SEPSI E INFEZIONI IN GRAVIDANZA

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1 SEPSI E INFEZIONI IN GRAVIDANZA Bologna, Ottobre 2014 TOXOPLASMOSI IN GAVIDANZA: RISCHI FETALI, DIAGNOSI PRENATALE, TERAPIA E COUNSELLING Brunella Guerra Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Ostetricia e Medicina dell Età Prenatale Università di Bologna

2 TOXOPLASMOSI Trasmissione materno-fetale Gravide sieronegative: 30-60% Infezione primaria materna % Trasmissione transplacentare Infezione congenita nati vivi (paesi occidentali)

3 RISCHIO DI TRASMISSIONE E DI DANNO FETO-NEONATALE Rischio di trasmissione Rischio di danno feto-neonatale >80% % 100 Rischio 95% CI 80 40% 60% 100 Rischio % 95% CI % 20% <2% Età gestazionale Età gestazionale Dunn et al (modificato), The Lancet 1999

4 TOXOPLASMOSI Conseguenze feto-neonatali 1 trimestre Forme gravi 50% Forme moderate 20% Infezione sublinica 30% 2 trimestre Forme gravi 30% Forme moderate 20% Infezione sublinica 50% 3 trimestre Forme gravi - Forme moderate 10% Infezione sublinica 90% Forme gravi Forme moderate Sequele tardive Aborto, morte endouterina Coinvolgimento subacuto del SNC (idrocefalo, calcificazioni, corioretinite) Malattia acuta generalizzata (poliviscerite) Ritardo di crescita intrauterina Malattia attenuata d organo (corioretinite isolata) Corioretinite, ritardo mentale, convulsioni, disturbi psicomotori, disturbi uditivi 10-15%: Sintomatici alla nascita, 85-90% asintomatici alla nascita Gran parte degli asintomatici svilupperà sequele tardive. Circa il 40% potrà avere un deficit visivo permanente

5 QUANTIFICAZIONE DEL RISCHIO FETALE II trimestre % Trasmissione verticale % Danno fetale Età gestazionale Quando si pone diagnosi di infezione materna - ma non è conosciuto lo stato di infezione fetale per ottenere la percentuale di rischio di incidenza della malattia si deve moltiplicare il rischio di infezione congenita a quell epoca gestazionale per il rischio di segni clinici nei feti con infezione congenita (da Montoya et al., The Lancet, 2004)

6 Numero di feti e neonati TOXOPLASMOSI Rischio di danni feto- neonatali in funzione del rischio di trasmissione materno-fetale II trimestre 0 < 6 sett sett sett sett. > 27 sett. asintomatici sintomatici % 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% II trimestre 0% < 6 sett sett sett sett. > 27 sett. tasso di trasmissione 0% 1% 6% 17% 37% danni feto-neonatali 0% 0% 11% 6% 0%

7 TOXOPLASMOSI Clinica Soggetto immunocompetente Forma asintomatica o paucisintomatica Forma sintomatica 80-90% 10-20% Linfoadenopatia (suboccipitale, laterocervicale, subclaveare) Sindrome simil-mononucleosica La gravidanza non modifica il quadro clinico e l' infezione decorre per lo più asintomatica Soggetto immunodepresso Encefalite Polmonite Infezione disseminata

8 TOXOPLASMOSI e GRAVIDANZA Screening? Lo screening prenatale è offerto in Italia,Francia, Svizzera, Austria e Germania Lo screening prenatale non è raccomandato in Gran Bretagna, USA, Norvegia dove non lo si ritiene giustificato in termini di costi/benefici. Questi paesi puntano gli sforzi sulla prevenzione primaria per evitare l acquisizione dell infezione in gravidanza Lo screening neonatale è adottato in Polonia, Danimarca, Svezia, Brasile e in alcune aree degli Stati Uniti NICE 2008 (UK) Lo screening non dovrebbe essere proposto perché Il rapporto costo/benefici è sfavorevole HAS 2007(FR) Lo screening è raccomandato e consiste in una sierologia al primo controllo da ripetere ogni mese in caso di negatività

9 DM - Ministero della Salute 10 settembre 1998 Protocolli di accesso agli esami di laboratorio e di diagnostica strumentale per le donne in stato di gravidanza ed a tutela della maternità PRECONCEZIONALI Anticorpi (VDRL, TPHA) anti-treponema P. (esteso al partner) Anticorpi anti-hiv (consenso informato, esteso al partner) Anticorpi anti-virus della Rosolia Anticorpi anti-toxoplasma 0-13 settimane Anticorpi anti-virus della Rosolia Anticorpi anti-toxoplasma Anticorpi (VDRL, TPHA) anti-treponema P. (esteso al partner) Anticorpi anti-hiv (consenso informato, esteso al partner) settimane Antigene HBsAg Anticorpi anti-hcv Anticorpi anti-hiv (cons. informato, casi a rischio) LINEA GUIDA PER LA GRAVIDANZA FISIOLOGICA 2010 Lo screening prenatale per Toxoplasmosi è raccomandato e consiste in una sierologia al primo controllo prenatale, ripetuta ogni 4-6 settimane se il primo esame risulta negativo, fino al termine della gravidanza. Le donne devono essere informate delle misure igieniche che possono evitare l infezione in gravidanza.

10 CONSENSUS 2012 Percorsi diagnostico-assistenziali 2. Si raccomanda l esecuzione dello screening sierologico IgG e IgM anti-toxoplasma entro le 10 settimane di gestazione (III,C) 3. La gravida e la donna sieronegativa per anticorpi anti- toxoplasma che pianifichi una gravidanza deve essere informata sulle norme igieniche-alimentari da adottare per prevenire l infezione e sulla necessità di effettuare controlli sierologici mensili in gravidanza (II-1,B) GRUPPO MULTIDISCIPLINARE Malattie infettive in Ostetricia-Ginecologia e Neonatologia AMCLI - SIGO - SIMaST - SIMIT - SIN - SIP

11 Norme preventive Prenatal education for congenital toxoplasmosis (Review) Di Mario S, Basevi V, Gagliotti C, Spettoli D, Gori G, D Amico R, Magrini N Copyright 2013 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd. Due studi randomizzati cluster (tot n= 5455 donne) - in un trial (432 donne) condotto in Canada, giudicato di scadente qualità e privo di misure di associazione e con alto tasso di perdite al follow up, 26 corsi pre-parto sono stati assegnati all intervento (distribuzione di un opuscolo, nell esposizione di un poster e nell offerta di una presentazione di 10 minuti sulla prevenzione della toxoplasmosi) e 26 al controllo. Fra le donne del gruppo di intervento sono state registrati, in misura statisticamente significativa, migliore igiene degli alimenti e migliore igiene personale. Solo 5% delle donne ha riferito di ricordare di avere ricevuto informazioni specifiche sulla toxoplasmosi (Carter 1989) - In un trial (5023 donne) condotto in francia, giudicato di scarsa qualità metodologica e con alto tasso di perdite al follow up, le donne incluse nel gruppo sperimentale (brochure informativa + un audiotape ) riportavano un significativo miglioramento delle conoscenze sulla toxoplasmosi ma scarse modifiche nel comportamento con tassi di sieroconversione nel gruppo sperimentale(0.5%) e nel gruppo di controllo (0.3%) sovrapponibili. Tuttavia il numero di eventi era ritenuto troppo basso per trarre conclusioni (Wallon 2006) Due studi osservazionali prima-dopo hanno rilevato una riduzione dei tassi di sieroconversione (da 1,43% a 0,09%) e una frazione maggiore di donne informate (da 24,3% a 45,3%) in coloro che erano state esposte in gravidanza a informazioni sulla prevenzione dell infezione (Pawlowski 2001 Breugelmans 2004) Sono necessari ulteriori studi randomizzati per quantificare l impatto degli interventi preventivi prenatali sulla riduzione della toxoplasmosi congenita

12 Norme preventive

13 TOXOPLASMOSI RODITORI UCCELLI GATTO TERRENO ANIMALI CARNE ORTAGGI FRUTTA Ovini Suini Conigli Bovini Equini Pollame GRAVIDA FETO Misure preventive Evitare il consumo di carni crude o poco cotte, salumi crudi, frutti mare crudi, latte non pastorizzato, uova crude Lavare accuratamente frutta e verdure prima del consumo Lavare sempre le mani prima di mangiare e dopo aver toccato carni crude, frutta e verdure non lavate, terra o altri materiali potenzialmente contaminati con le feci del gatto Pulire accuratamente le superfici della cucina e gli utensili venuti a contatto con carni crude, frutta e verdure non lavate Usare sempre guanti di gomma in tutte le attività che possono comportare il contatto con materiali potenzialmente contaminati con le feci del gatto (giardinaggio, orticoltura, pulizia lettiera del gatto, ecc.) Evitare il contatto con il gatto e con le sue feci; in caso di gatto in casa adottare le seguenti precauzioni: alimentare l animale con cibi cotti o in scatola evitando che esca di casa, affidare ad altri la pulizia della sua cassetta, facendo sostituire frequentemente (meglio se quotidianamente) la lettiera e igienizzando il contenitore per almeno 5 con acqua bollente Evitare viaggi al di fuori dell Europa e del Nord America - eliminare dalla propria abitazione veicoli animali (mosche, scarafaggi, ecc.) CONSENSUS 2012

14 SOURCES OF TOXOPLASMA INFECTION IN PREGNANT WOMEN EUROPEAN MULTICENTRE CASE-CONTROL STUDY Fattore OR 95%CI P Contatto con gatti Beef crudo/al sangue Agnello crudo/al sangue Assaggiare carne cruda Contatto con terreno 1.26 ( ) 1.73 ( ) 3.13 ( ) 1.52 ( ( ) % delle infezioni sono secondarie al consumo di carne cruda 6-17% delle infezioni sono secondarie al contatto con il terreno Viaggi 2.33 ( ) Cook et al, BMJ 2000

15 TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA Interpretazione dei dati di laboratorio, gestione e counselling IgG / IgM (ELISA) RECETTIVITA - /- Ripetere mensilmente Misure preventive IgG / IgM (ELISA) + /- IgG / IgM (ELISA) - /+ PREGRESSA IMMUNITA Non ripetere SIEROCONVERSIONE Ripetere dopo 2-3 settimane (a verifica della positivizzazione di IgG) IgG / IgM (ELISA) + / + INFEZIONE IN ATTO Persistenza IgM Reazione aspecifica? (anticorpi naturali, fattore reumatoide, ANA, eccesso di IgG) IgM (ELFA o ISAGA o WB) + Test di Avidità (IgG)* ( II-2,B - CONSENSUS 2012) * un alto indice di avidità esclude l infezione in gravidanza solo se eseguito entro le settimane

16 DIAGNOSI SIEROLOGICA DI TOXOPLASMOSI MATERNA Problemi Interpretativi Reazioni aspecifiche (IgM naturali, Fattore reumatoide, Anticorpi antinucleo) Lunga persistenza IgM (anche > 5aa) Interferenza della terapia sulla produzione e maturazione della risposta anticorpale (IgG,IgA,Avidity) Il test di Avidità (IgG) è uno strumento importante per orientare relativamente all epoca presunta dell infezione (ma bassi indici possono persistere per mesi/anni in >10% dei casi )

17 TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA Interpretazione dei dati di laboratorio, gestione e counselling Sieronversione IgG positive oppure IgG positive IgM negative al test di conferma IgM positive al test di conferma Indice di bassa/media avidità (IgG) Indice di alta avidità (IgG) in epoca precoce di gestazione Infezione in gravidanza Rischio fetale variabile * Terapia con spiramicina Diagnosi prenatale invasiva e/o monitoraggio ecografico Follow up neonatale Infezione periconcezionale Basso rischio fetale Terapia con spiramicina Monitoraggio ecografico Follow up neonatale Infezione pregressa Non rischi fetali Non ulteriori accertamenti No terapia * Il rischio di trasmissione madre/feto va quantificato in relazione all epoca gestazionale al momento presunto del contagio materno

18 TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA Studio del compartimento fetale MONITORAGGIO ECOGRAFICO DIAGNOSI PRENATALE Obiettivi Anomalie fetali Infezione fetale Svantaggi Sensibilità/ Specificità limitate Invasività della procedura

19 TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA Monitoraggio Ecografico Reperti ecografici anormali correlabili con l' infezione fetale Ventricolomegalia (di solito precoce bilaterale e simmetrica) Calcificazioni intracraniche (a distribuzione casuale) Idrocefalia Ascite - Idrotorace - Idrope Epatosplenomegalia Ispessimento placentare con calcificazioni Restrizione della crescita fetale intrauterina

20 TOXOPLASMOSI REPERTI ANORMALI IN FETI INFETTI Sensibilità dell ecografia autore anno casi SNS % Foulon /5 40% Hohlfeld /89 36% Pratlong /20 20% Antsaklis /18 28% Agangi /18 39%

21 TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA Ecografia vs Infezione Congenita e Infezione Sintomatica Reperto Ecografico Anormale Normale Totale INFEZIONE CONGENITA SI NO INFEZIONE SINTOMATICA Totale * SNS 16.6% SPE 97.3% PPV 17.6% PNV 97.2% -Ventricolomegalia * calcificazioni cerebrali intestino iperecogeno -Ventricolomegalia * calcificazioni cerebrali -Calcificazioni cerebrali * Reperto Ecografico Anormale Normale Totale SI * NO * Totale SNS 66.7% SPE 93.3% PPV 66.7% PNV 93.3% 3 Ventricolomegalia 4 Pielectasia 1 Polidramnios 4 Intestino iperecogeno 1 Piede torto 3 IUGR * Riscontro ecografico di calcificazioni cerebrali a 29 sett, confermato alla nascita (eco e RM). Nato asintomatico alla nacita e al follow up Reperti associati in 2 casi

22 Casi Rilievi ecografici e outcome postnatale nei feti/neonati infetti Rischio trasmissione AC Ecografia Outcome 1 Periconcezionale Non eseguita Normale Infetto asintomatico wks 2 Negativa 2 Normale 2 Infetto asintomatico 1 15 wks Negativa Normale Infetto asintomatico 1 19 wks Positiva Ventricolomegalia Calcificazioni cerebrali Intestino iperecoeno a 24 wks wks Positiva Ventricolomegalia Calcificazioni cerebrali a 26 wks wks Non eseguita Calcificazioni cerebrali a 29 wks Difficoltà di apprendimento, convulsioni, retinopatia a 5 anni di follow up IVG a 30 wks (in Francia) (infezione e compromissione fetale confermata all autopsia ) wks Non eseguita Normale Infetto asintomatico Confermato alla nascita (eco + RM) Infetto asintomatico a 2 anni di follow up 1 26 wks Non eseguita Normale Disturbi del linguaggio a 4 anni di follow up wks Non eseguita Normale Infetto asintomatico

23 CONSENSUS 2012 Percorsi diagnostico-assistenziali L ecografia prenatale deve avvalersi di valutazioni da parte di esperti La eventuale comparsa di segni ecografici di infezione avviene dopo almeno 4-5 settimane dalla infezione materna La sensibilità dell ecografia non supera il 40% dei casi Il riscontro di un anatomia fetale normale non è sufficiente per garantire un outcome neonatale favorevole I reperti ecografici possono cambiare nel tempo, in particolare un anomalia strutturale può manifestarsi solo tardivamente Il monitoraggio ecografico prevede un ecografia ogni quattro settimane, anche in caso di negatività dell amniocentesi In caso di sospette anomalie all ecografia o anomalie di natura o entità non sufficientemente chiara la risonanza magnetica fetale (RMF) può essere proposta per ottenere ulteriori informazioni utili alla diagnosi e al counselling (Linee Guida SIEOG) L ecografia seleziona i casi per l eventuale ricorso all interruzione di gravidanza GRUPPO MULTIDISCIPLINARE Malattie infettive in Ostetricia-Ginecologia e Neonatologia AMCLI - SIGO - SIMaST - SIMIT - SIN - SIP

24 TOXOPLASMOSI Diagnosi Prenatale Invasiva Amniocentesi Ricerca del DNA (gene target AF146527) mediante real time- PCR Indicazioni INDICAZIONI Infezione primaria materna Reperto ecografico anomalo Tempo di esecuzione 18 settimane di gestazione 4 settimane dopo il contagio materno PCR = polymerase chain reaction

25 Accuracy of Real-Time PCR for Toxoplasma gondii in Amniotic Fluid Wallon M et al, Obstet Gynecol 2010

26 Gennaio Dicembre 2013 GRAVIDE CON SOSPETTA INFEZIONE 1371 PREGRESSA IMMUNITA 483 (35.1%) INFEZIONE IN ATTO 712 (51.9%) SERONEGATIVE 177 (12.9%) ABORTO 17 (2.4%) IVG 34 (4.7%) SI AC 229 (42,17%) GRAVIDE INCLUSE NELLA VALUTAZIONE 543 PERSE AL FOLLOW UP 118 (16.5%) NO AC 314 (57,83%)

27 Adesione all amniocentesi in relazione all età gestazionale dell infezione materna % < 6 wks 7-13 wks wks wks >2 7 wks

28 DIAGNOSI PRENATALE DI TOXOPLASMOSI PCR in 229 liquidi amniotici in relazione alla presenza o assenza di infezione congenita PCR INFEZIONE CONGENITA Positivo SI NO Totale SNS % SPE % Negativo VPP % VPN % Totale

29 TOXOPLASMOSI Counselling dopo Diagnosi Prenatale Negativa Spiramicina fino al parto * Monitoraggio ecografico mensile Follow-up neonatale Infezione Fetale IVG ** Pirimeta-Sulfa-Acido folinico *** Monitoraggio ecografico mensile Follow-up neonatale * Possibili falsi negativi / possibile ritardo nella trasmissione M/F (la placenta é un serbatoio di infezione) ** In caso di riscontro ecografico anomalo, entro i termini di legge *** Un trattamento presuntivo può essere suggerito in assenza di diagnosi prenatale invasiva in caso di sieroconversione tardiva (dopo la 24 sett.) in considerazione dell alto rischio di trasmissione M/F

30 Follow-up neonatale Alla nascita (IgG ELFA,IgM ISAGA, ELISA IgA, IgG-IgM WB) + esami ematobiochimici + controllo clinico-auxologico + fundus oculi + ecografia cerebrale + esame audiometrico + EEG +TC Nei primi 3 mesi diagnosi comparativa con i prelievi precedenti (IgG ELFA,IgM ISAGA, ELISA IgA,IgG-IgM WB) )+ esami ematobiochimici + controllo clinico-strumentale Fino alla negativizzazione ELFA IgG, IgM ISAGA, ELISA IgA emato-biochimici + controllo clinico- strumentale + esami In tutti i casi dubbi (mancato decremento di IgG, comparsa di bande in WB) Test immunologici Neonati infetti in terapia sierologia ogni 3-6 mesi e al termine della terapia e poi in corrispondenza delle visite oculistiche in associazione a esami ematobiochimici, fundus oculi e agli altri controlli clinici e strumentali

31 OUTCOME DELLA GRAVIDANZA E FOLLOW UP INFEZIONE MATERNA TUTTI I CASI INCLUSI NELLO STUDIO FETI/ NEONATI INFETTI (%) IVG FOLLOW UP POST-NATALE SINTOMATICO ASINTOMATICO Periconcezionale (0.3) settimane (1.3) settimane 62 4 (6.4) 1 * 1* settimane 23 4 (17.4) - 1* settimane 19 7 (36.8) * Totale (3.3) 1 * 2 15 * * * IVG a 30 wks (in Francia)- infezione e compromissione cerebrale fetale confermata all autopsia Difficoltà di apprendimento, convulsioni, retinopatia a 5 anni di follow up Disturbi del linguaggio a 4 anni di follow up

32 Terapia prenatale? Treatments for toxoplasmosis in pregnancy (Review) Peyron F, Wallon M, Liou C, Garner P Copyright 2010 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd. Tra 3332 studi fatti negli ultimi 30 anni aventi come tema il trattamento della toxoplasmosi in gravidanza non c è nessun studio controllato randomizzato che abbia valutato l efficacia della terapia antibiotica prenatale in donne con infezione primaria allo scopo di prevenire l infezione congenita e migliorare gli esiti neonatali Gli studi disponibili comprendono coorti di donne con sieroconversione a diverse epoche gestazionali, sottoposte a diverse modalità (inizio, durata, tipo di farmaco utilizzato) di trattamento, con coorti di controllo di esigue dimensioni e dunque con notevoli difficoltà nell interpretare i dati provenienti da revisioni sistematiche. A tutt oggi, per non aver condotto nessun studio randomizzato, non abbiamo evidenze scientifiche sull utilità del trattamento prenatale

33 TERAPIA PRENATALE DELLA TOXOPLASMOSI Parassitemia Materna Spiramicina Placenta Pirimetamina Sulfadiazina Feto

34 TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA Terapia materna Spiramicina * (Rovamicina) UI/die 3cpr/die Somministrazione continua fino al parto Si concentra elettivamente a livello placentare Sembra ridurre di oltre il 50% la trasmissione materno-fetale E' presente nel compartimento fetale a basse concentrazioni Non supera la barriera emato-encefalica Non sembra in grado di curare efficacemente l' infezione fetale * In caso di intolleranza (disturbi gastrointestinali, rush cutaneo, edema glottide, cefalea, vertigini, parestesie), Roxitromicina ( mg/die) o Azitromicina (500mg/die x 3 giorni / settimana)

35 TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA Terapia fetale Pirimetamina (Daraprim) + Sulfadiazina * (Adiazina) * ** 50 mg/die (monodose) 3 g/die (2-3 somministrazioni/die) in somministrazione continua fino a 38 settimane di gestazione Agisce sulla parassitemia materna Si diffonde nel compartimento fetale raggiungendo alte concentrazioni Supera la barriera emato-encefalica Può ridurre la trasmissione materno-fetale Sembra in grado di curare l'infezione fetale evitando o riducendo le conseguenze post-natali * Per l' azione soppressiva a livello midollare (antagonismo con l' acido folico) é raccomandata l' associazione con acido folinico (10-15 (7-15 mg/die) Per la teratogenicità dimostrata in studi animali (anche se non verificata nella specie umana) il farmaco non va somministrato nel I trimestre di gravidanza **

36 Pirimetamina-sulfadiazina Effetti indesiderati Alterazioni dell emopoiesi, disturbi gastrointestinali, disturbi neurologici, danno epatico e renale, reazioni da ipersensibilità Precauzioni da adottare Prima del trattamento Anamnesi Emocromo, G6PDH, esami di funzionalità epatica e renale, esame urine Durante il trattamento Emocromo, esami di funzionalità epatica e renale, esame urine ogni 7-10 giorni Associare Acido folinico mg/die fino ad 1 settimana dopo la sospensione della terapia Assumere la Pirimetamina sempre dopo i pasti Mantenere buona la diuresi

37 CONSENSUS 2012 Percorsi diagnostico-assistenziali La terapia con spiramicina (terapia di elezione) deve essere somministrata quanto prima, alla diagnosi di infezione primaria. La spiramicina va somministrata il prima possibile anche nel solo sospetto di infezione, per limitare eventuali gravi sequele neurologiche al neonato (II- 1,B). Dopo le 18 settimane di gestazione compiute in caso di infezione fetale accertata è indicata la somministrazione dell associazione pirimetamina sulfadiazina + acido folinico (dopo aver escluso un deficit di G6PDH). La terapia con pirimetamina e sulfadiazina va interrotta 2 settimane almeno prima del termine della gravidanza con ripresa della terapia con spiramicina fino al parto (III,C). GRUPPO MULTIDISCIPLINARE Malattie infettive in Ostetricia-Ginecologia e Neonatologia AMCLI - SIGO - SIMaST - SIMIT - SIN - SIP

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39 TERAPIA CON SPIRAMICINA Gravide giunte alla nostra osservazione già in trattamento Esaminate Trattate 275 (54,0%) 339 (82,3%) 279 (89,7%) 371 (84,0%) (93,5%) 417 (98.6%) (99.6%) (98,9%) (99,1%)

40 TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA Raccomandazioni Sensibilizzare al test preconcezionale Informare sulle possibilità di prevenzione Effettuare precocemente il primo controllo sierologico in gravidanza Nelle gravide suscettibili mantenere l allerta sulle norme comportamentali per prevenire l acquisizione dell infezione e ripetere periodicamente la sierologia In caso di sieroconversione o nei casi dubbi inviare la paziente ad un centro di riferimento Non orientare all IVG

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