV. 2) costo efficace vs LPV/RTV con un ICER= /QALY considerando uguali tassi di sospensione della terapia; questo potrebbe aumentare facendo variare i tassi di mortalità da HIV e l'incidenza di diarrea moderata, rimanendo comunque costo efficace. Lo Scottish Medicines Consortium ha confermato la validità dell'analisi in favore di ATV/RTV. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia con atazanavir e ritonavir è identico a con quello dell'associazione di ritonavir con lopinavir, e in linea anche con saquinavir e con fosamprenavir ed è circa la metà rispetto al costo dell'associazione con darunavir.