Emergenze Metaboliche Neonatali

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1 Emergenze Metaboliche Neonatali Marco Spada Clinica Pediatrica Università di Torino 88 Simposio - Fondazione Arturo Pinna Pintor La gestione delle emergenze neonatali in un punto nascita di I livello Torino, 13 Ottobre 2010

2 Mortalità Infantile (morti/1000 bambini < 12 mesi) Variazioni periodo

3 La medicina moderna Patologia esogena = 1) patologia infettiva 2) malnutrizione Patologia endogena = Malattie cronico-degenerative

4 Malattie genetiche: 5000 malattie Malattie ereditarie del metabolismo altre malattie malattie ereditarie del metabolismo: Difetto proteine enzimatiche Difetto di proteine di trasporto Difetto di proteine strutturali 500 malattie monogeniche a) difetto di una substrato b) accumulo di un substrato

5 Malattie ereditarie del metabolismo Classificazione biochimica 1) Metabolismo carboidrati - glicogenosi epatiche - glicogenosi muscolari - dif. gluconeogenesi - galattosemia - fruttosemia (HFI) - iperinsulinismi 2) Catabolismo aminoacidi -PKU (Phe) - Tirosinemia (Tyr) - Ciclo dell urea (NH3) -Leucinosi(MSUD) - Acidurie organiche: AMM,AP,AIV - Omocistinuria (Met) - Aciduria glutarica I (Lys) - B12,folati,biotina 3) Metabolismo lipidi e acidi biliari -dislipidemie - difetti sintesi colesterolo - difetti sintesi acidi biliari 4) Neurotrasmettitori -GABA - monoamine (BH4) 5) Met. Energetico Mitocondriale - ossidazione piruvato -Krebs - fosforilazione ossidativa - β-ox-acidi grassi - chetogenesi e chetolisi 6) Malattie lisosomiali -sfingolipidosi - mucopolissacaridosi - oligosaccaridosi - glicogeno (maltasi acida) - esteri colesterolo (lipasi acida) - cistinosi 7) Malattie perossisomiali - BPD e affini -Iperossaluria(AGT) 8) Difetti Congeniti Glicosilazione - sindromi CDG 9) Metalli - Metabolismo Rame 10) Acidi nucleici -Purine - Pirimidine 11) Eme -Porfirie 12) Trasporto - Cistinuria -LPI - glicosurie - aminoacidurie

6 Malattie ereditarie del metabolismo Classificazione fisiopatologica 1) difetti sintesi o catabolismo molecole complesse (patologia organelli cellulari): - malattie perossisomiali (20) - malattie lisosomiali (40) - difetti congeniti di glicosilazione (15) 2) intossicazione (50): - aminoacidopatie (PKU,leucinosi,tirosinemia) - acidosi organiche (AP,AMM,AIV,biotinidasi) - difetti del ciclo dell urea (OTC,..) - intolleranze agli zuccheri (galattosemia,fruttosemia) 3) difetti di sintesi o utilizzo energia cellulare: -glicogenosi - difetti di gluconeogenesi mitocondrio - difetti ossidazione piruvato - difetti ciclo di Krebs - difetti catena respiratoria mitocondriale (40) - difetti β-ossidazione acidi grassi (10)

7 1) difetti sintesi o catabolismo molecole complesse (patologia organelli cellulari) Sfingolipidosi (Malattie lisosomiali)

8 Malattie ereditarie del metabolismo Classificazione fisiopatologica 1) difetti sintesi o catabolismo molecole complesse (patologia organelli cellulari): - malattie perossisomiali (20) - malattie lisosomiali (40) - difetti congeniti di glicosilazione (15) 2) intossicazione (50): - aminoacidopatie (PKU,leucinosi,tirosinemia) - acidosi organiche (AP,AMM,AIV,biotinidasi) - difetti del ciclo dell urea (OTC,..) - intolleranze agli zuccheri (galattosemia,fruttosemia) 3) difetti di sintesi o utilizzo energia cellulare: -glicogenosi - difetti di gluconeogenesi mitocondrio - difetti ossidazione piruvato - difetti ciclo di Krebs - difetti catena respiratoria mitocondriale (40) - difetti β-ossidazione acidi grassi (10)

9 2) Intossicazione Aminoacidopatie/Acidosi organiche Leucina Isoleucina Valina 2-chetoisocaproico isovalerilcoa 3-metilcrotonilCoA 3-metilglutaconilCoA 3-OH-3-metilglutarilCoA 2-cheto-3-metilvalerato 2-metilbutirilCoA TiglilCoA 2-metil-3-OH-butirilCoA 2-metilacetacetilCoa 2-cheto-isovalerato isobutirilcoa metilacrililcoa 3-OH-isobutirilCoa 3-OH-isobutirrato acetoacetato acetilcoa propionilcoa Metilmalonil semialdeide metilmalonilcoa SuccinilCoA

10 Malattie ereditarie del metabolismo Classificazione fisiopatologica 1) difetti sintesi o catabolismo molecole complesse (patologia organelli cellulari): - malattie perossisomiali (20) - malattie lisosomiali (40) - difetti congeniti di glicosilazione (15) 2) intossicazione (50): - aminoacidopatie (PKU,leucinosi,tirosinemia) - acidosi organiche (AP,AMM,AIV,biotinidasi) - difetti del ciclo dell urea (OTC,..) - intolleranze agli zuccheri (galattosemia,fruttosemia) 3) difetti di sintesi o utilizzo energia cellulare: -glicogenosi - difetti di gluconeogenesi mitocondrio - difetti ossidazione piruvato - difetti ciclo di Krebs - difetti catena respiratoria mitocondriale (40) - difetti β-ossidazione acidi grassi (10)

11 3) Difetti di sintesi o utilizzo energia cellulare CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE ATP (fosforilazione ossidativa: 5 complessi enzimatici)

12 Malattie ereditarie del metabolismo Attività Centro Malattie Metaboliche Clinica Pediatrica Torino (2010) - diagnosi e terapia fetale - screening neonatale - patologie ad esordio acuto neonatale - patologie ad esordio acuto in età pediatrica > 400 pazienti - sintomatologia cronica - sintomi ad esordio in età adulta

13 Malattie Ereditarie del Metabolismo ad esordio neonatale Ruolo fondamentale del neonatologo Metodo di approccio 1) Definire con precisione la cronologia dei segni clinici di esordio 2) Individuare la presenza o l assenza di alcune alterazioni biologiche (segni di laboratorio)

14 Patologia metabolica ad esordio neonatale 1) Definire con precisione la cronologia dei segni clinici di esordio a) Malattia ad esordio molto precoce (senza intervallo libero ): -segni fetali - perinatali - 1 giornata di vita b) Malattia che esordisce dopo un intervallo libero : - anamnesi gravidica e perinatale negativa - APGAR nella norma - PN nella norma - primi segni a partire dalla 2-3 giornata

15 2) Individuare la presenza o l assenza di alcune alterazioni biologiche - acidosi metabolica - chetosi - iperammoniemia - ipoglicemia - segni di insufficienza epatica - odore peculiare urine

16 Malattie Ereditarie del Metabolismo ad esordio neonatale Sindromi cliniche 1) Encefalopatia acuta precoce ( convulsioni-ipotonia ) 2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero 3) Sindrome epatica 4) Ipoglicemia 5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo 6) Idrope fetale non-immune

17 Malattie metaboliche ereditarie ad esordio acuto neonatale 2) Encefalopatia precoce con ipotonia e/o convulsioni Sindrome ipotonica e/o convulsiva ad esordio precoce. - spesso assenza di intervallo libero dalla nascita e l esordio dei primi segni neurologici - segni di sofferenza fetale e/o perinatale Senza segni metabolici dell urgenza: a) Malattie perossisomiali b) Iperglicinemia non-chetotica (NKH) c) Difetto di sulfito ossidasi d) Convulsioni piridossina (B6) responsive e) Convulsioni acido folinico responsive f) Convulsioni piridossalfosfato (PLP) responsive g) Difetti di biosintesi amine biogeniche (BH4, TH, AADC) h) Difetto di biosintesi della serina i) Difetto di creatina j) Difetto del trasporto cerebrale del glucosio (GLUT1) Con acidosi lattica: a) Difetti metabolismo della biotina b) Difetti ossidazione piruvato c) Mitocondriopatie

18 Malattie metaboliche ereditarie ad esordio acuto neonatale 2) Encefalopatia precoce con ipotonia e/o convulsioni Approccio terapeutico in urgenza - Piridossina (vitamina B6): mg/die - Acido folinico: : 5 mg/kg/die - Biotina: 20 mg/die - Piridossalfosfato (galenico): 50 mg/kg/die Senza segni metabolici dell urgenza: a) Malattie perossisomiali b) Iperglicinemia non-chetotica (NKH) c) Difetto di sulfito ossidasi d) Convulsioni piridossina (B6) responsive e) Convulsioni acido folinico responsive f) Convulsioni piridossalfosfato (PLP) responsive g) Difetti di biosintesi amine biogeniche (BH4, TH, AADC) h) Difetto di biosintesi della serina i) Difetto di creatina j) Difetto del trasporto cerebrale del glucosio (GLUT1) Con acidosi lattica: a) Difetti metabolismo della biotina b) Difetti ossidazione piruvato c) Mitocondriopatie

19 patologia metabolica ad esordio neonatale 2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero Malattie Ereditarie del catabolismo proteico intossicazione endogena metabolica Aminoacidopatie Acidosi organiche Difetti del ciclo dell urea - Neonatologo - pediatra - internista

20 Aminoacidopatie/Acidosi organiche Leucina 2-chetoisocaproico isovalerilcoa 3-metilcrotonilCoA 3-metilglutaconilCoA 3-OH-3-metilglutarilCoA Isoleucina 2-cheto-3-metilvalerato 2-metilbutirilCoA TiglilCoA 2-metil-3-OH-butirilCoA 2-metilacetacetilCoa Valina 2-cheto-isovalerato isobutirilcoa metilacrililcoa 3-OH-isobutirilCoa 3-OH-isobutirrato acetoacetato acetilcoa propionilcoa Metilmalonil semialdeide metilmalonilcoa SuccinilCoA

21 Difetti del ciclo dell urea NH3 HCO3 N-acetilglutammato + carbamilfosfato 2 ATP 2 ADP L-ornitina citrullina argininosuccinato acido orotico UREA L-arginina

22 patologia metabolica ad esordio neonatale 2) Encefalopatia acuta con intervallo libero da intossicazione metabolica - anamnesi perinatale negativa, APGAR e Peso neonatale nella norma - Presenza di un intervallo libero dalla nascita all esordio dei primi sintomi - primi sintomi dopo le prime ore di vita - intossicazione endogena progressiva da accumulo di metaboliti a monte di un difetto enzimatico del catabolismo degli aminoacidi enzimopatie ereditarie del catabolismo aminoacidico - leucinosi - acidosi organiche - difetti del ciclo dell urea Dopo intervallo libero - Sintomi neurologici progressivi e inspiegati: ittitabilità, letargia, anomalie tono muscolare, coma - Sintomi digestivi: rifiuto dell alimentazione, vomito - Possibile odore particolare delle urine (leucinosi, acidemia isovalerica)

23 Screening metabolico essenziale 1) emogasanalisi ( acidosi metabolica [ph pco2 HCO3] ) 2) Ammoniemia 3) Glicemia 4) AST/ALT 5) INR (Emogeniche) Urine : 1) Chetoni (strisce reattive) 2) Odore delle urine

24 patologia metabolica ad esordio acuto 4 sindromi biochimiche 1) - Assenza di segni metabolici dell urgenza - Odore particolare dell urina (NON acidosi, NON iperammoniemia, modesta chetosi) LEUCINOSI 2) iperammoniemia isolata (NON chetosi, NON acidosi) DIFETTO CICLO DELL UREA Difetto di NAGS Difetto di CPS Difetto di OTC Citrullinemia (ASS) Arginosuccinico aciduria (ASL) Difetto di Arginasi 3) - acidosi metabolica severa -chetosi -iperammoniemia ACIDOSI ORGANICA acidemia propionica (AP) acidemia metilmalonica (AMM) acidemia isovalerica (AIV) difetto multiplo carbossilasi (MCD) 4) - acidosi metabolica severa - chetonuria DIFETTI DI CHETOLISI

25 PZ MALATTIA AMMONIEMIA (umol/l vn < 100) ACIDOSI METABOLICA ODORE PECULIARE URINE OUTCOME 1 leucinosi normale no si BUONO 2 Acidemia metilmalonica no BUONO (TX FEGATO) 3 Acidemia metilmalonica no BUONO 4 Acidemia isovalerica si BUONO 5 Acidemia propionica no 6 Difetto multiplo carbossilasi DECEDUTO (2 anni) no BUONO 7 Difetto di chetolisi normale +++ no BUONO 8 citrullinemia 700 no no BUONO 9 Difetto di OTC 2000 no no 10 Difetto di CPS 3300 no no 11 Difetto di CPS 3150 no no DECEDUTO ( 6 giorni) DECEDUTO (4 mesi) BUONO (TX FEGATO)

26 Esami metabolici di 2 2 livello sempre - Aminoacidi plasmatici - Acidi organici urinari - Acilcarnitine su spot di sangue

27 Intossicazione metabolica da malattie ereditarie del catabolismo proteico leucinosi: LEUCINA Acidosi organiche ACIDO ORGANICO Iperammoniemie NH3 Terapia ( controllo del substrato tossico) a) Bloccare il catabolismo proteico e riattivare l anabolismo proteico b) Favorire l eliminazione urinaria del composto tossico c) Tecniche dialitiche: - dialisi peritoneale - emo(dia)filtrazione continua (VV, AV) d) Dietoterapia - Reintroduzione progressiva proteine e) Trapianto di fegato

28 Terapia Leucinosi: 1) nutrizione glucolipidica (parenterale/enterale): calorie 100 mg/kg 2) miscela aminoacidi priva dei ramificati (enterale) Acidosi organiche: 1) nutrizione glucolipidica (calorie 100 mg/kg) 2) diuresi forzata 3) L- carnitina ev ( mg/kg/die) 4) Biotina (20 mg) 5) B12 (idrossicobalamina 1 mg) Iperammoniemie: 1) nutrizione glucolipidica 2) L-arginina ev: bolo = mg/kg ev mantenimento = 200 mg/kg/die 3) Sodio benzoato ev: bolo = 250 mg/kg ev in due ore mantenimento = 250 mg/kg/die 5) Acido carglumico (carbamilglutammato 250 mg/kg) 4) Sodio fenilbutirrato

29 Intossicazione metabolica da malattie ereditarie del catabolismo proteico leucinosi: LEUCINA Acidosi organiche ACIDO ORGANICO Iperammoniemie NH3 Terapia ( controllo del substrato tossico) a) Bloccare il catabolismo proteico e riattivare l anabolismo proteico b) Favorire l eliminazione urinaria del composto tossico c) Tecniche dialitiche: - dialisi peritoneale - emo(dia)filtrazione continua (VV, AV) d) Dietoterapia - Reintroduzione progressiva proteine e) Trapianto di fegato

30 The rationale of treatment of inborn errors of metabolism Enzyme Replacement Therapy (ERT) Enzyme Enhancement Therapy (EET) (chaperons) 1) Enzyme level Cofactor/Vitamin Therapy Gene therapy Cellular therapy: BMT HSCT liver cell transplantation (LCT) liver transplantation (OLT) 2) Substrate level a) Remove a toxic substrate b) Add an useful substrate (i.e.: biotin, NT, BH4) Diet Chelation Dialysis Enzyme inhibition (NTBC, statine, SRT)

31 Difetti del ciclo dell urea Caso 1: dialisi trapianto di fegato NH3 HCO3 N-acetilglutammato + CPS carbamilfosfato 2 ATP 2 ADP L-ornitina citrullina argininosuccinato acido orotico UREA L-arginina

32 Trapianto epatico nei difetti del ciclo dell urea Una storia recente (Novara Torino) Ammoniemia a 6000 µg/dl in 2 2 gg Emodiafiltrazione (peso = kg) a 2 gg Terapia medica, nutrizionale (monitoraggio intensivo) un anno Trapianto di fegato a 1 anno (peso 6 kg) Diagnosi: difetto di CPS

33 Therapy of classical AMM/AP (ORGANIC ACIDURIA) Diet: - low protein - high-energy - enteral feeding metronidazole Substrate level approach AA Catabolism (Val, Ile, Met, Thr) Gut flora Catabolism OCFA enzyme level approach (OLT) Propionyl-CoA Metylmalonil-CoA Liver carboxylase Succinyl-CoA Liver mutase

34 Spada M, et al. Liver transplantation for methylmalonyl-coa mutase deficiency. J Inherit Metab Dis, 2004 neonatal presentation: poliuria, lethargia, acidosis at 2 days - methylmalonyl-coa mutase deficiency: enzyme activity < 1 % in fibroblastes - Genotype: G158V/R467X classic early-onset phenotype - standard urinary AMM excretion: mmol/mol Creat. - parenteral OH-Cobalamin assay: no urinary MMA excretion modifications - first year of life : few problems - since the age of 1 year : anorexia, vomiting, failure to thrive frequent and severe poussées of acidosis several hospital admissions enteral tube feeding need - CNS: mild neuromotor delay, normal cerebral RMN at 30 months - liver transplantation at 3 years

35 OLT in AMM: Turin experience - 3 years: OLT (year 2003) - 8 days in hospital - at 30 months: option for OLT - enteral feeding (16 24/24h) - to optimise general and nutritional conditions before OLT - monotherapy (tacrolimus) - no liver - no systemic - no metabolic complications - waiting list : 6 months

36 OLT in a patient with MMA : clinical outcome (4 year follow-up period) 1) good metabolic and clinical tolerance during surgery 2) normal tolerance of catabolism during fasting 3) normal tolerance of catabolism due to intercurrent infections 4) increase of protein intake : from 0.8 g/kg/day to g/kg/day (near normal diet) 5) stop enteral tube feeding 6) no metabolic decompensations 7) no more hospital admissions due to metabolic crisis 8) enter normal education 9) significant neuromotor improvement (sport activities) 10) drastic changement in quality of life (as reported by parents) 11) normal renal function (at 4 yrs)

37 Liver transplantation in early-onset metylmalonyl-coa mutase deficiency Biochemical outcome: urinary MMA excretions ( 4 year follow-up) urinary MMA (mmol/mol Creat.) 6000 OLT basal 6h 24h 1 mo 2 yrs 4 yrs

38 PZ MALATTIA AMMONIEMIA (umol/l vn < 100) ACIDOSI METABOLICA ODORE PECULIARE URINE OUTCOME 1 leucinosi normale no si BUONO 2 Acidemia metilmalonica no BUONO (TX FEGATO) 3 Acidemia metilmalonica no BUONO 4 Acidemia isovalerica si BUONO 5 Acidemia propionica no 6 Difetto multiplo carbossilasi DECEDUTO (2 anni) no BUONO 7 Difetto di chetolisi normale +++ no BUONO 8 citrullinemia 700 no no BUONO 9 Difetto di OTC 2000 no no 10 Difetto di CPS 3300 no no 11 Difetto di CPS 3150 no no DECEDUTO ( 6 giorni) DECEDUTO (4 mesi) BUONO (TX FEGATO)

39 Malattie Ereditarie del Metabolismo ad esordio neonatale Sindromi cliniche 1) Encefalopatia acuta precoce ( convulsioni-ipotonia ) 2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero 3) Sindrome epatica 4) Ipoglicemia 5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo 6) Idrope fetale non-immune

40 patologia metabolica ad esordio neonatale 3) Sindrome epatica neonatale Clinica: ittero a bilirubina mista, segni di citolisi epatica, deficit coagulativo, ipoglicemia, segni emorragici, epatosplenomegalia, ascite, edemi Epatopatia isolata Epatopatia ed encefalopatia precoce - galattosemia - tirosinemia di tipo I - difetti di beta-ossidazione acidi grassi - emocromatosi neonatale - mitocondriopatia epato-specifica - difetti di biosintesi degli acidi biliari - malattia di Niemann-Pick di tipo C (NPC) - malattie perossisomiali - difetti congeniti di glicosilazione (CDG) - mitocondriopatie - latosterolosi (difetto biosintesi colesterolo)

41 Tirosinemia epato-renale : dieta : trapianto epatico : inibizione enzimatica NTBC fenilalanina tirosina OH-fenilpiruvato Diossigenasi omogentisato MAA δ-ala SA PBG epatopatia FAA FAAH porfobilinogeno Eme

42 Malattie Ereditarie del Metabolismo ad esordio neonatale Sindromi cliniche 1) Encefalopatia acuta precoce ( convulsioni-ipotonia ) 2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero 3) Sindrome epatica 4) Ipoglicemia 5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo 6) Idrope fetale non-immune

43 Metabolismo energetico Substrati energetici: glucosio acidi grassi corpi chetonici a) prevalentemente glicolitici : SNC (+chetoni) tessuti b) esclusivamente glicolitici: eritrociti globuli bianchi midollo osseo pelle retina mucosa intestinale midollare surrene c) met. energetico misto (glucosio+acidi grassi): cuore muscolo fegato corteccia surrene

44 Metabolismo energetico Ruolo metabolico del glucosio : 1) biosintesi 2) substrato energetico fondamentale Glucosio 1 mole di glucosio Piruvato Krebs Catena respiratoria fosforilazione ossidativa 38 moli di ATP

45 CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE (fosforilazione ossidativa: 5 complessi enzimatici ATP)

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47 Metabolismo energetico Produzione endogena (epatica) di glucosio : Neonato, lattante = 5-7 mg/kg/min Adulto = 2-3 mg/kg/min Variazione massa cerebrale massa muscolare corretta produzione endogena di glucosio: Integrità a) quattro sistemi metabolici: 1) glicogenolisi epatica 2) gluconeogenesi epatica 3) lipolisi tessuto adiposo 4) chetogenesi epatica b) controllo ormonale sui sistemi metabolici c) epatica globale

48 Controllo ormonale della produzione endogena di glucosio glicogenolisi gluconeogenesi lipolisi chetogenesi epatica epatica tessuto adiposo epatica insulina inibisce inibisce inibisce inibisce glucagone stimola stimola cortisolo stimola GH stimola adrenalina stimola stimola stimola stimola

49 Patologia metabolica ad esordio precoce 4) Ipoglicemia del neonato e del lattante a) Definizione: Sindrome biologica : glicemia < 40 mg/dl Sindrome clinica: convulsioni, tremori, irritabilità b) Approccio fisiopatologico all ipoglicemia: A) Cause metaboliche : enzimopatia? B) Cause endocrinologiche: difetto o eccesso risposta ormonale? C) Cause epatiche: insufficienza epatocellulare?

50 Nosologia delle ipoglicemie a) difetti di glicogenolisi :. amilo-1,6-glucosidasi (GSD 3). fosforilasi epatica (GSD 6). fosforilasi chinasi (GSD 9). glicogeno-sintetasi (GSD 0) malattie ereditarie del metabolismo b) difetti di gluconeogenesi:. glucosio-6-fosfatasi (GSD1a). glucosio-6-fosfatasi translocasi (GSD1b). fruttosio-1,6-difosfatasi. piruvato carbossilasi c) difetti β-ox-acidi grassi d) difetti di chetogenesi endocrinopatie a) panipopitutarismo b) difetto isolato di GH c) difetto di cortisolo da patologia surrenalica d) iperinsulinismo e) Difetto di glucagone f) Difetto di adrenalina epatopatie a) malattie metaboliche: tirosinemia, galattosemia, fruttosemia b) cause tossiche c) cause infettive

51 Approccio clinico-diagnostico all ipoglicemia approccio clinico 1) evidenza biologica dell ipoglicemia (esiste l ipoglicemia??) 2) cronologia dell ipoglicemia: - orario fisso: postprandiale digiuno breve, medio, prolungato - anarchica 3) risposta al glucagone (im/ev): mg 4) presenza/assenza di epatomegalia significativa 5) presenza/assenza di insufficienza epatica (INR) laboratorio 1) In occasione della ipoglicemia -β-oh-but (chetoni) - FFA -lattato - acilcarnitine -GH - cortisolo -ACTH - insulina 2) Test del digiuno 6) valutazione quantità di glucosio da infondere (mg/kg/min) per correggere l ipoglicemia

52 Malattie Ereditarie del Metabolismo ad esordio neonatale Sindromi cliniche 1) Encefalopatia acuta precoce ( convulsioni-ipotonia ) 2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero 3) Sindrome epatica 4) Ipoglicemia 5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo 6) Idrope fetale non-immune

53 un caso molto particolare Ore 19h00 di un venerdì pomeriggio Lattante di 6 mesi con distress respiratorio acuto e crisi convulsive in sala d aspetto del DEA Intubazione e trasferimento in Rianimazione

54 Giovedì sera lattante di 6 mesi con TC 38 3 Assume Tachipirina sfebbramento La madre riferisce che il bimbo è un pò lamentoso Venerdì - Ore 10h00: Portato DEA per febbricola persistente e bimbo sempre un po lamentoso Triage: Bianco EO: paziente vigile, orientato; Tc: AR: MV fisiologico; organi ipocondriaci nei limiti Faringe iperemico, iperemia timpanica bilaterale flogosi alte vie - Ore 12h00: episodio di vomito alimentare in sala d attesa : Peridon supp. - Ore 16h00 : Improvvisamente pallore, difficoltà respiratoria, Pdc arresto respiratorio; manovre rianimatorie Crisi convulsiva generalizzata arrivo del rianimatore intubazione, puntura intraossea per terapia d urgenza - Ore 19h45 : trasferimento OIRM (Rianimazione)

55 Esami in DEA - Accesso femorale dx : - EGA : ph 7.54; pco2 : 22, Na: 129, HCO3: glicemia: 30 mg/dl - TAC encefalo : non significativa

56 Arrivo in Rianimazione all OIRM Ore 20h15 EO: soporoso Retrae allo stimolo doloroso Fegato a 3 cm dall arco Ore 23h15 : si estuba

57 Arrivo in Rianimazione all OIRM Ore 20h15 DATA 26/02 h /02 h0.00 WBC N% L% M% RBC Hb Ht MCV PLTS PCR

58 Arrivo in Rianimazione all OIRM Ore 20h15 TAC encefalo : nella norma (in acuzie) RMN cerebrale: nella norma (dopo 3 gg) EEG : quadro di sofferenza cerebrale diffusa Non chiari segni irritativi, non asimmetrie ECG: nella norma Ecocardio: nella norma

59 Arrivo in Rianimazione all OIRM Ore 20h15 Chimica generale DATA 26/02 h /02 h0.00 Glicemia Creatinina AST ALT GGT Ammonio Na/K 135/4 134/5 Ca/P 3.64/ /4.4 Mg/Cl 1.74/ /105

60 Arrivo in Rianimazione all OIRM Ore 20h15 Esami metabolici 1) EGA: ph: 7.30; pc02: 29.6; HCO3: 16 mmol/l ; anion gap: 11 2) Ammonio: 150 ug/dl (vn < 125 ) 3) Glicemia: 55 mg/dl

61 Arrivo in Rianimazione all OIRM Ore 20h15 DATA 26/02 h20.00 Bilirubina tot 0.86 Bilirub dir 0.46 Prot tot 4.13 Albumina 2.69 AST/ALT 490/167 PT 25 INR 2.85 PTT 82.2 Fibrinogeno 79 ATIII 33 DDimero 2.55 emogeniche

62 Rianimazione/ OIRM Quale direzione??????? 1) Consulenza infettivologica : DD sepsi/encefalite 2) Consulenza epatologica OLT (timing, indicazione) 3) Consulenza metabolica: paziente particolare metabolico

63 evoluzione DATA 26/02 h /02 h /02 h /02 h /02 h7.00 Bilirubina tot Bilirub dir Prot tot Albumina /03 12/03 AST/ALT 490/ / / / / / /130 PT INR PTT Fibrinogeno ATIII DDimero

64 Arrivo in Rianimazione all OIRM DATA 26/02 h20.00 Bilirubina tot 0.86 Bilirub dir 0.46 Prot tot 4.13 Albumina 2.69 AST/ALT 490/167 PT 25 INR 2.85 PTT 82.2 Fibrinogeno 79 ATIII 33 DDimero 2.55 biologia 1) Insufficienza Epatica severa 2) Citolisi epatica moderata 3) Non iperbilirubinemia clinica 1) Encefalopatia acuta transitoria 2) Non segni focali 3) Epatomegalia segni epatici

65 Rianimazione all OIRM biologia 1) Insufficienza Epatica severa 2) Citolisi epatica moderata 3) Non iperbilirubinemia Sindrome di Reye clinica 1) Encefalopatia acuta transitoria 2) Non segni focali 3) Epatomegalia segni epatici

66 Sindrome di Reye disfunzione acuta mitocondriale Vomito encefalopatia acuta (ICP, convulsioni) Epatopatia acuta con steatosi microvescicolare Cause virali (+/-salicilati) -Influenza B -Adenovirus (7) -Varicella Cause tossiche -Bacillus cereus tossina - Valproato - Cloramfenicolo -Analoghi nucleosidi Cause endogene-metaboliche - Difetti beta-ossidazione acidi grassi - difetti di fosforilazione ossidativa - difetti ciclo dell urea

67 Sindrome di Reye disfunzione acuta mitocondriale Vomito encefalopatia acuta (ICP, convulsioni) Epatopatia acuta con steatosi microvescicolare Cause endogene-metaboliche - Difetti beta-ossidazione acidi grassi - difetti di fosforilazione ossidativa - difetti ciclo dell urea Analisi acilcarnitine su spot di sangue Profilo diagnostico per : Difetto di TFP/LCHAD (C16 OH, C18 OH) Difetto beta-ossidazione acidi grassi a catena lunga

68 Analisi acilcarnitine su spot di sangue Profilo diagnostico per : Difetto di TFP/LCHAD (C16 OH, C18 OH) Difetto beta-ossidazione acidi grassi a catena lunga

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70 Malattie Ereditarie del Metabolismo ad esordio neonatale Sindromi cliniche 1) Encefalopatia acuta precoce ( convulsioni-ipotonia ) 2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero 3) Sindrome epatica 4) Ipoglicemia 5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo 6) Idrope fetale non-immune

71 patologia metabolica ad esordio neonatale 5) Cardiomiopatia del neonato e del lattante - glicogenosi II (m. di Pompe) - difetto di carnitina - difetti β-ossidazione acidi grassi - malattie mitocondriali - difetti di glicosilazione delle proteine (CDG)

72 -Sofia, 5 mesi - tosse da 10 gg - si alimenta meno del solito - claritromicina., aerosol., lavaggi nasali.. - una sera in DEA

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74 Malattia di POMPE (glicogenosi II) Malattia genetica autosomica recessiva difetto dell enzima enzima lisosomiale α-glucosidasi acida (maltasi acida) accumulo progressivo tissutale di glicogeno a prevalente espressione cardio-muscolare Organi bersaglio: cuore, muscolo scheletrico, muscolo liscio

75 La Malattia di Pompe (Glicogenosi II) Popolazioni a rischio - ipotonia del neonato e del lattante - cardiomiopatia ipetrofica del neonato e del lattante - cardiomiopatia ipertrofica e ipotonia del lattante - miopatia ad esordio clinico variabile (bambino adulto) - ipercpkemia isolata

76 Terapia urgente con enzima ricombinante

77 Malattie Ereditarie del Metabolismo ad esordio neonatale Sindromi cliniche 1) Encefalopatia acuta precoce ( convulsioni-ipotonia ) 2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero 3) Sindrome epatica 4) Ipoglicemia 5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo 6) Idrope fetale non-immune

78 patologia metabolica ad esordio neonatale 6) Idrope fetale non-immune 1) Cause ematologiche anemia severa 2) Cardiopatie congenite 3) Malattie lisosomiali (patologia da accumulo): - gangliosidosi GM1 -GaucherII - sialidosi -NPC Biopsia cutanea ( ( fibroblasti)

79 Patologia metabolica ad esordio neonatale La diagnosi di laboratorio

80 Screening metabolico essenziale dell urgenza 1) emogasanalisi ( acidosi metabolica [ph pco2 HCO3] ) 2) Ammoniemia 3) Glicemia 4) AST/ALT 5) INR (Emogeniche) Urine : 1) Chetoni (strisce reattive) 2) Odore delle urine

81 patologia metabolica ad esordio neonatale Diagnosi di laboratorio: 1 livello cose pratiche in urgenza - sierare e conservare 1-2 cc di plasma congelato - congelare urine - spot di sangue su carta bibula (cartina Guthrie) - biopsia di cute /biopsia muscolo/biopsia fegato

82 patologia metabolica ad esordio neonatale Diagnosi di laboratorio: 2 livello sempre - Aminoacidi plasmatici - Acidi organici urinari - Acilcarnitine su spot di sangue - galattosio su spot di sangue epatopatia - succinilacetone/δ-aminolevulinico urinario epatopatia contesto clinico - VLCFA + pipecolico plasma ipotonia/convulsioni - glicina nel LCR ipotonia/convulsioni - neurotrasmettitori nel LCR ipotonia/convulsioni - lattato nel LCR ipotonia/convulsioni - acido orotico urinario iperammoniemia

83 Piemonte Valle d Aosta : area di abitanti neonati/anno 4 quadranti patologie neonatali di 3 livello NOVARA (5000) TORINO (25000) CUNEO (5000) ALESSANDRIA (5000)

84 Piemonte Valle d Aosta : area di abitanti neonati/anno TORINO - Azienda Ospedaliera Materno Infantile OIRM-S.Anna - Azienda Ospedaliero-Universitaria Molinette nascite inborn (2 terapie intensive neonatali) - Nefrologia pediatrica dialisi CVVHD nel neonato - Terapia intensiva Pediatrica (con terapia intensiva neonatale) - Centro Screening Neonatali ( test/anno) - Laboratorio Biochimica Metabolica (esami 2 livello) - SS Malattie Metaboliche - Trapianto di Fegato precoce