Infezione Neonatale da Toxoplasmosi

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1 CORSO DI FORMAZIONE PER INFERMIERI DI TERAPIA INTENSIVA NEONATALE PATOLOGIA NEONATALE Infezione Neonatale da Toxoplasmosi Lorenza Pugni U.O. di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale Direttore: prof. Fabio Mosca Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena, Università di Milano Milano, 23 Aprile 2009

2 Infezioni del gruppo TORCH T O R C H Toxoplasmosi Others (sifilide, ) Rosolia Cytomegalovirus Herpes

3 Infezione congenita sintomatica Caso clinico (L.L.) Maschio E.G. 40 sett. P.N g Figlio di madre HIV non trattata Epatosplenomegalia, petecchie diffuse GR, GB, Plt Corioretinite bilaterale RM patologica Anomalie della sostanza bianca Calcificazioni

4 Infezione congenita sintomatica Caso clinico (L.L.) Maschio E.G. 40 sett. P.N g Figlio di madre HIV non trattata Epatosplenomegalia, petecchie diffuse GR, GB, Plt Corioretinite bilaterale RM patologica

5 Toxoplasma gondii Protozoo (sporozoo dell ordine dei Coccidi) E responsabile della più diffusa malattia parassitaria in Europa ed è tra i più importanti agenti patogeni causa di infezione congenita Remington JS, 2001

6 Modalità di trasmissione del parassita Trasmissione orizzontale, per ingestione di oocisti presenti nelle feci di gatto o di cisti presenti in carni crude o poco cotte Trasmissione verticale, dalla madre al figlio, in seguito ad una infezione primaria in gravidanza

7 Epidemiologia dell infezione da T. gondii Paese Sieroprevalenza nelle donne in età fertile (%) Incidenza di infezione primaria in gravidanza ( ) Incidenza di infezione congenita ( ) Italia USA < 1 Remington JS, 2001

8 Screening per T. gondii in gravidanza Diagnosi di infezione materna Ricerca Ab anti-t. gondii all inizio della gravidanza IgG +, IgM - IgG -, IgM - IgG +, IgM +* * Infezione pregressa nel 60% circa delle donne IgM + soggetto immune soggetto recettivo avidity test - controllo mensile - misure preventive comportamentali Foulon W, Am J Obstet Gynecol 1999 alta avidità esclusa infezione nell ultimo trimestre bassa avidità probabile infezione nell ultimo trimestre

9 Screening per T. gondii in gravidanza Diagnosi prenatale di infezione congenita Infezione primaria certa/sospetta 1. Amniocentesi (a 6 sett. dall infezione) isolamento nel topo (sensibilità %, specificità 100 %) isolamento in coltura cellulare (sensibilità %, specificità 100 %) DNA PCR (sensibilità %, specificità %) 2. Prelievo di sangue fetale: esame emocromocitometrico, funzionalità epatica Ab specifici esami parassitologici (DNA PCR) 3. Controlli ecografici 2/mese, eventuale TC/RM Romand S, Obstet Gynecol 2001 Vidigal PV, Rev Soc Bras Med Trop 2002

10 Terapia materna in gravidanza Trattamento della donna in gravidanza con infezione toxoplasmica nelle prime 24 settimane di gestazione SPIRAMICINA: 1 g ogni 8 ore fino al parto Remington JS, 2006

11 Terapia materna in gravidanza Terapia della gravida con infezione toxoplasmica dopo le 24 settimane di gestazione o in presenza di infezione fetale dopo le 18 sett. di gestazione Pirimetamina: 50 mg/12 ore per due giorni quindi 50 mg/24 ore fino al parto Sulfadiazina: 75 mg/kg dose iniziale quindi 50 mg/kg/12 ore fino al parto Acido folinico: mg/24 ore fino a sette giorni dopo il parto Remington JS, 2006

12 Infezione congenita Infezione materna primaria % casi trasmissione al feto forma clinicamente evidente forma subclinica % neonati infettati % neonati infettati Remington JS, 2001

13 Infezione congenita Trasmissione materno-fetale e danno embrio-fetale % I trimestre II trimestre III trimestre termine Rischio di trasmissione al feto Gravità del danno embrio-fetale Epoca di gestazione Dunn D, Lancet 1999 Remington JS, 2001

14 Infezione congenita Diagnosi alla nascita Esame clinico, neurologico Accertamenti sierologici Emocromo + formula leucocitaria, funzionalità epatica, esame liquor (PCR) Fundus oculi Ecografia cerebrale, EEG, TC encefalo/rm

15 Infezione congenita Diagnosi alla nascita Isolamento colturale e DNA PCR su placenta e sangue cordonale (la terapia materna può inficiare i risultati) Sierologia madre e neonato eseguite in parallelo: - IgM +, IgA + nel neonato infezione certa - IgM -, IgA - nel neonato infezione non esclusa monitoraggio IgG fino all anno di età La tecnica Western Blot IgG e IgM (sensibilità 83 %, specificità 96 %), differenziando gli Ab materni da quelli del neonato, consente se usata in combinazione con gli altri tests sierologici una diagnosi postnatale precoce Tissot Dupont D, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003 Rilling V, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003

16 Infezione congenita Diagnosi alla nascita - tecnica Western Blot

17 SIGNIFICATO DEL TEST WESTERN BLOT Discriminare in base ai diversi determinanti antigenici la risposta anticorpale IgG e IgM di madre e neonato Valutare la neosintesi anticorpale del neonato nei primi 3 mesi di vita

18 Vantaggi e svantaggi del test Western Blot SENSIBILITA SUPERIORE AI TEST TRADIZIONALI DIAGNOSI PIU PRECOCE COSTO NON ELEVATO POSSIBILITA DI UTILIZZO IN ROUTINE DIPENDENTE DALL ESPERIENZA DELL OPERATORE NON ESEGUIBILE OLTRE I 3 MESI DI VITA

19 Infezione congenita: sintomi alla nascita Sintomi % Ritardo di crescita intrauterino 6.2 Ittero 10 Epatosplenomegalia 4.2 Conta ematica anomala 4.4 Microftalmia 2.8 Strabismo 5.2 Corioretinite monolaterale 16.1 Corioretinite bilaterale 5.7 Microcefalia 5.2 Calcificazioni endocraniche 11.4 Idrocefalo 3.8 Ipotonia 5.7 Convulsioni 3.8 Ritardo psicomotorio 5.3 Couvreur J, Ann Pediatr 1984

20 Infezione congenita da T. gondii Trattamento del neonato Neonato a rischio Neonato sano con assenza di IgM e di IgA e presenza di IgG in cui non possiamo con certezza escludere un infezione subclinica che potrebbe manifestarsi più tardivamente

21 Infezione congenita da T. gondii Trattamento del neonato Neonato a rischio Con le attuali tecniche diagnostiche è possibile confermare o escludere l infezione del neonato in tempi brevi (circa gg) Può essere giustificato un trattamento con pirimetamina e sulfadiazina per 30 giorni nel caso in cui l infezione materna si sia verificata dopo le prime 24 settimane di gravidanza

22 Infezione congenita da T. gondii Trattamento del neonato Neonato con infezione subclinica Neonato asintomatico in cui gli esami sierologici e/o parassitologici pre o postnatali hanno documentato l infezione

23 Infezione congenita da T. gondii Trattamento del neonato Neonato con infezione subclinica Pirimetamina (1 mg/kg) quotidianamente per 2 mesi, quindi 3 volte alla settimana per 10 mesi + Sulfadiazina (100 mg/kg) quotidianamente per 12 mesi Acido folinico 10 mg 3 volte alla settimana + Remington JS, 2006

24 Infezione congenita da T. gondii Trattamento del neonato Neonato con infezione clinica Pirimetamina (1 mg/kg) quotidianamente per 6 mesi, quindi 3 volte alla settimana per 6 mesi + Sulfadiazina (100 mg/kg) quotidianamente per 12 mesi + Acido folinico 10 mg 3 volte alla settimana Remington JS, 2006

25 Infezione congenita da T. gondii Trattamento del neonato In caso di corioretinite maculare e/o di iperproteinorrachia ( 200 mg/ml), alla terapia con Pirimetamina, Sulfadiazina e Acido Folinico associare Prednisone (1-1,5 mg/kg/die) La corioretinite in fase attiva si risolve generalmente entro 1-2 settimane dall inizio del trattamento, che deve essere continuato 1-2 settimane dopo la risoluzione dei sintomi Remington JS, 2006

26 Infezione congenita da T. gondii Schema dei controlli in corso di trattamento Prima del trattamento: esame emocromocitometrico, formula leucocitaria, transaminasi, escludere deficit di G6PDH, escludere disturbi della conduzione cardiaca Tossicità midollare: piastrine, granulociti (1/settimana per un mese, poi ogni due settimane), globuli rossi (1/mese) Tossicità epatica: transaminasi, tempo di Quick, bilirubina frazionata e albumina (1/mese) Tossicità renale: cristalluria, creatininemia (ogni 3 mesi o se c è disidratazione) Pirimetaminemia: eseguire dosaggio in caso di mancato decremento delle IgG o in caso di manifestazioni critiche

27 Infezione congenita da T. gondii Quando sospendere la terapia con Pirimetamina e Sulfadiazina La terapia con Pirimetamina e Sulfadiazina deve essere sospesa in caso di: Piastrine < 90000/mmc Leucociti < 4000/mmc Neutrofili < 500/mmc Emoglobina < 9 g/dl Esame urine: albuminuria, glicosuria Proseguire la terapia con Spiramicina/Azitromicina

28 Infezione congenita da T. gondii L infezione può essere esclusa con certezza solo dopo la scomparsa delle IgG specifiche: 1. all anno di vita in assenza di trattamento specifico (terapia solo nelle prime 3 settimane di vita) 2. a distanza di 6 mesi dalla sospensione del trattamento specifico Remington JS, 2006

29 Infezione congenita da T. gondii Sequele Sequele neurologiche Sono significativamente più frequenti in presenza di: ecografia prenatale patologica calcificazioni intracraniche idrocefalo (mancata risposta alla derivazione) terapia non corretta Roizen N, Pediatrics 1995 Wallon M, Eur J Pediatr 1999 Wallon M, Pediatrics 2005

30 Infezione congenita da T. gondii Sequele Sequele oculari La corioretinite, nonostante un corretto trattamento in gravidanza, rimane ad oggi la patologia più pesantemente correlata all infezione congenita da T. gondii (20-30% dei casi) Nei 2/3 dei casi si manifesta nel 1 anno di vita, nel 20% dei casi tra il 2 e il 10 anno, nel 5% dopo il 10 anno Nel 20% dei casi sono descritte riattivazioni tardive di lesioni precoci Peyron F, N Engl J Med 1996 Wallon M, Pediatrics 2005

31 Infezione congenita da T. gondii Follow-up del neonato con infezione certa/sospetta Controllo clinico e sierologico (0, 1, 2, 3, 4, 6, 12 mesi) Esame del liquor (in caso di infezione certa/probabile) Ecografia cerebrale (0, 1, 2, 3 mesi) EEG, TC/RM (in casi selezionati) Fundus oculi (0, 3, 6 mesi, successivamente in caso di sierologia sospetta) BAER (0, 6 mesi) In caso di infezione certa il Follow-up deve essere eseguito fino al 6 anno di vita (controlli clinici, sierologici, oculistici) Società Italiana di Neonatologia, 2004

32 THE END