Foye s Principi di Chimica Farmaceutica. Quinta edizione italiana sulla sesta americana

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1 Foye s Principi di Chimica Farmaceutica Quinta edizione italiana sulla sesta americana Foye prime pagine (7b).indd I :18:00

2 Dello stesso Editore: ABBOTTO/PAGANI Chimica eterociclica ALDER Meccanismi di reazione della chimica organica ARIENTI Le basi molecolari della nutrizione ARIENTI Un compendio di biochimica per le lauree triennali ARIENTI/FIORILLI Biochimica dell attività motoria BAUER Analisi strumentale BRUNI Farmacognosia generale e applicata BRUNI/NICOLETTI Dizionario di erboristeria e di fi toterapia BUCHNER Chimica inorganica industriale CABRAS/MARTELLI Chimica degli alimenti CALDERA/BURTI Manuale di chimica e biochimica clinica CASTINO/ROLETTO Statistica applicata CHARLOT Analisi chimica qualitativa CHRISTIAN Chimica analitica CLIFFORD La chimica inorganica dell analisi qualitativa COOPER/HAUSMAN La cellula: un approccio molecolare COZZANI/DAINESE Biochimica degli alimenti e della nutrizione CROMER Fisica per medicina, farmacia e scienze biologiche DEWICK Chimica, biosintesi e bioattività delle sostanze naturali D ISCHIA La chimica organica in laboratorio DOLANE Tossicologia generale e ambientale DURANTI/PAGANI Enzimologia EVANGELISTI/RESTANI Prodotti dietetici FANTONI/BOZZARO/DEL SAL/FERRARI/TRIPODI Dialogo cellulare e genetico FESSENDEN/FESSENDEN Chimica organica FREISER/FERNANDO Gli equilibri ionici in chimica analitica FURLANUT Farmacologia: principi e applicazioni GALLI/CORSINI/MARINOVICH Tossicologia GANONG Fisiologia medica GARRETT/GRISHAM Principi di biochimica GREENWOOD/EARNSHAW Chimica degli alimenti HOGNESS Analisi qualitativa JUDD Botanica sistematica JUNQUEIRA/CARNEIRO/KELLEY Compendio di istologia KATZUNG Farmacologia generale e clinica LAURENCE/CARPENTER Dizionario di farmacologia e di materie affi ni LEPORATTI/FODDAI/TOMASSINI Testo-atlante di anatomia vegetale e delle piante offi cinali MAUGINI/MALECI BINI/MARIOTTI LIPPI Manuale di botanica farmaceutica MASTERTON/HURLEY Chimica: principi e reazioni MCMURRY Chimica organica MICHELIN LAUSAROT/VAGLIO Stechiometria per chimica generale MITA/FEROCI Fisica Bio-medica MONESI Istologia MORASSI/SPERONI Il laboratorio chimico NORMAN/COXON Sintesi organiche PAGANI/ABBOTTO Chimica eterociclica PASQUA/ABBATE/FORNI Botanica generale e diversità vegetale PETRUCCI/HARWOOD/HERRING Chimica generale PONTIERI/RUSSO/FRATI Patologia generale QUADERNI DI BIOCHIMICA QUADERNI DI BIOLOGIA VEGETALE RINALLO Botanica delle piante alimentari ROHEN/YOCOCHI/LÜTJEN-DRECOLL Atlante a colori di anatomia umana descrittiva e topografi ca SAMAJA Biochimica per le lauree triennali SANTAGADA/CALIENDO Peptidi e peptidogenesi SANTAGADA Le microonde nella sintesi organica SAVELLI/BRUNO Analisi chimico farmaceutica SENATORE Biologia e botanica farmaceutica SKOOG/WEST Introduzione alla chimica analitica SICA/ZOLLO Chimica dei composti eterociclici farmacologicamente attivi SILIPRANDI/TETTAMANTI Biochimica medica SLOWINSKI/WOLSEY/MASTERTON Laboratorio di chimica con analisi qualitativa (esperimenti ed esercizi) TREASE/EVANS Farmacognosia VIGUÉ/MARTÍN Atlante di anatomia WHITTEN/DAVIS/PECK/STANLEY Chimica generale ZIEGLER Conoscenze attuali in nutrizione Foye prime pagine (7b).indd II :18:00

3 FOYE S PRINCIPI DI CHIMICA FARMACEUTICA THOMAS L. LEMKE, PHD Emeritus University of Houston, Houston, Texas A cura di: DAVID A. WILLIAMS, PHD Emeritus of Chemistry Massachusetts and Health Sciences Boston, Massachusetts VICTORIA F. ROCHE, PHD Senior Associate Dean School of Pharmacy and Health Professions Creighton University, Omaha, Nebraska Con la collaborazione di: S. WILLIAM ZITO, PHD of Pharmaceutical Sciences and Allied Health Professions St. John s University, Jamaica, New York Quinta edizione italiana sulla sesta americana a cura di: F. Dall Acqua S. Caffieri Con la collaborazione di: R. Amoroso - D. Barlocco - G. Bettoni G. Caliendo - C. Canu - R. Cerri - G. Cirrincione S. Dall Acqua - D. Dalzoppo - V. De Filippis - C. De Micheli P. Diana - R. Di Santo - C. Franchini - B. Gatto - S. Grasso F. Gualtieri - A. Minarini - S. Moro - L. Mosti - C. Pizza G. Ronsisvalle - A. Salvador - V. Santagada - R. Silvestri B. Tasso - V. Tumiatti - G. Viola - G. Zagotto Foye prime pagine (7b).indd III :18:00

4 Questa è una traduzione italiana autorizzata di FOYE S PRINCIPLES OF MEDICINAL CHEMISTRY, Sixth Edition di Lemke Thomas L. & Williams David A. published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health, Inc., USA Copyright 2008 Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business Tutti i diritti sono riservati È VIETATA PER LEGGE LA RIPRODUZIONE IN FOTOCOPIA E IN QUALSIASI FORMA È vietato riprodurre, archiviare in un sistema di riproduzione o trasmettere sotto qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo elettronico, meccanico, per fotocopia, registrazione o altro, qualsiasi parte di questa pubblicazione senza autorizzazione scritta dell Editore. Ogni violazione sarà perseguita secondo le leggi civili e penali. AVVERTENZA Indicazioni accurate, effetti indesiderati, e dosaggi per i farmaci sono indicati nel libro, ma è possibile che cambino. Il lettore deve esaminare le informazioni contenute nel foglietto illustrativo dei prodotti medicinali menzionati. Gli Autori, curatori, editori, o distributori non sono responsabili per errori od omissioni o per qualsiasi conseguenza derivante dall applicazione delle informazioni di quest opera e non danno nessuna garanzia, esplicita o implicita, rispetto al contenuto della pubblicazione. Gli autori, curatori, editori e distributori non si assumono nessuna responsabilità da qualsiasi lesione o danno a persone o cose derivante da questa pubblicazione ISBN Stampato in Italia 2010 by Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova Foye prime pagine (7b).indd IV :18:00

5 Presentazione dell edizione italiana Il Foye s Principles of Medicinal Chemistry è giunto alla VI Edizione Americana, cui corrisponde la V edizione italiana. Vorrei ricordare che l Editore Piccin, nel lontano 1974 quando ha avuto tra le mani la prima Edizione del Foye s Principles of Medicinal Chemistry, ha intuito immediatamente l importanza di quell opera nel campo della Chimica farmaceutica italiana, e subito ha provveduto ad allestire la versione italiana con l aiuto del Prof. Paolo Da Re. Successivamente, con ritmica puntualità, ha seguito l evoluzione dei Principles, pubblicati negli Stati Uniti, provvedendo all allestimento delle edizioni italiane corrispondenti alle nuove edizioni americane. La struttura della presente edizione, come illustrato dagli stessi curatori, è profondamente modificata rispetto alla precedente, aggiornata e innovata; sono inoltre stati aggiunti parecchi capitoli nuovi. Secondo gli Autori questo testo tratta i principi di drug discovery, le proprietà chimico-fisiche delle molecole del farmaco, dall ADMET (assorbimentodistribuzione-metabolismo-escrezione-tossicità) fino alla loro integrazione a sostanze terapeutiche. Gli Autori hanno cercato di fornire una descrizione chiara del drug discovery e degli agenti farmacodinamici. Inoltre per venir incontro alla crescente richiesta delle scuole di farmacia americane, di interagire più efficacemente con la clinica, è stato evidenziato il ruolo del farmacista inteso come tramite tra il sistema sanitario ed il paziente. Il farmacista ha la responsabilità di migliorare la qualità di vita del paziente assicurando un uso appropriato dei farmaci. Per fare questo in modo adeguato, il farmacista deve saper sintetizzare le scienze di base come la chimica, la biologia, la biofarmaceutica e la farmacologia con le scienze farmaceutiche, nel tentativo di trovare una correlazione tra la chimica farmaceutica e la clinica; proprio l aspetto clinico è stato sviluppato trattando vari case reports. In questo senso le scelte terapeutiche offerte sono state selezionate con cura per permettere allo studente di focalizzare la chimica rilevante per la terapia scegliendo classi di farmaci usati per trattare una malattia particolare. Lavorando in modo approfondito e scientifico nei casi clinici, gli studenti non solo possono acquisire padronanza dei concetti di chimica e dei principi e rinforzare quelli di SAR di base, ma anche imparare come utilizzare attivamente le loro conoscenze di chimica farmaceutica quando penseranno criticamente alla salute del paziente. Siamo in debito con coloro che hanno contribuito con professionalità ed efficacia alla traduzione dei vari capitoli di questo libro, senza i quali esso non esisterebbe. Un pensiero va rivolto al Prof. Paolo Da Re, che delle edizioni italiane di chimica farmaceutica è stato il primo artefice e prezioso collaboratore. Infine con la pubblicazione di questa sesta edizione, va celebrato e ricordato il contributo di William O. Foye, la cui capacità di cogliere il grande sviluppo della Chimica Farmaceutica ha fondato e sviluppato questo testo. FRANCESCO DALL ACQUA Foye prime pagine (7b).indd V :18:00

6 Prefazione Secondo la defi nizione IUPAC, la chimica farmaceutica è una disciplina chimica, che coinvolge aspetti di scienze biologiche, mediche e farmaceutiche. Riguarda l invenzione, la scoperta, la progettazione, l identifi cazione e la preparazione di composti biologicamente attivi, lo studio del loro metabolismo, l interpretazione dei loro meccanismi d azione a livello molecolare e la costruzione del rapporto tra struttura e attività (SAR), la relazione tra la struttura chimica e l azione farmacologica per una serie di composti. Se andiamo indietro di 33 anni alla prima edizione di Foye s Principles of Medicinal Chemistry e di circa 60 anni alla prima edizione del testo di Wilson e Gisvold Organic Chemistry in Pharmacy (rinominato poi Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry), possiamo notare quanto l insegnamento della chimica farmaceutica si sia evoluto durante l ultima metà del ventesimo secolo. 50 anni fa, l approccio nell insegnamento della classificazione dei farmaci si basava sui gruppi chimici funzionali; negli anni 70, sulla relazione tra la struttura chimica e l attività farmacologica di una serie di composti, e oggi negli Stati Uniti è un integrazione di questi principi con la farmacologia in un singolo corso, che dura più di un semestre, chiamato farmacodinamica, farmacoterapia, o con altri nomi simili. La scoperta e lo sviluppo di farmaci mantengono il loro ruolo nella terapia tradizionale, ma la loro applicazione attraverso la farmacogenomica potrebbe ben diventare la modalità di trattamento nel futuro. Lo scopo della conoscenza della chimica organica, della biochimica, della farmacologia e della farmacoterapia permette allo studente di effettuare generalizzazioni, collegando le proprietà chimico-fisiche di piccole molecole organiche e peptidi ai recettori e alle proprietà biochimiche dei sistemi viventi. Perciò, come conseguenza, queste generalizzazioni, corroborate da ripetuti esempi, saranno principi della scoperta e meccanismi di farmaci, principi che descrivono la relazione strutturale tra differenti molecole organiche e le funzioni biomolecolari, che predicono i loro meccanismi attraverso cui controllare le malattie. La chimica farmaceutica è una disciplina chiave nella moderna scoperta di farmaci e nella loro progettazione. Per la maggior parte del ventesimo secolo, la maggior parte dei farmaci furono scoperti o attraverso l identificazione dei componenti attivi di rimedi naturali tradizionali, o attraverso la progettazione razionale, o per caso. La chimica farmaceutica ha fatto dei passi in avanti durante i decenni passati, non solo sintetizzando nuovi composti ma anche comprendendo le basi molecolari di una malattia e il suo controllo, identificando i bersagli biomolecolari implicati nell eziologia delle malattie e infine inventando specifici composti (chiamati hits ), che blocchino le biomolecole nella progressione di una malattia o che fermino la malattia nel suo corso. I chimici farmaceutici usano le relazioni tra struttura e attività per migliorare gli hits in lead compounds ottimizzando la loro selettività verso il target e riducendo la loro attività nei confronti dei non-targets, e le proprietà farmacocinetiche (ADME) per comprendere le modalità attraverso cui avviene la clearance, la distribuzione del farmaco, e la natura delle molecole che controllano quei fattori. Noi siamo entrambi dei chimici farmaceutici, e il nostro approccio nella sesta edizione di Foye s Principles of Medicinal Chemistry è influenzato dalla nostra rispettiva formazione accademica. Crediamo che la nostra collaborazione nell edizione di questo testo rappresenti una fusione delle nostre prospettive, che proporrà nuove dimensioni di apprezzamento e di comprensione per tutti gli studenti. Nel curare l edizione di questo testo scritto da diversi autori, abbiamo provato ad assicurare uno stile più o meno coerente nell organizzazione dei diversi capitoli. FILOSOFIA DELL ORGANIZZAZIONE L organizzazione che abbiamo effettuato in questo libro di testo viene costruita dai principi di drug discovery, delle proprietà chimico-fisiche delle molecole farmaco, dell ADMET (assorbimento-distribuzionemetabolismo-escrezione-tossicità) fino alla loro integrazione a sostanze terapeutiche. La nostra sfida è stata quella di fornire una descrizione chiara del drug discovery e degli agenti famacodinamici in un testo introduttivo. Per venir incontro alla crescente enfasi delle scuole di farmacia americane nell integrazione della chimica farmaceutica con la farmacologia e la farmacia clinica e la creazione di corsi di un semestre, abbiamo strutturato il libro in quattro parti: I Parte: Le basi della scoperta dei farmaci; II Parte: Farmaci attivi su neurorecettori ed enzimi; III Parte: Agenti farmacodinamici; e IV Parte: Gestione dello stato patologico. La prima e seconda parte sono state progettate per il corso di un semestre, che riguarda i principi del drug discovery e la seconda parte attraverso la quarta per Foye prime pagine (7b).indd VI :18:01

7 PREFAZIONE VII un corso integrato o diversi corsi di farmacodinamica/ farmacoterapia. NOVITÀ DI QUESTA EDIZIONE Il farmacista fa da tramite tra il sistema sanitario e il paziente. Il farmacista ha la responsabilità di migliorare la qualità di vita del paziente assicurando un uso appropriato dei farmaci. Per fare questo in modo adeguato, il farmacista deve saper sintetizzare le scienze di base come la chimica, la biologia, la biofarmaceutica e la farmacologia con le scienze cliniche. Nel tentativo di relazionare la chimica farmaceutica con la clinica, ogni capitolo della III parte, Agenti farmacodinamici, e della IV parte, Gestione dello stato patologico, include ciò che segue: Una sessione di rilevanza clinica: all inizio di ogni capitolo, uno scienziato importante ha scritto un paragrafo di rilevanza clinica della chimica farmaceutica di specifica materia. Uno studio di un caso: ogni capitolo termina con uno studio di un caso (vedi la sessione di questa prefazione Introduzione agli studi dei casi clinici ). Inoltre, il lettore troverà all inizio di quasi tutti i capitoli un elenco di farmaci (presentati come generici o con i nomi chimici) che verranno discussi in quel capitolo. Parecchi capitoli nuovi sono stati introdotti nella sesta edizione, incluso il Capitolo 15, Neurotrasmettitori amminoacidi del sistema nervoso centrale; il Capitolo 17, Inibitori delle fosfodiesterasi; il Capitolo 21, Antidepressivi; e il Capitolo 44, Asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva. Inoltre, del materiale già presente nella precedente edizione è stato aggiornato e riorganizzato nei Capitolo 45, La salute dell uomo, e Capitolo 46, La salute della donna. Infine, sono state aggiunte in questa edizione immagini a colori per aiutare il lettore a visualizzare le interazioni farmaco-recettore. Tali interazioni non possono essere comprese facilmente attraverso una descrizione scritta e sono difficili da vedere attraverso figure in bianco e nero. I curatori sperano che la bellezza e la complessità delle interazioni tra farmaco e recettore stimoleranno l immaginazione del lettore. RINGRAZIAMENTI Siamo in debito con chi ha contribuito a questo libro, senza di loro esso non esisterebbe; con Vickie Roche e Sandy Zito per aver creato i casi clinici; con i nostri rispettivi Presidi, Direttori di Dipartimento, e amministratori senior per averci dato il tempo e le opportunità di completare questo libro; con Stephen Kerr, per la revisione del Cap. 21; con Brian L. LaRowe e Vicki Nussbaum, per la revisione dei casi clinici; e con i nostri colleghi di varie provenienze che hanno revisionato con competenza parti dei capitoli e hanno scritto le sessioni di rilevanza clinica. Siamo grati a molte persone che ci hanno assistito e incoraggiato nella stesura e nella cura di questa sesta edizione. Questi includono il managing editor Meredith Brittan per il suo tatto nel ricordarci di realizzare l edizione entro i tempi previsti, Matt Hauber che ha fatto parte del gruppo di pubblicazione per le ultime edizioni, e gli altri membri dello staff editoriale di LWW. Dobbiamo dedicare un ringraziamento molto speciale alle nostre mogli devote per la loro comprensione e i loro sacrifici durante gli ultimi anni. Con la pubblicazione di questa sesta edizione, celebriamo e ricordiamo i contributi di William O. Foye, la cui visione ha fondato questo testo. Ricordiamo anche i contributi di Charles Wilson e Ole Gisvold, che ha fondato il primo testo di chimica farmaceutica e ha introdotto molti di noi nel mondo della chimica farmaceutica, e i contributi dei mentori della ricerca che hanno influenzato i nostri insegnamenti della chimica farmaceutica, William O. Foye, Edward Smissman, e Philip S. Portoghese. Thomas L. Lemke PhD David A. Williams PhD Emeritus Emeritus of Chemistry University of Houston Massachusetts College of Houston, Texas Pharmacy and Health Sciences Boston, Massachusetts INTRODUZIONE AGLI STUDI DEI CASI CLINICI Siamo contenti di condividere i nostri studi dei casi di chimica farmaceutica più nuovi con gli studenti e gli utenti della facoltà della sesta edizione del Foye s Principles of Medicinal Chemistry. Un caso clinico è riportato alla fine della maggior parte dei capitoli. Questa prefazione è stata scritta per spiegare il loro scopo, e per aiutare tutti coloro che non hanno familiarità con la nostra tecnica di illustrare la rilevanza terapeutica della chimica, che va oltre al semplice esercizio. Come i più utilizzati studi dei casi terapeutici, i casi clinici di chimica farmaceutica sono scenari clinici che presentano un paziente che necessita dell intervento esperto del farmacista. Lo studente, nel ruolo del farmacista, valuta le condizioni cliniche e personali del paziente e effettua una selezione del farmaco da un numero limitato di scelte terapeutiche. In ogni caso, in uno studio di chimica farmaceutica, sono indicate solo le strutture dei potenziali farmaci candidati. Gli studenti dovranno effettuare un approfondita analisi della relazione tra la struttura e l attività (SAR) per determinare alcuni parametri tra cui la potenza relativa, la selettività verso il recettore, la durata d azione e i potenziali effetti collaterali, e quindi applicare le conoscenze raggiunte per le necessità terapeutiche del paziente. Foye prime pagine (7b).indd VII :18:02

8 VIII PREFAZIONE Le scelte terapeutiche che offriamo in ogni caso sono state selezionate con cura per permettere allo studente di focalizzare la chimica rilevante per la terapia delle classi di farmaci usate per trattare una malattia particolare. Lavorando in modo approfondito e scientifico nei casi, gli studenti non solo acquisiranno padronanza dei concetti di chimica e dei principi e rinforzeranno quelli di SAR di base, ma anche impareranno come utilizzare attivamente le loro conoscenze di chimica farmaceutica quando penseranno criticamente alla salute del paziente. Questa capacità sarà importantissima per lo studente, quando da praticante, dovrà affrontare un ampia gamma di opzioni terapeutiche per assicurare il migliore esito terapeutico per i pazienti. In breve, qui sotto è riportato ciò che speriamo lo studente acquisirà lavorando sui nostri casi. Padronanza dei concetti importanti necessari per ottenere degli ottimi risultati in chimica farmaceutica nel curriculum di farmacia. Una comprensione della rilevanza della chimica del farmaco per l azione farmacologica e l utilità terapeutica; e l abilità di discriminare tra le opzioni terapeutiche in base a questa comprensione. Un incremento nell abilità di pensare criticamente e scientificamente riguardo a decisioni dell uso dei farmaci. Un impegno nell aver considerazione dell impatto delle sue decisioni professionali sulla qualità di vita dei pazienti. Un apprezzamento del suo ruolo unico come chimico di un team sanitario. Speriamo che considererà questi casi sia come delle sfide che divertenti, e che lo incoraggino a usarli come spunti per più profonde discussioni in facoltà riguardo al ruolo della chimica nelle decisioni terapeutiche razionali. Victoria F. Roche, PhD Senior Associate Dean School of Pharmacy and Health Professions Creighton University Omaha, Nebraska S. William Zito, PhD of Pharmaceutical Sciences and Allied Health Professions St. John s University Jamaica, New York Foye prime pagine (7b).indd VIII :18:03

9 Collaboratori Ali Banijamali, PhD Research Fellow Chemtura Corporation Middlebury, CT Raymond Booth, PhD Associate University of Florida Gainesville, FL Ronald Borne, PhD Emeritus University of Mississippi Oxford, MS Robert W. Brueggemeier, PhD Dean,, Division of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy Ohio State University Columbus, OH Bruce Currie, PhD of Medicinal Chemistry Chair, Department of Pharmaceutical Sciences School of Pharmacy Loma Linda University Loma Linda, CA Kevin Dalby, PhD Associate Division of Medicinal Chemistry The University of Texas at Austin Austin, TX James T. Dalton, PhD Kimberly Division of Pharmaceutics Ohio State University Columbus, OH Malgorzata Dukat-Glennon, PhD Associate School of Pharmacy Virginia Commonwealth University Richmond, VA E. Kim Fifer, PhD University of Arkansas for Medical Sciences Little Rock, AR David Fries, PhD University of the Pacific Stockton, CA Elmer Gentry, PhD Associate Midwestern University Glendale, AZ Richard Glennon, PhD and Chair Virginia Commonwealth University Richmond, VA Robert Griffith, PhD Associate West Virginia University Morgantown, WV Marc Harrold, BS, PhD Duquesne University Pittsburgh, PA Sunil Jambhekar, BPharm., PhD LECOM Bradenton School of Pharmacy Bradenton, FL David A. Johnson, PhD Associate Mylan School of Pharmacy Duquesne University Pittsburgh, PA Stephen Kerr, BSc, PhD Assistant Massachusetts and Health Sciences Foye prime pagine (7b).indd IX :18:03

10 X COLLABORATORI A. Douglas Kinghorn, PhD, DSc Jack Beal and Chair Division of Medicinal Chemistry & Pharmacognosy Ohio State University Columbus, OH James Knittel, PhD Associate University of Cincinnati Cincinnati, OH John L. Krstenansky Associate Loma Linda University Loma Linda, CA Barbara LeDuc, PhD Associate Massachusetts and Health Sciences Thomas L. Lemke, PhD Emeritus University of Houston Houston, TX Mark Levi, PhD Research Instructor University of Arkansas for Medical Sciences Little Rock, AR Matthias Lu, PhD University of Illinois at Chicago Chicago, IL Timothy Maher, PhD Massachusetts and Health Sciences Ahmed Mehanna, PhD Massachusetts and Health Sciences Duane Miller, PhD, Chair and Associate Dean University of Tennessee Memphis, TN Lester Mitscher, BS, PhD University Distinguished Kansas University Lawrence, KS Michael Mokotoff, PhD Emeritus University of Pittsburgh Pittsburgh, PA Wendel Nelson, PhD University of Washington Seattle, WA John Neumeyer, PhD Matthews Distinguished (Emeritus) Harvard Medical School Belmont, MA Douglas Pisano, PhD and Associate Provost of Pharmacy Education Massachusetts and Health Sciences Gary Rankin, PhD and Chair Marshall University Huntington, WV Ronald Reid, BSP, PhD University of British Columbia Vancouver, British Columbia Victoria F. Roche, PhD Senior Associate Dean School of Pharmacy and Health Professions Creighton University Omaha, NE Robert Sindelar, BA, MS, PhD and Dean University of British Columbia Vancouver, British Columbia William Soine, PhD Emeritus Virginia Commonwealth University Richmond, VA Marilyn Speedie, PhD Dean and University of Minnesota St. Paul, MN David Triggle, PhD University at Buffalo The State University of New York Buffalo, NY Foye prime pagine (7b).indd X :18:04

11 COLLABORATORI XI David A. Williams, PhD Emeritus of Chemistry Massachusetts and Health Sciences Norman Wilson, BSc, PhD, CChem, FRSC University of Edinburgh Edinburgh, Scotland Patrick M. Woster, BS, PhD Wayne State University Detroit, MI Xiang-Qun (Sean) Xie, Ph.D., MBA Drug Discovery Institute University of Pittsburgh Pittsburgh, PA Robin Zavod, BS, MS, PhD Associate Midwestern University Downers Grove, IL S. William Zito, PhD of Pharmaceutical Sciences and Allied Health Professions St. John s University Jamaica, NY AUTORI DEI PARAGRAFI RILEVANZA CLINICA Kimberly Birtcher, PharmD Clinical Assistant Department of Clinical Sciences and Administration University of Houston Houston, TX Heidi H. Bragg, RPh Clinical Assistant Department of Clinical Sciences and Administration University of Houston Houston, TX Elizabeth Coyle, PharmD Clinical Assistant Department of Clinical Sciences and Administration University of Houston Houston, TX Joseph V. Etzel, PharmD Assistant Dean of Student Affairs Associate Clinical of Pharmacy and Allied Health Professions St. John s University Jamaica, NY Laura Gerard, PharmD, BCPS Clinical Assistant Department of Clinical Sciences and Administration University of Houston Houston, TX Michael Gonyeau, PharmD Associate Clinical Specialist Department of Pharmacy Practice Bouvé College of Health Sciences Northeastern University Catherine L. Hatfield, PharmD Clinical Assistant Department of Clinical Sciences and Administration University of Houston Houston, TX David Hayes, PharmD Clinical Assistant Department of Clinical Sciences and Administration University of Houston Houston, TX Jill T. Johnson, PharmD, BCPS Associate Department of Pharmacy Practice University of Arkansas for Medical Sciences Little Rock, AR Matthias Lu, PhD University of Illinois at Chicago Chicago, IL Dalia R. Mack, PharmD Assistant Clinical Specialist Department of Pharmacy Practice Bouvé College of Health Sciences Northeastern University Foye prime pagine (7b).indd XI :18:04

12 XII COLLABORATORI Kathryn Neill, PharmD Assistant Critical Care Specialist Department of Pharmacy Practice University of Arkansas for Medical Sciences Little Rock, AR Edith A. Nutescu, PharmD Clinical Associate Director, Antithrombosis Center The University of Illinois at Chicago Chicago, IL Kelly Nystrom, PharmD, BCOP Assistant Pharmacy Practice Department School of Pharmacy and Health Professions Creighton University Omaha, NE Nancy Ordonez, PharmD Clinical Assistant University of Houston Houston, TX Nathan A. Painter, PharmD Assistant of Pharmacy Practice School of Pharmacy Loma Linda University Loma Linda, CA Thomas L. Rihn, PharmD Senior Vice President and Chief Clinical Officer University Pharmacotherapy Associates and Associate of Clinical Pharmacy School of Pharmacy Duquesne University Pittsburgh, PA Jeffrey T. Sherer, PharmD, MPH, BCPS, CGP Clinical Assistant University of Houston Houston, TX Douglas Slain, PharmD, BCPS Associate West Virginia University Morgantown, WV Christian Teter, PharmD Assistant Department of Pharmacy Practice Bouvé College of Health Sciences Northeastern University Mark D. Watanabe, PharmD, PhD, BCPP Assistant Clinical Specialist Department of Pharmacy Practice Bouvé College of Health Sciences Northeastern University Foye prime pagine (7b).indd XII :18:04

13 Revisori Stelvio Bandiera, PhD, Faculty of Pharmaceutical Sciences The University of British Columbia Vancouver, British Columbia Jesse Blankenship Johns Hopkins University Baltimore, Maryland Michael R. Borenstein, PhD Chairman Temple University Philadelphia, Pennsylvania Jack DeRuiter, PhD Associate Auburn University Auburn, Alabama Brian L. LaRowe, MSc, RPh Senior Clinical Pharmacist, Clinical Instructor University of Wisconsin Hospital/Clinics, University of Wisconsin School of Pharmacy Madison, Wisconsin Vicki Nussbaum, PharmD, BCOP Clinical Pharmacist University of Wisconsin-Madison Madison, Wisconsin Amjad Qandil, PhD Faculty of Pharmacy Jordan University of Science and Technology Jordan Philip G. Kerr, PhD School of Biomedical Sciences Charles Sturt University Wagga Wagga, NSW, Australia Foye prime pagine (7b).indd XIII :18:04

14 Indice generale Prospettiva storica della chimica farmaceutica 1 JOHN L. NEUMEYER Storia ed evoluzione della chimica farmaceutica 1 Gli sviluppi che hanno portato alle diverse classi di farmaci 2 Diagnostica per immagini 8 Prospettive future nel drug discovery 9 Sommario 10 Parte I - Le basi della scoperta dei farmaci 1. Scoperta di farmaci da prodotti naturali 12 A. DOUGLAS KINGHORN Introduzione 12 Sostanze naturali e scoperta di farmaci 14 Esempi selezionati di farmaci derivati da prodotti naturali 18 Integratori nutrizionali contenenti ingredienti vegetali 25 Prospettive future Progettazione dei farmaci e relazione dei gruppi funzionali con l attività farmacologica 30 JAMES J. KNITTEL e ROBIN M. ZAVOD Introduzione 30 Proprietà chimico-fisiche dei farmaci 32 Stereochimica ed azione dei farmaci 43 Drug design: scoperta e modificazione strutturale di nuovi candidati 49 Affinamento della struttura del lead 52 Modificazioni dei gruppi funzionali: isosteria e bioisosteria 54 Sommario Modellistica molecolare e progettazione in silico dei farmaci 61 XIANG-QUN (SEAN) XIE Introduzione 61 Approcci di chimica computazionale 62 Tecniche di screening virtuale e sue applicazioni 76 Calcolo di proprietà fisico-chimiche ed ADME 89 Predizioni ADME 89 Sommario Recettori ed azione dei farmaci 100 TIMOTHY J. MAHER e DAVID A. JOHNSON Introduzione 100 Aspetti storici 100 Affinità il ruolo del legame chimico 101 Affinità il ruolo della conformazione 103 Affinità il ruolo della stereochimica 103 Legame al recettore e scoperta di nuovi farmaci 104 Relazione dose-effetto 105 Localizzazione dei recettori presinaptici e postsinaptici 105 Recettori e risposta biologica 106 I sottotipi recettoriali 111 I recettori riserva 112 La natura dinamica dei recettori 113 Direzioni future Disegno di farmaci attraverso inibizione enzimatica 116 STEPHEN KERR Rassegna degli enzimi come recettori catalitici 116 Concetti generali dell inibizione enzimatica 121 Conclusioni Biotecnologie farmaceutiche: dagli acidi nucleici alla medicina personalizzata 134 RONALD E. REID e ROBERT D. SINDELAR Introduzione 134 La base chimica della biotecnologia farmaceutica 136 Geni 145 Applicazioni terapeutiche del DNA ricombinante 153 Proprietà generali di agenti medicinali prodotti tramite biotecnologie 154 Agenti medicinali prodotti tramite DNA-ricombinante 158 Anticorpi monoclonali 169 Terapia genica 172 Farmacogenetica 183 Farmacogenomica e medicina personalizzata 186 Sommario Farmaci peptidici e proteici 198 MICHAEL MOKOTOFF Introduzione 198 Proprietà chimiche e fisiche dei peptidi e delle proteine 199 Foye prime pagine (7b).indd XIV :18:05

15 INDICE GENERALE XV Conseguenze del metabolismo e della distribuzione del farmaco 202 Principali metodi per la sintesi di peptidi 205 Modificazioni topologiche di peptidi 211 Ormoni ad attività terapeutica di natura peptidica e proteica e loro analoghi 213 Altri peptidi e proteine biologicamente importanti 225 Casi clinici Farmaci antisenso 228 MARILYN K. SPEEDIE Introduzione 228 Progettazione di farmaci antisenso di prima generazione 230 Terapia farmacologica 233 Nuovi bersagli e prospettive future Proprietà fisicochimiche e biofarmaceutiche dei farmaci e farmacocinetica 238 SUNIL S. JAMBHEKAR Introduzione 238 Fisiologia del tratto gastrointestinale 238 Fattori chimicofisici che influenzano l assorbimento dei farmaci 243 Fattori che influenzano l assorbimento dei farmaci da forme farmaceutiche solide e sospensioni 252 Farmacocinetica 259 Sommario Metabolismo dei farmaci 284 DAVID A. WILLIAMS Introduzione 284 Vie metaboliche 285 Fattori che influenzano il metabolismo 286 Biotrasformazione dei farmaci (fase 1) 287 Reazioni di coniugazione dei farmaci (fase 2) 316 Vie di eliminazione 325 Metabolismo dei farmaci ed età 326 Polimorfismo genetico 328 Biodisponibilità orale 331 Metabolismo extraepatico 334 Aspetti stereochimici del metabolismo dei farmaci 336 Bioattivazione metabolica: ruolo nell epatotossicità, nelle reazioni idiosincrasiche e nella carcinogenesi chimica 337 Interazione tra farmaci 347 Differenze di sesso e metabolismo dei farmaci 353 Vie metaboliche principali 353 Casi clinici Legislazione statunitense sul farmaco 361 DOUGLAS J. PISANO Introduzione 361 Cenni storici su leggi e regolamenti riguardanti il farmaco 361 Supervisione legale sui farmaci 363 Approvazione e sviluppo di nuovi farmaci 364 Studi preclinici 364 Richiesta di autorizzazione alla sperimentazione di nuovi farmaci (INDA) 365 Richiesta di approvazione di un nuovo farmaco (NDA) 366 Composti biologici 367 Farmaci orfani 367 Procedure abbreviate (ANDA) 367 Fase IV, farmacovigilanza e NDA integrative 369 Regolamenti sui farmaci da banco (Legge di Durham-Humphrey, 1951) 369 Regolamentazione del mercato 371 Violazioni e sanzioni 371 Considerazioni conclusive 372 Parte II - Farmaci attivi su neurorecettori ed enzimi I recettori dei farmaci: aspetti generali e prospettive 374 DAVID J. TRIGGLE La storia 374 Classificazione dei recettori 374 Struttura dei recettori 381 Studi di genomica 384 Aspetti quantitativi dell attività recettoriale 386 I recettori come entità di riconoscimento 387 I recettori come sistemi di trasduzione 392 I recettori come specie regolate 393 Recettori riabilitati Farmaci attivi sulla neurotrasmissione colinergica 396 E. KIM FIFER Introduzione 396 Recettori della acetilcolina 398 Farmaci che agiscono sulla trasmissione colinergica 403 Antagonisti nicotinici: bloccanti neuromuscolari 420 Casi clinici Recettori adrenergici e farmaci attivi sulla neurotrasmissione adrenergica 429 ROBERT K. GRIFFITH Introduzione 429 Biosintesi, deposito e rilascio della noradrenalina 431 Ricaptazione (reuptake) e metabolismo della noradrenalina 431 Caratterizzazione dei sottotipi recettoriali adrenergici 433 Rilevanza terapeutica dei sottotipi recettoriali adrenergici 435 Relazioni struttura-attività degli agonisti adrenergici 437 Relazioni struttura-attività degli antagonisti adrenergici 446 β-antagonisti 448 Farmaci che influenzano la biosintesi di noradrenalina/adrenalina 450 Foye prime pagine (7b).indd XV :18:06

16 XVI INDICE GENERALE Farmaci che influenzano il rilascio, il riassorbimento e il metabolismo della noradrenalina 452 Alcaloidi dell ergot 452 Casi clinici Recettori della serotonina e farmaci attivi sulla neurotrasmissione serotoninergica 456 RICHARD A. GLENNON e MALGORZATA DUKAT Recettori della serotonina 458 Il trasportatore della serotonina 480 Sommario Neurotrasmettitori amminoacidici del sistema nervoso centrale 486 TIMOTHY J. MAHER Contesto storico 486 Caratteristiche dei neurotrasmettitori 487 Neurotrasmettitori amminoacidici eccitatori 488 Neurotrasmettitori amminoacidici inibitori 495 Glicina 502 Sviluppi futuri Inibitori della conduzione dell impulso nervoso 505 MATTHIAS C. LU Introduzione 505 Neuroanatomia ed elettrofisiologia del sistema nervoso 507 Considerazioni terapeutiche per l uso degli anestetici locali 510 Aspetti chimici e farmacodinamica degli anestetici locali 513 Casi clinici Inibitori delle fosfodiesterasi 524 KEVIN DALBY Il sistema enzimatico delle fosfodiesterasi 524 Farmaci inibitori delle fosfodiesterasi Sedativi ipnotici 551 WILLIAM SOINE Introduzione 551 Fisiologia del sonno 551 Valutazione e sviluppo di nuovi ipnotici 556 Classificazione degli ipnotici 556 Casi clinici Farmaci anticonvulsivanti 571 BARBARA LEDUC Introduzione 571 Classificazione delle crisi 572 Meccanismo d azione dei farmaci anticonvulsivanti 575 Farmaci anticonvulsivanti 577 Farmaci antiepilettici in fase III di sperimentazione clinica 596 Casi clinici Antidepressivi 600 DAVID A. WILLIAMS Introduzione 600 Classificazione delle patologie depressive 602 Basi biologiche della depressione 603 Approcci generali per il trattamento della depressione 605 I farmaci antidepressivi in psicoterapia 611 Effetti delle proprietà fisico-chimiche e della stereochimica sull attività antidepressiva 612 Metabolismo ed interazione dei farmaci 613 Farmaci specifici 615 Terapia elettroconvulsivante 654 Casi clinici Farmaci psicoterapeutici: agenti antipsicotici ed ansiolitici 659 RAYMOND G. BOOTH Le malattie mentali 659 Schizofrenia 659 Ansia e disturbi dell ansia 674 Casi clinici 687 Parte III - Agenti farmacodinamici SEZIONE 1 FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 18. Anestetici generali 536 TIMOTHY J. MAHER Introduzione 536 Stadi dell analgesia 536 Farmacocinetica degli anestetici volatili 538 Teorie sul meccanismo dell anestesia 539 Idrocarburi alogenati ed eteri 543 Anestetici di uso clinico 543 Agenti usati per via endovenosa 547 Casi clinici Allucinogeni, stimolanti e droghe d abuso correlate 691 RICHARD A. GLENNON Agenti psicotomimetici/allucinogeni 691 Stimolanti centrali 703 Designer Drugs 708 Plasticità neuronale e droghe d abuso 711 Casi clinici Analgesici oppioidi 715 DAVID S. FRIES Introduzione 715 Peptidi oppioidi endogeni e loro funzioni fisiologiche 716 Recettori oppioidi 718 Neurologia dell abuso e della dipendenza da droghe 722 Foye prime pagine (7b).indd XVI :18:07

17 INDICE GENERALE XVII Relazioni struttura-attività (SAR) degli agonisti dei recettori μ 725 SAR di agonisti dei recettori κ 729 SAR di agonisti dei recettori δ 729 SAR dei peptidi oppioidi 729 Metabolismo degli oppioidi 730 Modelli del recettore oppioide μ 732 Farmaci specifici 733 Casi clinici Farmaci usati nel trattamento delle malattie neuromuscolari: agenti antiparkinson e spasmolitici 745 RAYMOND G. BOOTH Rassegna delle malattie neuromuscolari 745 Morbo di Parkinson 745 Disturbi spastici 757 Casi clinici 763 SEZIONE 2 FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE 26. Farmaci cardiaci: glucosidi cardiaci, antianginosi e antiaritmici 766 AHMED S. MEHANNA Farmaci per il trattamento dell insufficienza cardiaca 766 Farmaci per il trattamento dell angina 775 Farmaci per il trattamento delle aritmie cardiache 782 Farmaci antiaritmici in fase III: protocolli clinici 790 Casi clinici Diuretici 793 GARY O. RANKIN Introduzione 793 Formazione dell urina 793 La regolazione normale della formazione dell urina 795 Patologie 795 Approcci terapeutici generali 796 Classi dei farmaci diuretici 796 Casi clinici Inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina, antagonisti e calcio-antagonisti 810 MARC HARROLD Il sistema renina-angiotensina 810 Ruolo del sistema renina-angiotensi na nelle patologie vascolari 812 Generalità sulla terapia farmacologica relativa al sistema renina-angiotensina 813 Inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina 813 Antagonisti del recettore dell angiotensina II 825 Ruolo del calcio e dei canali del calcio nella contrazione della muscolatura liscia vasale 830 Disturbi cardiovascolari associati con canali del calcio voltaggio-dipendenti 832 Bloccanti dei canali del calcio 832 Casi clinici Simpaticolitici centrali e periferici; vasodilatatori 844 DAVID A. WILLIAMS Ipertensione cardiovascolare 844 Ipertensione arteriosa polmonare 870 Casi clinici Antilipoproteinemici e inibitori della sintesi del colesterolo 877 MARC HARROLD Chimica e biochimica dei lipidi plasmatici 877 Malattie e disturbi causati dalle iperlipotroteinemie 882 Terapie che agiscono sul metabolismo delle lipoproteine 884 Sequestranti degli acidi biliari 884 Inibitori della HMG CoA reduttasi 886 Ezetimibe, inibitore dell'assorbimento del colesterolo 891 Fibrati 893 Acido nicotinico 896 Casi clinici Antitrombotici, trombolitici, coagulanti e sostituti emoplasmatici 901 MATTHIAS C. LU e THOMAS L. LEMKE Introduzione 901 Condizioni patologiche che richiedono terapia antitrombotica 902 Approcci generali alla terapia anticoagulante 905 Anticoagulanti orali 906 Anticoagulanti correlati all eparina 908 Inibitori diretti della trombina (DTI) 913 Antiaggreganti piastrinici 916 Agenti trombolitici 923 Tossicità degli antitrombotici e dei trombolitici 926 Coagulanti 927 Sostituti emoplasmatici 929 Casi clinici 934 SEZIONE 3 FARMACI CHE AGISCONO SUI SISTEMI ORMONALI 32. Insulina e farmaci per il trattamento del diabete 938 ROBIN M. ZAVOD, JOHN L. KRSTENANSKY, e BRUCE L. CURRIE Introduzione 938 Biochimica e patogenesi del diabete 941 Insulina 944 Sviluppo di farmaci correlati ad altri ormoni 949 Agenti ipoglicemizzanti orali 951 Casi clinici 959 Foye prime pagine (7b).indd XVII :18:07

18 XVIII INDICE GENERALE 33. Corticosteroidi 963 DUANE D. MILLER, ROBERT W. BRUEGGEMEIER e JAMES T. DALTON Introduzione 963 Nomenclatura e struttura degli steroidi 964 Meccanismo d azione degli ormoni steroidei 966 Storia e stati patologici 968 Biosintesi 969 Metabolismo 971 Sviluppo dei farmaci corticosteroidei 972 Relazioni struttura-attività 987 Antagonisti dei corticosteroidi 989 Meccanismo d azione dei corticosteroidi 990 Farmacologia ed applicazioni cliniche 991 Casi clinici Funzioni della tiroide e farmaci tiroidei 999 ALI R. BANIJAMALI Introduzione 999 Biochimica e fisiologia 999 Malattie della tiroide 1007 Agenti terapeutici 1009 Analoghi degli ormoni tiroidei 1013 Casi clinici Omeostasi del calcio 1023 ROBIN M. ZAVOD Introduzione 1023 Regolazione ormonale dei livelli sierici di calcio 1023 Meccanismi fisiologici 1026 Malattie collegate all irregolarità dell omeostasi del calcio 1027 Terapie farmacologiche per l osteoporosi 1030 Terapie farmacologiche per l iperparatiroidismo 1039 Terapie farmacologiche per l ipercalcemia maligna 1039 Casi clinici 1040 SEZIONE 4 FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA IMMUNITARIO 36. Farmaci anti-infiammatori non steroidei 1042 RONALD BORNE, MARK LEVI e NORMAN WILSON Introduzione 1042 Ruolo dei mediatori chimici nell infiammazione 1045 Approccio terapeutico alle malattie artritiche 1050 Classificazione terapeutica 1051 Farmaci usati per il trattamento della gotta 1087 Casi clinici Antistaminici e farmaci antiallergici ed antiulcera correlati 1095 WENDEL L. NELSON Introduzione 1095 Chimica 1095 Proprietà fisiologiche dell istamina 1096 Inibitori del rilascio dell istamina 1100 Inibitori dell istamina già rilasciata 1101 Agonisti e antagonisti del recettore H Agonisti ed antagonisti del recettore H Casi clinici 1117 SEZIONE 5 CHEMIOTERAPICI 38. Antibiotici e antimicrobici 1120 LESTER A. MITSCHER, THOMAS L. LEMKE e ELMER J. GENTRY Introduzione 1120 Aspetti storici 1122 Approccio terapeutico generale 1123 Farmaci antimicrobici 1129 Casi clinici Farmaci antiparassitari 1182 THOMAS L. LEMKE Considerazioni generali 1182 Malattie da protozoi 1182 Approcci generali alla terapia delle patologie da protozoi 1187 Terapia farmacologica per le infezioni protozoarie 1187 Infezioni elmintiche 1200 Infezioni da ectoparassiti 1207 Casi clinici Antifungini 1213 ROBERT K. GRIFFITH Introduzione 1213 Micosi 1213 Bersagli biochimici per la chemioterapia antifungina 1215 Polieni che alterano la membrana 1216 Inibitori della biosintesi dell ergosterolo 1217 Allilammine e altri inibitori della squalene epossidasi 1223 Morfoline 1224 Inibitori della biosintesi della parete cellulare 1225 Casi clinici Antimicobatterici 1230 THOMAS L. LEMKE Considerazioni generali 1230 Malattie specifiche 1230 Approccio generale alla terapia farmacologica 1233 Terapia farmacologica della tubercolosi 1233 Terapia farmacologica del MAC 1244 Lebbra 1246 Casi clinici Cancro e chemioterapia 1252 VICTORIA F. ROCHE Introduzione 1252 Stato della malattia 1256 Approcci terapeutici generali 1258 Foye prime pagine (7b).indd XVIII :18:07

19 INDICE GENERALE XIX Classi terapeutiche dei farmaci antitumorali 1259 Casi clinici Agenti antivirali e inibitori della proteasi 1303 PATRICK M. WOSTER Introduzione 1303 Struttura e classificazione dei virus 1303 Replicazione virale, effetti cellulari e patogenesi 1305 Malattie virali 1309 Chemioterapia virale 1313 Casi clinici 1338 Parte IV - Gestione dello stato patologico 44. Asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva 1342 S. WILLIAM ZITO Asma 1342 Approcci terapeutici generali per il trattamento e la gestione dell asma 1345 Classi di farmaci usati per il trattamento dell asma e della BPCO 1346 Broncopneumopatia cronica ostruttiva 1373 Casi clinici La salute dell uomo 1379 DUANE D. MILLER, ROBERT W. BRUEGGEMEIER, JAMES T. DALTON Introduzione 1379 Ormoni sessuali 1381 La scoperta degli androgeni 1381 Fisiologia 1382 Biosintesi degli androgeni 1383 Metabolismo degli androgeni 1385 Meccanismo d azione degli androgeni 1386 Farmaci per il trattamento dell insufficienza androgena senile 1387 Trattamento delle malattie prostatiche 1398 Farmaci per la disfunzione erettile 1410 Casi clinici La salute della donna 1420 ROBIN M. ZAVOD Introduzione 1420 Ormoni sessuali: ciclo riproduttivo 1420 Ormoni steroidei 1423 Applicazioni terapeutiche 1439 Casi clinici 1461 APPENDICE A Valori di pk a di alcuni farmaci e di altri acidi e basi 1466 DAVID A. WILLIAMS APPENDICE B Valore del ph di liquidi tissutali 1478 DAVID A. WILLIAMS Indice dei farmaci 1479 Indice analitico 1487 Foye prime pagine (7b).indd XIX :18:08