RACCOMANDAZIONI SULLA PROFILASSI DELL INFEZIONE DA VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE (VRS) CON IL PALIVIZUMAB

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1 RACCOMANDAZIONI SULLA PROFILASSI DELL INFEZIONE DA VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE (VRS) CON IL PALIVIZUMAB a cura di: Lina Bollani, Eugenio Baraldi, Gaetano Chirico, Andrea Dotta Marcello Lanari, Antonello Del Vecchio, Paolo Manzoni Antonio Boldrini, Piermichele Paolillo, Sandra Di Fabio Luigi Orfeo, Mauro Stronati, Costantino Romagnoli per la Società Italiana di Neonatologia

2 Coordinatore editoriale Giuseppe Agosta Redazione Federica Crespi Lucrezia Monterisi Editore Biomedia s.r.l., Via L. Temolo 4, Milano Tel. 02/ Fax 02/ e mail: editoria@biomedia.net Sito Internet: Stampa: Grafica Briantea, Usmate (MI) Edizione settembre 2015 Vietata la riproduzione integrale o parziale anche in fotocopie Copyright Biomedia SIN

3 RACCOMANDAZIONI SULLA PROFILASSI DELL INFEZIONE DA VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE (VRS) CON IL PALIVIZUMAB a cura di: Lina Bollani, Eugenio Baraldi, Gaetano Chirico, Andrea Dotta Marcello Lanari, Antonello Del Vecchio, Paolo Manzoni Antonio Boldrini, Piermichele Paolillo, Sandra Di Fabio, Luigi Orfeo, Mauro Stronati, Costantino Romagnoli per la Società Italiana di Neonatologia

4 PRESENTAZIONE L infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS) rappresenta ancora oggi una delle più frequenti cause di ricovero in reparti pediatrici, intensivi e non, ed è anche gravata da mortalità, specialmente nelle popolazioni più fragili. La terapia è solo sintomatica e di supporto e solo la profilassi può avere un ruolo nella riduzione della frequenza della malattia e delle sue conseguenze. Dopo molti anni, grazie anche alla mole di studi pubblicati in proposito, la Società Italiana di Neonatologia (SIN) ha sentito il bisogno di elaborare le nuove Raccomandazioni della Società sulla profilassi della infezione da VRS. La SIN ha nominato a questo scopo una Task force che ha proposto al Direttivo un elaborato che, integrato con quanto riportato nel documento inter-societario recentemente pubblicato, costituisce il documento che viene proposto per agevolare scelte non sempre facili. Le Raccomandazioni sono state elaborate sulla base delle più recenti evidenze scientifiche ed hanno lo scopo di fornire ai neonatologi e ai pediatri una guida operativa pratica. Pur consapevole che problemi economici potrebbero interferire con queste Raccomandazioni, la SIN ha anche inteso non considerare nel documento gli aspetti economici in quanto questi vanno al di là delle competenze di una società scientifica. Un grazie di cuore a tutti coloro che hanno collaborato alla loro realizzazione ed anche a coloro che con il loro operato potranno fornire utili indicazioni per future modifiche migliorative. Costantino Romagnoli Presidente Società Italiana di Neonatologia 1

5 SOMMARIO Cenni di virologia pag. 4 Epidemiologia, clinica, complicanze a lungo termine pag. 4 Outcome respiratorio a distanza della bronchiolite pag. 6 Scopo delle raccomandazioni pag. 6 Prevenzione igienico-ambientale pag. 7 Il palivizumab pag. 7 Profilassi con palivizumab nei nati pretermine pag. 8 Profilassi con palivizumab nel bambino con displasia broncopolmonare (BPD) pag. 9 Profilassi con palivizumab nel bambino cardiopatico pag. 10 Profilassi con palivizumab in bambini appartenenti a categorie speciali: fibrosi cistica, sindrome di Down, ernia diaframmatica congenita, patologie neuromuscolari, immunodeficienze, patologie da accumulo, atresia esofagea, trapianto polmonare. pag. 11 Tabella riassuntiva delle Raccomandazioni pag. 13 Bibliografia pag. 14 3

6 L infezione da Virus Respiratorio Sinciziale rappresenta una delle cause più frequenti di malattia respiratoria grave che richiede l ospedalizzazione e talora le cure intensive e che, una volta superata, può essere causa di esiti respiratori più o meno gravi. CENNI DI VIROLOGIA Il virus respiratorio sinciziale (VRS) è stato isolato per la prima volta nel 1955 in una scimmia, mentre quello umano è stato descritto nel 1957 in due neonati che presentavano un infezione delle vie respiratorie [1]. Appartiene all ordine Monegavirales, famiglia Paramyxoviridae, sottofamiglia Pneumovirinae, genere Pneumovirus. Il virione del VRS è costituito da un nucleocapside a simmetria elicoidale circondato da un envelope lipidico, che normalmente deriva dalla cellula ospite, e contiene tre glicoproteine transmembrana che appaiono come delle corte spine sulla superficie del virione. La glicoproteina G ha il ruolo di mediare l adesione all epitelio ciliato delle vie respiratorie e l ingresso del VRS nella cellula infettata, ma non è strettamente necessaria né sufficiente a determinare la malattia. Le eterogenee conformazioni della glicoproteina G identificano i due sottogruppi antigenici A e B. La proteina di fusione F ha invece una sequenza conservata nei due sottogruppi ed ha il ruolo fondamentale di permettere la penetrazione virale nelle cellule mediante la fusione dell envelope virale con la membrana citoplasmatica. La terza è una piccola proteina idrofobica denominata SH, una viroporina in grado di modificare la permeabilità della membrana cellulare [2]. Una volta avvenuto l ingresso del VRS nella cellula ospite (mediato dalle glicoproteine G ed F) la trascrizione del genoma virale e quindi la sua replicazione si attuano nel citoplasma, dove le proteine e l RNA virale si accumulano raggiungendo un picco di produzione a ore dall infezione. A questo punto può iniziare il rilascio della progenie virale dalla cellula, attività che può continuare per circa 48 ore, o fino alla completa distruzione della cellula. Quest ultima fase può essere preceduta dallo sviluppo dei sincizi cellulari (effetto citopatico maggiore del virus) [2,3]. EPIDEMIOLOGIA, CLINICA, COMPLICANZE A LUNGO TERMINE Il virus respiratorio sinciziale (VRS) è la più frequente causa di infezione delle vie respiratorie nei bambini al di sotto dei 2 anni, e la bronchiolite è la causa principale di ospedalizzazione sotto l anno di vita (circa l 1% dei bambini in Europa e USA), con picco di ospedalizzazione a 2 mesi di vita [4]. Bambini di età inferiore a 3 mesi o con fattori di rischio preesistenti (prematurità, displasia broncopolmonare, cardiopatie congenite, immunodeficienze, malattie neuromuscolari), sono particolarmente a rischio di malattia grave e di ospedalizzazione, talvolta con necessità di ricovero in terapia intensiva. Nei paesi industrializzati la bronchiolite è tuttora la principale causa di morte per infezione virale nel primo anno di vita, con un incidenza nove volte maggiore rispetto all infezione da virus influenzali [5, 6]. In Italia il periodo epidemico intercorre tra novembre e marzo, con un picco in gennaio-febbraio, come evidenziato dagli studi epidemiologici nazionali [7]. La diagnosi di bronchiolite si basa su criteri clinici: rinorrea e/o infezione delle alte vie respiratore, primo episodio di distress respiratorio con crepitii e/o wheezing, polipnea, uso dei muscoli 4

7 accessori e retrazioni del torace, difficoltà ad assumere liquidi e cibo, ipossia [8-10]. I bambini con bronchiolite acuta possono presentarsi con un ampia gamma di quadri clinici che vanno da una forma con lieve distress respiratorio fino ad una incombente insufficienza respiratoria. La risposta immunitaria all infezione da VRS nei bambini che sviluppano bronchiolite si caratterizza per una importante infiammazione neutrofila delle vie aeree. L indicazione al ricovero in caso di bronchiolite si pone in presenza di ipossia (saturazione di O 2 < 90-92% in aria ambiente), distress respiratorio moderato-severo, disidratazione, apnee. Altri criteri da considerare sono: età gestazionale e anagrafica, appartenenza a categorie a rischio, alterazione dello stato di coscienza e della reattività, riduzione dell assunzione di liquidi (<50% dell apporto abituale), fattori sociali ed ambientali sfavorevoli. Il neonato o lattante con bronchiolite grave deve essere trasferito in Terapia Intensiva Pediatrica se presenta insufficienza respiratoria con necessità di supporto ventilatorio (CPAP o ventilazione meccanica), apnee con desaturazione, grave compromissione dello stato generale [10]. Numerose terapie comunemente utilizzate per il trattamento della bronchiolite (broncodilatatori, steroidi, antibiotici) non hanno evidenza di efficacia [8] e il trattamento di supporto (ossigeno riscaldato e umidificato, alti flussi ed idratazione) è tutt oggi l approccio raccomandato dalle principali linee guida internazionali e nazionali [8-10]. Studi recenti suggeriscono che la nebulizzazione di soluzione salina ipertonica al 3% si associa ad un beneficio clinico, ma i dati sono discordanti [11-14]. L adrenalina nebulizzata può essere utile in ambiente ospedaliero per il trattamento al bisogno. La scarsità di efficaci trattamenti per la bronchiolite e la mancanza di vaccini per il VRS enfatizzano dunque il ruolo della prevenzione nel ridurre l impatto di questa malattia. La prevenzione si basa sulla profilassi ambientale rivolta a minimizzare la diffusione del virus e sulla profilassi farmacologica che prevede la somministrazione di palivizumab durante il periodo epidemico ai bambini ad alto rischio [15,16]. La profilassi ambientale, specie in periodo epidemico, è indispensabile per ridurre la trasmissione del VRS in ambito ospedaliero e ambulatoriale, in quanto esso si propaga facilmente per via aerea attraverso le goccioline di saliva e attraverso il contatto con oggetti e superfici contaminate (mani, indumenti, giocattoli, strumenti medici, stoviglie ecc) su cui può depositarsi e rimanere attivo per diverse ore. La profilassi ambientale si effettua mediante il lavaggio frequente delle mani e loro decontaminazione con soluzioni alcoliche, e la pulizia delle superfici solide con acqua e disinfettante (da preferirsi disinfettanti alcolici). In ambiente ospedaliero o ambulatoriale devono essere decontaminate anche le attrezzature mediche (es. fonendoscopio) che sono utilizzate per più pazienti ed è inoltre raccomandato l utilizzo di guanti e camici monouso per gli operatori sanitari che vengono a contatto con il paziente. L adesione a queste raccomandazioni ha condotto ad un decremento del 39-50% delle infezioni nosocomiali da VRS [17]. E molto importante che venga incoraggiato l allattamento al seno per ridurre la morbilità delle infezioni respiratorie [8,10,18]. E inoltre essenziale l educazione dei genitori per evitare ai bambini l'esposizione al fumo passivo di sigaretta, che aumenta il rischio di sviluppare bronchiolite e infezioni respiratorie [8]. Di particolare importanza è anche la prevenzione dell esposizione del feto al fumo passivo delle madri durante la gravidanza [8,15,16,19]. 5

8 OUTCOME RESPIRATORIO A DISTANZA DELLA BRONCHIOLITE Un infezione da VRS nel lattante, in particolare nei casi che hanno richiesto ospedalizzazione, può interferire con il normale sviluppo immunologico e polmonare e può associarsi ad un aumento dell incidenza di broncospasmo ricorrente in età prescolare, asma e ad una ridotta funzionalità respiratoria in età scolare [20,21]. Recenti studi di follow-up condotti fino all età adulta (18 e 30 anni) dimostrano che fino al 30-40% dei soggetti precedentemente ospedalizzati per bronchiolite presenta asma e utilizza farmaci anti-asmatici [22]. Un recente studio randomizzato, controllato, in doppio cieco verso placebo ha dimostrato che la profilassi con Palivizumab in bambini prematuri sani (età gestazionale settimane) è in grado di ridurre del 61% il numero di giorni di broncospasmo nel primo anno di vita supportando l ipotesi di un danno diretto del virus. Non sono disponibili studi analoghi in bambini nati a termine [23]. SCOPO DELLE RACCOMANDAZIONI L obiettivo delle Raccomandazioni della Società Italiana di Neonatologia riguardanti la profilassi dell infezione da virus respiratorio sinciziale con il palivizumab, è quello di fornire uno strumento operativo condiviso, utile a uniformarne la prescrizione, alla luce delle conoscenze scientifiche più recenti. I livelli di prova sono indicati in accordo con la classificazione riportata in Tabella I II LIVELLI DI PROVA prove ottenute da più studi clinici controllati randomizzati e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato III prove ottenute da studi di coorte con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi. IV prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi V VI prove ottenute da studi di casistica (serie di casi) senza gruppo di controllo prove basate sull opinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in linee guida o in consensus conference, o basata su opinioni dei membri del gruppo di lavoro responsabile di questa linea guida FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI A B C D E l esecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico è fortemente raccomandata (indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche di buona qualità, anche se non necessariamente di tipo I o II) si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba sempre essere raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata esiste una sostanziale incertezza a favore o conto la raccomandazione di eseguire la procedura o l intervento l esecuzione della procedura non è raccomandata si sconsiglia fortemente l esecuzione della procedura 6

9 PREVENZIONE IGIENICO-AMBIENTALE La prevenzione igienico-ambientale consiste nel lavaggio accurato delle mani, nell evitare gli ambienti ad alto rischio di contagio (ambienti affollati specie in periodo epidemico), nell incentivare l allattamento al seno per il primo anno di vita, nell evitare l esposizione al fumo passivo ed è il metodo più efficace per ridurre la prevalenza della patologia da VRS nella popolazione pediatrica. [LIVELLO DI PROVA II Forza della raccomandazione A] IL PALIVIZUMAB Il palivizumab (Synagis; Medimmune, Inc., Gaithersburg, MD) [24] è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1, prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante, diretto verso un epitopo del sito antigenico A della proteina di fusione F del VRS. Il palivizumab agisce mediante l inibizione e la neutralizzazione dell azione di fusione da parte della proteina F, producendo il blocco della replicazione virale. Lo studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco IMpact (RSV-IMpact trial) del 1998 ha utilizzato il palivizumab al dosaggio di 15 mg/kg con somministrazione intramuscolare una volta al mese, nel periodo epidemico, per un totale di 5 somministrazioni [25]. Nonostante l esteso utilizzo da più di una decade, solo un recente studio di Robbie e coll. [26] ha analizzato mediante un modello non lineare ad effetto misto i diversi scenari di farmacocinetica del palivizumab nel lattante, nel bambino e nell adulto con differenti quadri patologici. I pochi studi di farmacocinetica precedenti si limitavano a riportare le concentrazioni seriche medie e l emivita con un intervallo variabile tra 17 giorni [27] e 26.8 giorni [28]. La stessa azienda produttrice nel 2012 ha indicato una marcata variabilità interindividuale nelle concentrazioni sieriche del palivizumab quando somministrato secondo lo schema registrato [24]. Lo studio di Robbie e coll. [26] ha anche valutato quale fosse l impatto sulla variabilità interindividuale della formazione di anticorpi antifarmaco (antidrug antibodies, ADA) e di alcune condizioni patologiche specifiche, per valutare se fosse corretto quanto sostenuto da alcuni autori sulla conservata efficacia nell assicurare una protezione adeguata con sole 3 somministrazioni invece delle 5 previste. Le conclusioni dello studio di Robbie hanno evidenziato una lieve differenza nel profilo di farmacocinetica fra neonati a termine e neonati pretermine, e che 5 somministrazioni nel periodo epidemico garantiscono una maggiore e più prolungata protezione rispetto allo schema con le sole 3 somministrazioni stagionali, come confermato in studi successivi [29]. Pertanto lo schema previsto di una somministrazione mensile al dosaggio di 15 mg/kg per via intramuscolare, come riportato nello schema registrato, sembrerebbe più corretto. [LIVELLO DI PROVA II Forza della raccomandazione A] 7

10 PROFILASSI CON PALIVIZUMAB NEI NATI PRETERMINE Nel 1998 il profilo di efficacia e sicurezza del palivizumab fu valutato in un trial clinico multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco (RSV-IMpact trial) [25] nati pretermine di età gestazionale 35 settimane, di età cronologica 6 mesi all inizio della stagione epidemica, oppure nati pretermine affetti da displasia broncopolmonare (BPD), di età cronologica 2 anni all inizio della stagione epidemica e richiedenti terapia medica specifica (supplementazione di ossigeno, broncodilatatori, diuretici, corticosteroidi) nei 6 mesi precedenti l inizio della stagione epidemica, furono randomizzati a ricevere palivizumab per via intramuscolare alla dose di 15 mg/kg una volta al mese per 5 mesi, o placebo. I risultati ottenuti mostrarono una riduzione del 55% (dal 10,6% al 4,8%), statisticamente significativa, di ospedalizzazione causata da VRS nei soggetti trattati con palivizumab (n = 500) rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo (n = 1002). Nello stesso anno l American Academy of Pediatrics (AAP) [30] raccomandò l uso del palivizumab per la profilassi dell infezione da VRS nei nati pretermine di EG 35 settimane e nei nati pretermine con BPD. Successive modifiche delle raccomandazioni AAP circa l'impiego del palivizumab [8,15,16,31], hanno tenuto conto dei nuovi dati epidemiologici disponibili circa l'incidenza dell'ospedalizzazione per bronchiolite negli USA, l'influenza dell'età gestazionale, della farmacocinetica del Palivizumab e di altri fattori di rischio rilevabili negli Stati Uniti d America. In particolare, l AAP cita un recente studio prospettico [32] che dimostrerebbe una incidenza media di ospedalizzazione per bronchiolite da VRS significativamente maggiore nei neonati di età gestazionale <30 settimane rispetto ai pretermine oltre le 30 settimane di età gestazionale. Va rimarcato comunque che altri dati disponibili in letteratura non concordano con questa ipotesi, identificando di volta in volta diversi cut-off di età gestazionale quali elementi dirimenti tra maggior e minor rischio di ospedalizzazione in neonati pretermine. [33,34] Appare pertanto difficile identificare un età gestazionale soglia in base alla quale distinguere tra elevato rischio e minor rischio in neonati pretermine sotto le 32 settimane di età gestazionale, in quanto - se è vero che col progredire dell età gestazionale il rischio di ospedalizzazione da VRS si riduce - questa riduzione avviene in forma progressiva e non a step. Tutto ciò appare in linea con la posizione assunta dalla Cochrane Review che, in termini di efficacia del Palivizumab nel prevenire la Ospedalizzazione da RSV, parla genericamente di evidenza che il Palivizumab sia efficace nel ridurre l incidenza di gravi infezioni del tratto respiratorio inferiore in neonati affetti da CLD, da CHD, e in quelli nati pretermine, non parlandosi qui di sottogruppi di età gestazionale, ma solo genericamente di pretermine. [35] Un approccio pragmatico potrebbe basarsi comunque sulla coesistenza di specifici fattori di rischio al di là della semplice considerazione dell età gestazionale. Un recente lavoro di Lanari e coll. [36] sui fattori di rischio per ospedalizzazione da VRS che ha coinvolto 2314 neonati ha dimostrato che i neonati con età gestazionale settimane hanno un rischio doppio di ospedalizzazione per infezione da bronchiolite (83% positive per VRS) 8

11 rispetto ai nati a termine. Inoltre per i neonati con età gestazionale settimane il rischio è una volta e mezzo rispetto ai nati a termine. Questi dati trovano conferma in altri studi internazionali che sostengono che tali soggetti non differiscono da quelli di età gestazionale più bassa quanto al rischio di ospedalizzazione per infezione grave da VRS [34, 37-39]. Va anche segnalato che dallo studio italiano si evince che la maggior parte dei ricoveri ospedalieri per infezione da VRS si verifica nei primi sei mesi di vita [36]. In assenza di chiare dimostrazioni scientifiche i neonati di età gestazionale settimane possono essere sottoposti a profilassi, limitatamente a 6 mesi di vita, in presenza di fattori di rischio per infezione grave da VRS. I fattori di rischio identificati nei vari studi sono: sesso maschile, esposizione a fumo materno e fumo passivo, trattamento con il surfattante, convivenza con fratelli di età <10 anni, frequentazione di asilo nido e il nascere in prossimità della o durante la stagione epidemica [39-45]. Tali fattori di rischio sono stati ritrovati in toto nella popolazione di neonati di età gestazionale settimane dello studio realizzato in Italia [36]. Per i lattanti di età gestazionale <29 settimane ed età cronologica 12 mesi all inizio della stagione epidemica: LIVELLO DI PROVA II Forza della raccomandazione A. Per i lattanti con età gestazionale settimane ed età cronologica 6 mesi all inizio della stagione epidemica la profilassi con Palivizumab puo essere considerata in presenza di condizioni di rischio che predispongano ad infezioni severe e/o necessità di ospedalizzazione. [LIVELLO DI PROVA IV Forza della raccomandazione B] Non esistono dati che supportano l'impiego del palivizumab per il controllo di epidemie ospedaliere in Terapia Intensiva Neonatale o presso reparti di Neonatologia [15,16]. PROFILASSI CON PALIVIZUMAB NEL BAMBINO CON DISPLASIA BRONCOPOLMONARE (BPD) La displasia broncopolmonare (BPD) è una delle più importanti sequele della nascita pretermine ed è un termine utilizzato per descrivere la pneumopatia cronica che consegue ad un disordine respiratorio neonatale [46]. La BPD viene definita come la necessità di O 2 terapia per almeno 28 giorni dopo la nascita, e la gravità viene definita in base alla necessità di supporto respiratorio richiesto a 36 settimane postmestruali [47]. Vi è sostanziale consenso riguardo al trattamento con Palivizumab di lattanti con diagnosi di BPD nel primo anno di vita [10,15,16]. Una recente revisione della Cochrane Collaboration che ha incluso studi di pazienti con BPD, conclude che vi è evidenza che la profilassi con Palivizumab è efficace nel ridurre la frequenza delle ospedalizzazioni dovute a infezione da VRS in questi pazienti [35]. Durante il secondo anno di vita la profilassi con Palivizumab viene raccomandata per i bambini con diagnosi di BPD che necessitino di terapia medica (ossigeno, broncodilatatori, diuretici o terapia cronica con steroidi) nei sei mesi precedenti l inizio della stagione epidemica [10,15,16]. [LIVELLO DI PROVA II Forza della raccomandazione A] 9

12 PROFILASSI CON PALIVIZUMAB NEL BAMBINO CARDIOPATICO In Italia circa 8 neonati su 1000 sono affetti da una cardiopatia congenita. Nel 1982 MacDonald et al. hanno riportato per la prima volta che i bambini con cardiopatia congenita presentano un rischio aumentato di grave patologia delle basse vie respiratorie legata a infezione da VRS [48]. Studi successivi hanno confermato come questi bambini presentino un rischio aumentato di ospedalizzazione, con ricoveri mediamente più lunghi, talora in terapia intensiva, e con frequente necessità di ossigeno-terapia e di ventilazione meccanica per tempi più prolungati rispetto ai bambini senza fattori di rischio [49-53]. Anche il tasso di mortalità risulta maggiore, come descritto in uno studio multicentrico del 2007 che evidenzia un rischio di morte 3,7 volte superiore nei piccoli con cardiopatia rispetto a quelli senza cardiopatia congenita [54]. Inoltre, il maggior rischio di infezione nosocomiale da VRS rappresenta un fattore prognostico perioperatorio negativo nelle cardiopatie di pertinenza chirurgica. Nel 2003 Feltes e coll. [55] hanno pubblicato i dati relativi ad uno studio prospettico, multicentrico, placebo-controllato sulla somministrazione di palivizumab in una popolazione di lattanti di età inferiore a 24 mesi affetti da cardiopatia emodinamicamente significativa. Nello studio sono stati inclusi 1287 pazienti e i risultati ottenuti hanno evidenziato una riduzione significativa del tasso di ospedalizzazione del 4,4% (9,7% nei pazienti che avevano ricevuto il placebo, rispetto al 5,3% nei pazienti trattati con il palivizumab, p= 0,003) ed una riduzione della morbilità e dell intensità delle cure. La profilassi con palivizumab è apparsa efficace anche nei pazienti con cardiopatia acianogena e in nessun caso si è riscontrato un effetto negativo della profilassi sull outcome chirurgico. Dai dati della letteratura sinora disponibili si può ritenere utile raccomandare la profilassi con il palivizumab ai bambini con cardiopatia congenita emodinamicamente significativa e meno di 12 mesi di vita all inizio della stagione epidemica che rispondano ai seguenti requisiti: Lattanti con cardiopatia cianogena pre-intervento chirurgico o post-intervento palliativo; su indicazione del cardiologo pediatra in base alle condizioni emodinamiche del paziente. [LIVELLO DI PROVA IV Forza della raccomandazione A] lattanti con cardiopatia acianogena in terapia per insufficienza cardiaca congestizia e che saranno sottoposti a intervento chirurgico; [LIVELLO DI PROVA II Forza della raccomandazione A] lattanti con ipertensione polmonare da moderata a severa; [LIVELLO DI PROVA II Forza della raccomandazione A] 10

13 lattanti con cardiopatia congenita sottoposta a correzione chirurgica che continuino a necessitare di terapia per insufficienza cardiaca congestizia; [LIVELLO DI PROVA II Forza della raccomandazione A] lattanti affetti da cardiomiopatia dilatativa in terapia medica anticongestizia; [LIVELLO DI PROVA II Forza della raccomandazione A] lattanti in attesa di trapianto cardiaco o nel periodo successivo al trapianto. [LIVELLO DI PROVA II Forza della raccomandazione A] Non necessitano di profilassi con palivizumab i pazienti con cardiopatia congenita emodinamicamente non significativa (per esempio: difetto interatriale tipo ostium secundum, difetti interventricolare piccolo, stenosi della polmonare, stenosi aortica non complicata, coartazione aortica lieve, dotto arterioso pervio). Le attuali indicazioni proposte dalla Società Italiana di Cardiologia Pediatrica sono riassunte nel documento inter-societario [10]. In ragione del fatto che si osserva una riduzione del 58% della concentrazione media di palivizumab nei bambini che durante la profilassi sono sottoposti a procedure chirurgiche con necessità di bypass cardio-polmonare, si consiglia di somministrare una dose di palivizumab aggiuntiva dopo l intervento [32]. I bambini che sono sottoposti a trapianto cardiaco durante la stagione epidemica potrebbero beneficiare della profilassi con palivizumab anche nel secondo anno di vita [15,16]. PROFILASSI CON PALIVIZUMAB IN BAMBINI APPARTENENTI A CATEGORIE SPECIALI: fibrosi cistica, sindrome di Down, ernia diaframmatica congenita, patologie neuromuscolari, immunodeficienze, patologie da accumulo, atresia esofagea, trapianto polmonare. Il documento intersocietario italiano e l ultimo technical report dell'aap sulle indicazioni alla profilassi con Palivizumab concordano che per tali categorie di pazienti la reale definizione del rischio di infezione grave da VRS e del possibile aggravamento della patologie di base costituiscono un vero dilemma [10,15]. Infatti, la rarità di molte di queste malattie rende impossibile la realizzazione di studi randomizzati controllati sia sull effettivo rischio di malattia grava da VRS sia sulla efficacia dell eventual profilassi con il palivizumab. Malformazioni polmonari o patologie neuromuscolari: in bambini affetti da patologie neuromuscolari o anomalie anatomiche polmonari con difetto nella capacità di clearance delle secrezioni dalle basse vie respiratorie, malformazioni polmonari, fistola tracheoesofagea, disfunzione grave delle prime vie aeree o portatori di tracheotomia la profilassi con Palivizumab può essere considerata nel primo anno di vita [56-61]. 11

14 Pazienti immunodepressi: non sono disponibili dati epidemiologici di popolazione sull incidenza o sulla gravità dell infezione da RSV in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi, o di linee cellulari ematopoietiche, o in pazienti sottoposti a chemioterapia o con immunodeficit da altre cause. Nonostante studi retrospettivi e valutazioni di rischi clinici associati alla condizione di immunodeficienza, non vi sono evidenze di un reale vantaggio nell utilizzo del Palivizumab e si auspicano ulteriori ricerche per arrivare ad una conclusione solida riguardo l indicazione della profilassi. [62]. Pazienti con Sindrome di Down: esistono studi di tipo historic cohort o birth cohort che evidenziano un elevato rischio di ospedalizzazione da RSV in bambini Down indipendenetemente dalla presenza o meno di una cardiopatia di accompagnamento. Pertanto, pur in assenza di studi randomizzati e controllati e di forti evidenze originate da studi prospettici, è lecito ritenere che complessivamente il paziente affetto da sindrome di Down possa essere considerato a maggior rischio di sviluppare una forma severa di bronchiolite da VRS. Di conseguenza, si ritiene ragionevole prendere in considerazione il ricorso alla profilassi con Palivizumab in tali pazienti, sempre relativamente alle loro condizioni cliniche [63-66]. Pazienti con fibrosi cistica: alcuni studi dimostrano maggiore rischio di ospedalizzazione per infezione da VRS in pazienti affetti da fibrosi cistica [67,68] e lo studio di Winterstein e coll. [69] dimostra una tendenza alla riduzione dei ricoveri per infezione da VRS in pazienti profilassati con palivizumab, come peraltro già evidenziato nello studio Delphy [70]. Nonostante la mancanza di solide evidenze scientifiche il parere degli esperti è che i pazienti affetti dalle suddette patologie si possono giovare della profilassi con il palivizumab durante la stagione epidemica [9,71,72]. [LIVELLO DI FORZA V - Forza della raccomandazione B] 12

15 Tabella riassuntiva delle Raccomandazioni Livello di prova Forza della raccomandazione Prevenzione igienico ambientale II A Efficacia e sicurezza della prevenzione con palivizumab II A Dose di 15 mg/kg una volta al mese e per 5 mesi II A Profilassi nei soggetti con EG <29 settimane ed età 12 mesi all inizio della stagione epidemica II A Profilassi nei soggetti con EG settimane ed età 6 mesi all inizio della stagione epidemica IV B Profilassi con palivizumab nei lattanti con Displasia broncopolmonare ed età 12 mesi all inizio della stagione epidemica e durante il secondo anno di vita nei bambini che necessitano di terapia medica II A Profilassi in lattanti con cardiopatia congenita grave ed età 12 mesi all inizio della stagione epidemica II A Profilassi in lattanti con fibrosi cistica, sindrome di Down, ernia diaframmatica congenita, patologie neuromuscolari, immunodeficienze, patologie da accumulo, atresia esofagea, trapianto polmonare V B 13

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