BoD delle patologie HPV-correlate Evidenze sociali ed economiche

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1 BoD delle patologie HPV-correlate Evidenze sociali ed economiche Prof.F S Mennini Research Director Economic Evaluation and HTA, CEIS, Facoltà di Economia, Università di Roma Tor Vergata Kingston Business School, Kingston University, London, UK

2 PLOS ONE November 2012 Volume 7 Issue 11 e49699 Economic Burden of Human Papillomavirus-Related Diseases in Italy Gianluca Baio1,2, Alessandro Capone3, Andrea Marcellusi4, Francesco Saverio Mennini3,4, Giampiero Favato3* 1 Department of Statistical Science, University College London, London, United Kingdom, 2 Biostatistics Unit, Department of Statistics, University of Milano Bicocca, Milan, Italy, 3Institute of Leadership and Management in Health (ILMH), Kingston University London, London, United Kingdom, 4CEIS Sanita` (CHEM Centre for Health Economics and Management), Faculty of Economics, University of Tor Vergata, Rome, Italy Abstract Introduction: Human papilloma virus (HPV) genotypes 6, 11, 16, and 18 impose a substantial burden of direct costs on the Italian National Health Service that has never been quantified fully. The main objective of the present study was to address this gap: (1) by estimating the total direct medical costs associated with nine major HPV-related diseases, namely invasive cervical cancer, cervical dysplasia, cancer of the vulva, vagina, anus, penis, and head and neck, anogenital warts, and recurrent respiratory papillomatosis, and (2) by providing an aggregate measure of the total economic burden attributable to HPV 6, 11, 16, and 18 infection. Methods: For each of the nine conditions, we used available Italian secondary data to estimate the lifetime cost per case, the number of incident cases of each disease, the total economic burden, and the relative prevalence of HPV types 6, 11, 16, and 18, in order to estimate the aggregate fraction of the total economic burden attributable to HPV infection. Results: The total direct costs (expressed in 2011 Euro) associated with the annual incident cases of the nine HPV-related conditions included in the analysis were estimated to be million, with a plausible range of million. The fraction attributable to HPV 6, 11, 16, and 18 was (range million), accounting for approximately 55% of the total annual burden of HPVrelated disease in Italy. Conclusions: The results provided a plausible estimate of the significant economic burden imposed by the most prevalent HPV-related diseases on the Italian welfare system. The fraction of the total direct lifetime costs attributable to HPV 6, 11, 16, and 18 infections, and the economic burden of noncervical HPV-related diseases carried by men, were found to be cost drivers relevant to the making of informed decisions about future investments in programmes of HPV prevention.

3 Background HPV 6, 11, 16 e 18 impongono un onere importante dei costi diretti sul SSN, che non è stato precedentemente quantificato completamente. La prevenzione primaria delle malattie legate all'hpv può avvenire mediante vaccinazione. Due vaccini preventivi contro il cancro cervicale sono attualmente approvati in Italia. Nel marzo 2008, è stato avviato un programma nazionale di vaccinazione HPV che utilizza il vaccino quadrivalente. Questa decisione politica è stata informata da diversi studi economici italiani, confermando il rapporto costo-efficacia della vaccinazione anti-hpv per la prevenzione del cancro cervicale, displasia cervicale e verruche anogenitali [1-2]. 1 - Mennini FS, Giorgi Rossi P, Palazzo F, Largeron N (2009) Health and economic impact associated with Mecozzi A. La gestione dei pazienti affetti da Epatiti virali: le necessità della Regione Lazio. WEF, Roma, 2 Febbario Mennini FS, Costa S, Favato G, Picardo M (2009) Anti-HPV vaccination: A review of recent economic data for Italy. Vaccine 27: A54 A61.

4 Background Attualmente non esistono studi pubblicati che stimano i costi diretti sanitari imputabili a condizioni non-cervicali o valutare l'onere economico totale delle patologie HPV-correlate che colpiscono sia gli uomini che le donne in Italia. L'obiettivo principale dello studio è quello affrontare il divario di cui sopra: (1)stimando i costi diretti sanitari totali associati alle nove malattie principali HPVcorrelate, vale a dire cancro cervicale invasivo, displasia cervicale, cancro della vulva, vagina, ano, pene e testa e collo, verruche anogenitali e RRP (recurrent respiratory papillomatotis) (1)e fornendo una misura aggregata dell'onere economico totale attribuibile all'infezione da HPV 6, 11, 16 o 18. Il valore di quest'ultimo potrebbe essere utile per informare ulteriormente studi di costo-efficacia e analisi dell'impatto di bilancio e in ultima analisi le decisioni future in materia di sanità pubblica.

5 Obiettivo La stima del Burden of Disease delle patologie HPV-correlate è un requisito indispensabile per valutare l effetto di un qualsiasi programma di vaccinazione HPV. L obiettivo di questo studio è di stimare l impatto determinato dalle patologie HPV-correlate in Italia.

6 Methods Per ogni condizione HPV-correlata è stata effettuata un analisi sistematica della letteratura disponibile per ricavare: dati costo per caso (a valori correnti); numerosità dei pazienti (stima basata su dati di incidenza e su HPVattributable fraction). Cancro cervicale, cancro della vulva, della vagina, dell ano, del pene, della testa e del collo, condilomi anogenitali e papillomatosi respiratoria ricorrente. Una misura aggregata dell onere economico indotto dai casi attribuibili ad HPV nel nostro paese è stata ottenuta combinando i parametri di costo con quelli dei casi.

7 Lifetime cost per case (cfr. Text Table 1) Abbiamo adottato un approccio incidence-based, in cui è stato applicato un costo per caso associato a ogni condizione per la stima del numero di casi incidenti attribuibili all'hpv 6, 11, 16 e 18 che si sono verificati in uomini e donne per un periodo di un anno. Abbiamo cercato di sviluppare stime di cost-per-case che rappresentava il valore attuale dei costi medici diretti totali che sono maturati dal momento della diagnosi al follow-up. Quando possibile, abbiamo cercato le stime (pubblicate) di costo lifetime scontate per caso che erano disponibili per cancro cervicale, displasia cervicale e verruche anogenitali.

8 Lifetime cost per case Nell'analisi sono stati inclusi solo costi medici diretti dal punto di vista del SSN. I costi sono stati calcolati in base al DRG alle tariffe 2006 [3]. Tuttavia, dato che è stata osservata una grande variazione in termini di tariffa per DRG rimborsato, per ciascun DRG è stato calcolato un valore medio nazionale ponderato per la popolazione residente Costi ambulatoriali erano basati sulle tariffe nazionali 2006 per consulenze di specialisti ufficio e procedure [4]. L incidenza è stata stimata sulla base della popolazione residente in Italia nel 2011, vale a dire, 31,213,168 donne e 29,413,274 uomini, dando un totale di 60,626,442. I costi sono stati aggiustati per l'inflazione (valori 2011) utilizzando gli indici dei prezzi al consumo composti annuali (NIC) dal 2005 (112,9%) o 2006 (110,6%). 3 - Nomenclatore Tariffario Nazionale (2006) Gazzetta Ufficiale n. 289, 13/12/ Ministero della Salute. Nomenclatore Tariffario. Prestazioni di assistenza specialistica ambulatoriale. Full text available for download at the Ministero della Salute web site: listaelencodocumenti_elenco0_listadocumenti_documento0_listafile_file0_ linkfile.xls Last accessed on 14/05/2012. Last accessed on 14/05/2012.

9 Economic burden of cervical and noncervical HPV 6, 11, 16, and 18- related diseases Il totale dei costi diretti (espressi in Euro 2011), associati con i casi incidenti annuali delle nove condizioni HPV-correlate, inclusi nell'analisi sono stati stimati in mil, con un range plausibile di mil. La frazione attribuibile all'hpv 6, 11, 16 e 18 è pari a 291,0 (range mil), incidendo per circa il 55% dell'onere totale annuo delle malattie HPV correlate in Italia. Sotto le ipotesi del base case, la frazione dei costi diretti annuali di malattie non-cervicali HPV-relative che potrebbero essere attribuita principalmente a HPV 6 e 11 (che erano quasi esclusivamente responsabile delle verruche anogenitali [19] e RRP [b 7, c. 8]), corrisponde al 58,8% dei costi diretti totali attribuibili all'hpv 6, 11, 16 e 18. a - Merito M, Largeron N, Cohet C, Timelli L, Boselli F, et al. (2008) Treatment patterns and associated costs for genital warts in Italy. Curr Med Res Opin 24: b - Armstrong LR, Derkay CS, Reeves WC (1999) Initial results from the national registry for juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis. RRP Task Force. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 125(7): C - Armstrong L, Preston E, Reichert M, Phillips DL, Nisenbaum R, et al. (2000) Incidence and prevalence of recurrent respiratory papillomatosis among children in Atlanta and Seattle. Clinical Infectious Diseases 31:

10 Conclusioni Il presente studio è il primo tentativo di valutare l'onere economico annuo delle malattie associate a infezioni da HPV 6, 11, 16 e 18 in Italia. Dalla misura aggregata delle stime di costo, ne scaturiscono tre osservazioni fondamentali che potrebbero informare le scelte future di sanità pubblica in termini di programmi di vaccinazione e prevenzione secondaria delle infezioni da HPV.

11 Conclusioni (1) La prevalenza dominante di HPV 6 e 11 nei casi di verruche anogenitali e RRP evidenzia che il totale dei costi per malattie noncervicali, che erano attribuibili ai tipi di HPV basso rischio 6 e 11, sono alti almeno quanto i costi direttamente attribuibili per i tipi HPV ad alto rischio 16 e 18. perché le verruche anogenitali e RRP sono associati cumulativamente con il 58,8% dei costi totali di malattie non-cervicali HPV 6, 11, 16 e 18-correlati. Questa osservazione è coerente con i dati pubblicati in letteratura [5.6.7], 5 - Chaturvedi AK (2010) Beyond cervical cancer: burden of other HPV-related cancers among men and women. Journal of Adolescent Health 46: S20 S Hu D, Goldie S (2008) The economic burden of noncervical human papillomavirus disease in the United States. Am J Obstet Gynecol 198: 500.e1 500.e7e Lacey CJ, Lowndes CM, Shah KV (2006) Chapter 4: Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 disease. Vaccine 24 (suppl. 3): S35 S41

12 Conclusioni (2) L'onere economico attribuibile alle malattie di HPV noncervicale 6,11,16 e 18 è più alto tra gli uomini che tra le donne (60,6% contro il 39,4% del totale, rispettivamente). L'onere economico tra gli uomini ha rappresentato più di un terzo (38,8%) del totale dei costi diretti di HPV 6, 11, 16 e 18 malattie, comprese le condizioni cervicali (cancro cervicale, displasia e lesioni CIN1/2/3). Questa osservazione è coerente con i dati pubblicati [5,7] e potrebbe informare le valutazioni nazionali e regionali circa il valore economico di estendere i programmi di vaccinazione anti-hpv per coorti di ragazzi. 5 - Chaturvedi AK (2010) Beyond cervical cancer: burden of other HPV-related cancers among men and women. Journal of Adolescent Health 46: S20 S Lacey CJ, Lowndes CM, Shah KV (2006) Chapter 4: Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 disease. Vaccine 24 (suppl. 3): S35 S41

13 Conclusioni (3) RRP è il quarto più grande driver dell'onere economico delle malattie HPV 6, 11, 16 e 18 in Italia ( 38,6 milioni; 13,3% del totale dei costi nel caso di base). I dati epiedemiologici e di costo ancora non sono perfettamente disponibili per l Italia. Per ridurre l'incertezza che è attualmente associata con le stime dell'onere economico di RRP, l'incidenza, la prevalenza, l'eziopatogenesi e la gestione della RRP dovrebbero essere osservati in Italia per un sufficiente periodo di tempo. 5 - Chaturvedi AK (2010) Beyond cervical cancer: burden of other HPV-related cancers among men and women. Journal of Adolescent Health 46: S20 S Lacey CJ, Lowndes CM, Shah KV (2006) Chapter 4: Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 disease. Vaccine 24 (suppl. 3): S35 S41

14 Conclusioni In sintesi, i nostri risultati hanno fornito una stima plausibile del significativo onere economico imposto dalle malattie più prevalenti HPV-correlate sul sistema di welfare italiano. La frazione di costi diretti totali lifetime attribuibile alle infezioni HPV 6, 11, 16 e 18 e l'onere economico delle malattie noncervicali HPV-correlate portate dagli uomini sono risultate essere il driver del costo rilevante per le decisioni sui futuri investimenti in programmi per prevenire l'infezione da HPV. Costi Indiretti!!!!

15 Comments L onere delle patologie HPV-indotte è considerevolmente aumentato per effetto dell inclusione di altre manifestazioni tumorali diverse dal cervicocarcinoma e che colpiscono la donna e l uomo. Il 60% circa delle spese complessivamente sostenute per il trattamento delle patologie noncervicali si associa al sesso maschile. Circa il 90% della spesa indotta dalle patologie noncervicali HPV-correlate può essere prevenuta con la vaccinazione. La rilevanza della spesa sostenuta per le patologie noncervicali HPVcorrelate (circa il 50% del totale) suggerisce la conduzione di specifiche analisi dirette a valutare i benefici clinici ed economici della vaccinazione HPV universale.

16 BMJ Open 2012;2:e doi: /bmjopen Health economics Governance of preventive Health Intervention and On time Verification of its Efficiency: the GIOVE Study F S Mennini, G Baio, G Montagano, G Cauzillo, F Locuratolo, G Becce, L Gitto, A Marcellusi, P Zweifel, A Capone, G Favato Abstract Objectives The GIOVE Study was aimed to the achievement of allocative efficiency of the budget allocated to the prevention of human papillomavirus (HPV)-induced diseases. An ex-ante determination of the most efficient allocation of resources between screening and multicohort quadrivalent immunisation programmes was followed by the ex-post assessment of the allocative efficiency actually achieved after a 12-month period. Design A bound optimisation model was developed to determine the ex-ante allocative efficiency of resources. The alternatives compared were the screening programme alone and the quadrivalent immunisation with access to screening. A sensitivity analysis was carried out to assess the uncertainty associated with the main inputs of the model. Subsequently, a cohort of girls with a complete recorded vaccination history were enrolled in an observational retrospective study for 18 months to ensure full compliance with the recommended schedule of vaccination (0, 2, 6 months) within a 12-month time horizon. Setting Basilicata region, in the south of Italy. Participants girls aged 12, 15, 18 or 25 years. Intervention Immunisation with quadrivalent anti-hpv vaccine. Outcome measures The vaccination coverage rate was considered to be the indicator of the best achievable benefit, given the budgetary constraints. Results Assuming a vaccine price of 100 per dose, a vaccination coverage rate of 59.6% was required for the most effective allocation of resources. The optimal rate of coverage was initially in favour of the multicohort strategy of vaccination against HPV (72.8%±2%). When the price paid for the quadrivalent vaccine dropped to 85 per dose, the most efficient coverage rate (69.5%) shifted closer to the immunisation rate actually achieved during the 12-month observation period. Conclusions The bound optimisation model demonstrated to be a useful approach to the ex-ante allocation and the ex-post assessment of the resources allocated to the implementation of a multicohort quadrivalent anti-hpv vaccination programme.

17 Medical Care: December Volume 50 - Issue 12 - p doi: /MLR.0b013e318269e06d - Original Articles Novel Health Economic Evaluation of a Vaccination Strategy to Prevent HPV-related Diseases: The BEST Study Favato, Giampiero PhD*; Baio, Gianluca PhD, ; Capone, Alessandro MD*; Marcellusi, Andrea MSc ; Costa, Silvano MD ; Garganese, Giorgia MD ; Picardo, Mauro MD#; Drummond, Mike PhD**; Jonsson, Bengt PhD ; Scambia, Giovanni MD ; Zweifel, Peter PhD ; Mennini, Francesco S. MSc Abstract Background: The development of human papillomavirus (HPV)-related diseases is not understood perfectly and uncertainties associated with commonly utilized probabilistic models must be considered. The study assessed the cost-effectiveness of a quadrivalentbased multicohort HPV vaccination strategy within a Bayesian framework. Methods: A full Bayesian multicohort Markov model was used, in which all unknown quantities were associated with suitable probability distributions reflecting the state of currently available knowledge. These distributions were informed by observed data or expert opinion. The model cycle lasted 1 year, whereas the follow-up time horizon was 90 years. Precancerous cervical lesions, cervical cancers, and anogenital warts were considered as outcomes. Results: The base case scenario (2 cohorts of girls aged 12 and 15 y) and other multicohort vaccination strategies (additional cohorts aged 18 and 25 y) were cost-effective, with a discounted cost per quality-adjusted life-year gained that corresponded to 12,013, 13,232, and 15,890 for vaccination programs based on 2, 3, and 4 cohorts, respectively. With multicohort vaccination strategies, the reduction in the number of HPV-related events occurred earlier (range, y) when compared with a single cohort. The analysis of the expected value of information showed that the results of the model were subject to limited uncertainty (cost per patient= 12.6). Conclusions: This methodological approach is designed to incorporate the uncertainty associated with HPV vaccination. Modeling the cost-effectiveness of a multicohort vaccination program with Bayesian statistics confirmed the value for money of quadrivalent-based HPV vaccination. The expected value of information gave the most appropriate and feasible representation of the true value of this program.

18 Francesco Saverio Mennini Prof. Francesco Saverio Mennini Research Director Centre for Economic Evaluation and HTA (EEHTA) La Governance della Spesa Farmaceutica Ospedaliera: modelli a confronto i-com - 03/04/2012 Roma Faculty of Economics and Faculty of Science -University of Rome "Tor Vergata" Faculty of Statistics, University of Rome La Sapienza Kingston University, London, UK Via Columbia Rome - Italy tel: pers. ph.: