MINI SCHEDA HTA FIDAXOMICINA (DIFICLIR )

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1 1/10 MINI SCHEDA HTA FIDAXOMICINA (DIFICLIR ) Nome Commerciale DIFICLIR Principio Attivo Fidaxomicina Ditta Produttrice Astellas Pharma SpA ATC A07AA12 Formulazione Compresse rivestite Dosaggio 200 mg Categoria Terapeutica Antibiotici DIFICLIR è indicato per il trattamento negli adulti delle infezioni da Clostridium difficile (CDI Indicazione oggetto di valutazione Clostridium difficile infections) note anche come diarrea associata a C. difficile (CDAD C. Difficile associated diarrhoea). Classe di rimborsabilità: H. Scheda di monitoraggio su template AIFA (allegata). Classificazione ai fini della rimborsabilità Tetto di spesa complessivo sull Ex Factory di euro 2 milioni per il primo anno, di euro 4,2 milioni per il secondo anno. Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, Classificazione ai fini della fornitura utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP). Prezzo SSR* 20 cpr da 200 mg: 1.205,74 Registro AIFA No *Prezzo SSN al netto degli sconti negoziali e dell IVA 10%

2 2/10 Parere CTRF Fidaxomicina ha dimostrato un profilo di efficacia simile a quello di vancomicina in termini di tasso di guarigione clinica, che dall analisi combinata dei due studi registrativi è stato dell 87,9% per i pazienti trattati con fidaxomicina rispetto all 86,2% per i pazienti trattati con vancomicina. Si è dimostrata invece superiore in termini di tasso di ricorrenza, che è stato del 14,1% rispetto al 26,0% per i pazienti trattati con vancomicina. Il profilo di sicurezza è risultato paragonabile a quello di vancomicina. Si evidenzia che fidaxomicina ha un costo terapia molto più alto rispetto alle alternative, con un costo di trattamento di circa per paziente, rispetto ad un costo variabile tra 5 e 20 rispettivamente per metronidazolo e vancomicina. L utilizzo dovrebbe essere riservato ai pazienti intolleranti o che non rispondono alla terapia di prima scelta (vancomicina e metronidazolo), pazienti ad alto rischio di recidiva o nel trattamento delle infezioni ricorrenti da clostridium difficile, come previsto dalla scheda AIFA di terapia presente nella GU del farmaco. I pazienti ad alto rischio di recidiva si considerano essere i pazienti che rispondono ad una delle seguenti caratteristiche: pazienti trapiantati, soggetti in chemioterapia antitumorale, soggetti con HIV/AIDS, soggetti con pregressi episodi di infezioni da C. Difficile, presenza di comorbidità (malattie infiammatorie intestinali, cirrosi, cancro del colon, pregressa chirurgia addominale, grave ipoalbuminemia, grave insufficienza renale, uso prolungato di antibiotici e inibitori di pompa). Si raccomanda l utilizzo dell algoritmo in allegato nella selezione dei pazienti da mettere in trattamento con il farmaco, al fine di evitare comportamenti disomogenei ed un utilizzo non appropriato delle terapie (allegato 1). In conclusione Efficacia: miglioramento modesto rispetto al comparator utilizzato nello studio clinico. Nessun miglioramento in termini di tasso di guarigione. Miglioramento in termini di riduzione del tasso di ricorrenza. Sicurezza: sovrapponibile rispetto al comparator utilizzato nello studio clinico. Costo: molto elevato rispetto alle alternative.

3 3/10 Meccanismo d azione e posologia Fidaxomicina è un antibiotico appartenente alla classe degli antibatterici macrociclici e inibisce la sintesi dell RNA da parte della RNA polimerasi batterica [2]. L inibizione della RNA polimerasi dei Clostridi avviene a una concentrazione 20 volte più bassa rispetto a quella dell enzima di E. coli (1 µm vs. 20 µm), il che spiega in parte la significativa specificità dell attività di questo farmaco. Fidaxomicina ha inoltre dimostrato di inibire la sporulazione di C. difficile in vitro. La dose raccomandata negli adulti e anziani ( 65 anni di età) è pari a 200 mg (una compressa) somministrati due volte al giorno (una volta ogni 12 ore) per 10 giorni. A causa dei dati clinici limitati, fidaxomicina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con: - grave compromissione renale o con compromissione epatica da moderata a grave; - colite pseudomembranosa, con CDI fulminante o tale da causare pericolo di vita. Linee Guida Le linee guida del European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) aggiornate al 2013 [3] raccomandano per i pazienti con CDI in forma lieve e moderata, l uso di metronidazolo orale 500mg/tid per 10 (livello A-I), oppure di vancomicina orale 125 mg/qid per 10 giorni (livello B-I), o di fidaxomicina orale 200 mg/bid per 10 giorni (livello B-I). Invece per i pazienti con CDI in forma severa, le Linee Guida raccomandano l uso di vancomicina orale 125mg/qid per 10 (livello A-I) o di fidaxomicina orale 200 mg/bid per 10 giorni (livello B-I). Nei pazienti con prima ricorrenza o con rischio di recidiva, le Linee Guida raccomandano l uso di fidaxomicina orale 200 mg/bid per 10 giorni (livello B-I) o di vancomicina orale 125mg/qid per 10 (livello B-I). Infine nei pazienti con CDI ricorrente, le Linee Guida raccomandano l uso di fidaxomicina orale 200mg/bid per giorni (livello B-II) o vancomicina orale 125mg/qid per 14 giorni (livello B- II). I fattori di rischio per infezioni ricorrenti sono i seguenti [4]: Età> 65 anni Precedenti episodi di infezione C difficile Storia di una grave infezione da C. difficile Aumento della conta dei leucociti periferici Ipoalbuminemia Febbre Presenza di comorbidità Malattie infiammatorie intestinali L'esposizione ricorrente o in corso ad antibiotici Diminuzione della anti-tossina IgG A sierica L'uso di farmaci soppressione acida (controversa) Efficacia L efficacia e la sicurezza di fidaxomicina è stata valutata in due studi [5,6] con identico disegno: RCT, in doppio cieco, prospettici e multicentrici, di fase III. Questi studi hanno valutato la non inferiorità (con un margine di non inferiorità del 10%) di fidaxomicina vs. vancomicina, somministrati entrambi oralmente per 10 giorni. I pazienti dei due studi erano soggetti con almeno 16 anni di età e con diagnosi di infezione da Clostridium difficile, definita dalla presenza di più di tre movimenti intestinali irregolari durante le

4 4/10 24 ore precedenti la randomizzazione e dalla presenza della tossina A o B (o entrambe) del Clostridium nelle feci durante le 48 ore precedenti la randomizzazione. I pazienti potevano aver ricevuto al massimo quattro dosi di vancomicina o metronidazolo durante le 24 ore precedenti ed aver presentato nessuno o al massimo un episodio di infezione da Clostridium difficile nei tre mesi precedenti la randomizzazione. L endpoint primario dei due studi è stato il tasso di guarigione clinica, definita come risoluzione della diarrea (tre o meno movimenti intestinali irregolari al giorno per 2 giorni consecutivi), con mantenimento per tutta la durata del trattamento e senza la necessità di un ulteriore trattamento dal secondo giorno dopo l'ultima dose del farmaco. Gli endpoint secondari dei due studi sono stati: il tasso di ricorrenza e il tasso di guarigione totale. La ricorrenza valutata nell arco di 4 settimane dall inizio del trattamento è definita come ricomparsa in un paziente guarito di più di tre movimenti intestinali irregolari nell arco di 24 ore con presenza della tossina A o B (o entrambe) del Clostridium nelle feci e la necessità di essere ritrattati. La guarigione totale valutata nell arco di 4 settimane dal termine del periodo di trattamento è definita come assenza di recidive nei pazienti considerati guariti al termine del trattamento. Per l endpoint primario e gli endpoint secondari, l analisi statistica è stata effettuata mediante due studi di popolazione: un analisi di intention-to-treat modificata (mitt) e un analisi per-protocol (PP). I risultati sono riportati in Tabella 1. L EPAR [6] riporta inoltre i dati di un analisi integrata dei due studi sia per l endpoint primario che per gli endpoint secondari. Nell analisi di mitt il tasso di guarigione clinica è stato dell 87.9% per i pazienti trattati con fidaxomicina rispetto all 86.2% per i pazienti trattati con vancomicina (differenza: 1.7; IC 95%: -2.2, 5.7); nell analisi PP il tasso di guarigione clinica è stato del 91.9% per i pazienti trattati con fidaxomicina rispetto al 90.1% per i pazienti trattati con vancomicina (differenza: 1.8; IC 95%: -1.8, 5.3). Nell analisi di mitt il tasso di ricorrenza è stato del 14.1% per i pazienti trattati con fidaxomicina rispetto al 26.0% per i pazienti trattati con vancomicina (differenza: -11.9; IC 95%: -16.8, -6.8); nell analisi PP il tasso di ricorrenza è stato del 13.0% per i pazienti trattati con fidaxomicina rispetto al 24.6% per i pazienti trattati con vancomicina (differenza: -11.6; IC 95%: -16.8, -6.0). Nell analisi di mitt il tasso di guarigione globale è stato del 75.5% per i pazienti trattati con fidaxomicina rispetto al 63.8% per i pazienti trattati con vancomicina (differenza: 11.7; IC 95%: 6.3, 17.0); nell analisi PP il tasso di guarigione totale è stato del 78.6% per i pazienti trattati con fidaxomicina rispetto al 66.4% per i pazienti trattati con vancomicina (differenza: 12,2; IC 95%: 6.67, 17.6). Da evidenziare che il tasso di ricorrenza è stato significativamente più basso nel gruppo con fidaxomicina rispetto al gruppo con vancomicina. L intervallo di confidenza al 95% non contiene il valore zero, indicando quindi la superiorità di fidaxomicina rispetto a vancomicina nel ridurre il rischio di recidiva.

5 5/10 Tabella 1. Dati di efficacia Referenza Trattamenti Misure di Esito Risultati Principali Louie et Fidaxomicina: End-point co-primari Dimostrata la non inferiorità di FDX al.; N Engl Med J 2011; 364 : [4] 200 mg/bid per 10 giorni (N= 302) 1) Tasso di guarigione clinica in mitt (N=596) alla fine del trattamento. rispetto a VAN per gli endpoint primari. Cornely et al.; Lancet Infect Dis 2012; 12: [5] vs. Vancomicina: 125mg/qid per 10 giorni (N=327) Fidaxomicina: 200 mg/bid per 10 giorni (N= 270) vs. Vancomicina: 125mg/qid per 10 giorni (N=265) 2) Tasso di guarigione clinica in PP (N=548) alla fine del trattamento. End-point primario 1) Tasso di guarigione clinica in mitt (N=509) alla fine del trattamento. 2) Tasso di guarigione clinica in PP (N=451) valutato alla fine del trattamento. End-point co-primari 1)88.2% per FDX vs 85.8% per VAN (differenza: 2.4%; IC 95%: -3.1, 7.8) 2) 92.1 % per FDX vs per VAN (differenza: 2.3%; IC 95%: -2.6, 7.1) Dimostrata la non inferiorità di FDX rispetto a VAN per l endpoint primario. End-point primario 1) 87.7% per FDX vs 86.8% per VAN (differenza: 0.9%; IC 95%: -4.9, 6.7) 2) 91.7% per FDX vs 90.6% per VAN (differenza: 1.1%; IC 95%: -4.3, 6.3) FDX: fidaxomicina; VAN: vancomicina. mitt (modified intention-to-treat): pazienti che rispettavano i criteri di inclusione nello studio e che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco. PP (per-protocol): pazienti che rispettavano i criteri per l analisi di intent-to-treat e che inoltre avevano ricevuto il farmaco per almeno 3 giorni (nel caso di pazienti con fallimento del trattamento) o per almeno 8 giorni (nel caso di pazienti con guarigione clinica), che avevano una documentata aderenza al protocollo e che venivano valutati alla fine del trattamento. Sicurezza Nei due studi clinici, fidaxomicina ha dimostrato di avere un favorevole profilo di sicurezza, simile a quello di vancomicina [7]. La sicurezza di fidaxomicina è stata valutata sulla base di un analisi combinata dei due studi registrativi, da cui è emerso che l incidenza di eventi avversi, considerati come possibilmente legati al trattamento in studio, è stata del 10.6% nel gruppo con fidaxomicina e del 11.1% nel gruppo con vancomicina. Degli eventi avversi possibilmente legati al trattamento, i più frequenti sono stati: nausea (2.7% per fidaxomicina vs 3.4 per vancomicina), vomito (1.2% vs. 1.4) e costipazione (1.2% vs. 0.5).

6 6/10 Report di HTA HAS France [8] esprime un parere positivo all utilizzo di fidaxomicina, assegnandoli un miglioramento del servizio medico reso di grado moderato (ASMR III) 1. Il report evidenzia che fidaxomicina si è dimostrata un alternativa nel trattamento di prima linea per infezione da Clostridium difficile, grazie al suo profilo di efficacia e di tollerabilità paragonabile a quella della vancomicina sulla guarigione dell'infezione, presentando però un minor rischio di ricaduta ed una migliore facilità d'uso rispetto a vancomicina. Lo Scottish Medicines Consortium [9] raccomanda fidaxomicina restringendone però l utilizzo nei pazienti con una prima recidiva di CDI, su indicazione da parte di microbiologi locali o specialistici in malattie infettive. Nonostante fidaxomicina abbia dimostrato la sua non inferiorità rispetto a vancomicina nel trattamento di infezioni da Clostridium difficile e la sua superiorità nel ridurre le recidive, SMC ritiene che l analisi economica presentata dall azienda non sia sufficientemente robusta per ottenere l'accettazione per l'uso di prima linea negli adulti con grave CDI. Costo dei trattamenti Per il costo dei trattamenti si sono considerati i dosaggi e le durate di terapia da linee guida [3]. Si evidenzia che fidaxomicina ha un costo terapia molto più alto rispetto alle alternative. Tabella 2. Costo delle terapie Farmaco Schedula Costo die* Costo trattamento* Fidaxomicina 200 mg 2 volte al giorno per 10 giorni 132, ,31 Vancomicina 125 mg os. 4 volte al giorno per giorni Metronidazolo 500 mg os. 3 volte al giorno per giorni *Costi comprensivi IVA 10% Prezzi da Gara Regionale 1,47 14,74-20,64 0,33 3,3-4,62 Popolazione target Un recente studio presentato all ultimo al European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) del 2013, riporta per l Italia un tasso di incidenza per il clostridium difficile di circa 9,5 casi su giornate di degenza [10]. Considerando che in Regione Veneto nel 2012, al netto dei bambini nati vivi, le giornate di degenza sono state si arriva a stimare circa pazienti ospedalizzati e che vanno incontro ad infezione con clostridium difficile nella Regione Veneto. Non sono stati tuttavia reperiti in letteratura dati circa l incidenza nelle forme più severe, ad alto rischio di recidiva, o che non rispondono alla terapia standard (vancomicina e metronidazolo) e quindi eleggibili a fidaxomicina, anche se i clinici regionali riportano che rappresenterebbero circa un 25% dei casi totali di clostridium difficile trattati sono intolleranti o recidivano con terapia standard e risultano pertanto eleggibili a fidaxomicina. 1 Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.

7 7/10 Impatto di budget AIFA ha contrattato con la ditta un tetto di spesa a livello nazionale di 2 milioni di euro il primo anno e di 4,2 milioni di euro il secondo, che corrispondono per la Regione Veneto a circa 200 mila euro il primo anno e di 420 mila il secondo. Considerando quindi i costi di terapia (Tabella 2) si può stimare una popolazione in trattamento pari a 150 pazienti per il primo anno e 320 il secondo. A fronte di questa popolazione ipotizzando che fidaxomicina si sostituisca a vancomicina con lo schema di terapia a 14 giorni (comparator più costoso) è possibile stimare un incremento di spesa pari a 196 mila euro per il primo anno e a 413 mila euro il secondo anno. Bibliografia [1] Determina n.760/2013, Gazzetta ufficiale n.219 del 18/09/2013 [2] Scheda tecnica Dificlir [3] European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Settembre 2013 [4] Khanna et al, Mayo Clin Proc. Nov 2012 [5] Louie et al.; Fidaxomicin versus Vancomycin for Clostridium difficile Infection. New England Journal of Medicine 2011; 364 : [6] Cornely et al.; Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. The Lancet Infectious Diseases 2012; 12: [7] CHMP Assemsment Report «Dificlir» [8] Avis 17 Ottobre 2012 [9] SMC No. (791/12) [10] Davies K et al. First report from European, multi-centre, prospective bi-annual point prevalence study of Clostridium difficile Infection in hospitalised patients with Diarrhoea. Poster LB-2968; ECCMID Berlin 2013

8 Allegato 1. Algoritmo diagnostico/terapeutico delle coliti da Clostridium difficile 8/10

9 9/10 Inviare in laboratorio un solo campione di feci non formate. Portare il campione in laboratorio entro 1 ora (entro 8 ore se conservato a 4 C Se il risultato ènegativo non inviare un nuovo campione prima di 4-5 giorni Non eseguire un test di conferma dopo il trattamento in presenza di guarigione clinica Autore Prelievo del campione Infezione da CD: algoritmo diagnostico GDH (glutammato deidrogenasi) GDH + GDH - PCR oppure Tossine A-B CDI negativo PCR+ PCR - Tossine A e B + Tossine A e B - PCR PCR+ PCR- CDI positivo CDI negativo CDI positivo CDI positivo CDI negativo

10 10/10 Algoritmo terapeutico delle coliti da Clostridium difficile I episodio Vancomicina o metronidazolo Pazienti intolleranti ai due farmaci : Fidaxomicina Pazienti ad alto rischio di recidiva*: Fidaxomicina Recidiva Fidaxomicina Terapia orale impossibile Metronidazolo ev Metronidazoloev+ vancomicina intracolica (forma clinica grave) * pazienti trapiantati, soggetti in chemioterapia antitumorale, soggetti con HIV/AIDS, soggetti con pregressi episodi di infezioni da C. Difficile, presenza di comorbidità (malattie infiammatorie intestinali, cirrosi, cancro del colon, pregressa chirurgia addominale, grave ipoalbuminemia, grave insufficienza renale, uso prolungato di antibiotici e inibitori di pompa).