Da 3 biopsie. a nessuna

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1 Cover story / La diagnosi nei secoli Da 3 biopsie a nessuna Cosa è successo dall Ottocento a oggi: rinnovate tre volte le linee guida, eliminata in casi selezionati pediatrici la biopsia duodenale. L importanza dei marker sierologici ed alcuni casi eclatanti Di Marco Silano REPARTO DI ALIMENTAZIONE, NUTRIZIONE E SALUTE, ISTITUTO SUP. DI SANITÀ E COORDINATORE BOARD SCIENTIFICO AIC La prima descrizione della celiachia in età moderna risale al 1888, quando il pediatra scozzese Samuel Gee descrisse, durante una conferenza presso il Great Ormond Street Hospital di Londra, una malattia caratterizzata da feci molli, schiumose e maleodoranti, che si presentava prevalentemente in bambini tra 1 e 5 anni, correlata con il consumo di alcuni alimenti. Gee aveva erroneamente individuato in una dieta a base di amido di pane tostato e carne macinata la terapia per questa condizione Mortalità al 40% Dalla descrizione di Gee fino al 1946, la diagnosi di celiachia fu clinica, basata sui sintomi gastro-intestinali e naturalmente ancora non vi era nessuna terapia disponibile. La mortalità per celiachia, presso il già citato Great Ormond Street Hospital di Londra, era intorno al 40% dei bambini affetti. Nel 1946, il pediatra olandese Willem-Karel Dicke identificò nel grano il fattore ambientale responsabile della celiachia. Questa scoperta non solo permise finalmente di instaurare una terapia per la celiachia, ma definì anche la possibilità di fare la diagnosi ex adiuvantibus. Ovvero, il riscontro di miglioramento clinico all interruzione dell as-

2 sunzione di frumento, e di nuovo peggioramento alla sua reintroduzione, era di ausilio per la conferma diagnostica. Nel frattempo, lo studio bioptico dell intestino dei soggetti celiaci portò alla scoperta che l intestino tenue dei soggetti non trattati presentava delle alterazioni patognomoniche, il cui riscontro in seguito ad esame duodenoscopico divenne, ad inizio degli anni 60, il golden standard diagnostico. Tre biopsie per avere la diagnosi Nel 1971 furono pubblicate le prime linee guida per la diagnosi della celiachia, da parte dell allora Società Europea di Gastroenterologia Pediatrica. Queste linee guida prevedevano l esecuzione di tre biopsie intestinali: la prima alla diagnosi, che evidenziasse le alterazioni mucosali, la seconda dopo almeno sei mesi di dieta senza glutine, che mostrasse la risoluzione delle stesse alterazioni, ed infine una terza dopo la reintroduzione del glutine nella dieta per altrettanto tempo, finalizzata ad evidenziare la ricaduta istologica. È intuitivo che questo approccio diagnostico, sebbene permettesse una diagnosi certa e fosse giustificato dalla mancanza a quel tempo di marker sierologici adeguatamente specifici, avesse numerose controindicazioni: 1) un forte motivo di stress per i pazienti, 2) insostenibilità per i Sistemi Sanitari, anche in considerazione dell aumentare del numero delle diagnosi, 3) tempo di diagnosi tra i 2 e i 3 anni e 4) riesposizione del paziente alla tossicità del glutine, con ricadute cliniche spesso importanti. Inoltre vi è da considerare che gli endoscopi disponibili a quei tempi erano molto diversi da quelli odierni per diametro e flessibilità, pertanto lo stress per i pazienti era importante, soprattutto se bambini. Effettuare l esame in narcosi non era possibile, se non in pochi selezionati centri. Tra la meta degli anni 60 e gli anni 90 vi furono importanti acquisizioni scientifiche nel campo della celiachia: l associazione obbligata della celiachia con gli aplotipi DQ2/8, maggior conoscenza delle modalità di presentazione clinica e, soprattutto, l identificazione di una classe di auto-anticorpi associati alla celiachia. Nel 1964 furono descritti per la prima volta gli anticorpi-antigliadina (AGA) in soggetti celiaci non trattati, anche se il loro

3 Cover story / La diagnosi nei secoli *Definizione Che cos è la Prevalenza La prevalenza è il rapporto fra il numero di eventi sanitari rilevati in una popolazione in un definito momento (od in un breve arco temporale) e il numero degli individui della popolazione osservati nello stesso periodo. Nel nostro caso, il rapporto tra i celiaci diagnosticati e la popolazione italiana complessiva. uso nella routine clinica avvenne solo qualche anno dopo. L identificazione degli AGA ebbe innanzitutto una notevole importanza nella conoscenza dei meccanismi infiammatori della celiachia, per il fatto che, a livello della mucosa intestinale, dopo il contatto con il glutine si producono anticorpi che poi passano in circolo nel sangue periferico. E, soprattutto, il dosaggio degli AGA nel sangue periferico, anche se con tutti i limiti dovuti alla loro bassa specificità e sensibilità, permise di avere un test per la valutazione preliminare dei soggetti con sintomi e segni dubbi di celiachia, prima che questi fossero sottoposti a biopsia duodenale. Qualche tempo dopo, gli AGA vennero affiancati da un altra classe di auto-anticorpi plasmatici, gli anti-endomisio (EMA), che mostrarono una sensibilità e specificità entrambe superiori al 90%. Dal 1990 le nuove Linee Guida Pertanto, nel 1990, furono definite delle nuove linee guida, secondo cui era sufficiente eseguire una sola biopsia intestinale iniziale e osservare la scomparsa dei sintomi e la negativizzazione dei livelli plasmatici di AGA ed EMA dopo sei mesi di dieta senza glutine per porre definitivamente diagnosi. Questo passaggio fu molto importante, perché introdusse il concetto che i livelli plasmatici degli anticorpi celiachia-specifici potessero avere un ruolo sostitutivo della biopsia duodenale nel flusso diagnostico della celiachia. Similarmente a quanto successo negli anni precedenti, l identificazione di una nuova classe di auto-anticorpi alla fine degli anni 90 riscrisse le modalità di diagnosi della celiachia. Esattamente nel 1997, fu descritta una nuova classe di auto-anticorpi glutinedipendenti, gli anti-transglutaminasi tissutale (anti-ttg). In effetti, l antigene degli anti-ttg è lo stesso degli EMA, ma i livelli plasmatici degli anti-ttg sono misurabili con metodica ELISA, che risulta meno costosa e più facilmente riproducibile dell immunofluorescenza con cui si individuano gli LE DIFFERENZE REGIONALI Dall ultima Relazione al Parlamento sulla celiachia disponibile, relativa al 2014, emergono alcuni dati interessanti riguardo alla ripartizione geografica dei celiaci: le Regioni che ne ospitano di più sono la Lombardia con il 17,7% ( celiaci), il Lazio con il 10% (17.355) e la Campania con il 9% (15.509). La popolazione celiaca sul territorio italiano nel 2014 risulta così distribuita: RM QM PM OM NM M 48% 19% 22% 11% NORD SUD CENTRO ISOLE La prevalenza* (vedi box a sinistra) della celiachia in Italia, calcolata sulla base dei dati del 2014, risulta essere dello 0,28, leggermente superiore al dato registrato nel 2013 che ISOLE DIAGNOSTICATI NORD DIAGNOSTICATI SUD DIAGNOSTICATI CENTRO DIAGNOSTICATI era di 0,27. La Regione dove si è registrata la prevalenza media più alta è ancora la Sardegna, con lo 0,37, mentre la Regione con la prevalenza media più bassa risulta essere la Basilicata con lo 0,17. La popolazione celiaca, per la natura autoimmunitaria della malattia, risulta interessare più le donne ( ) che gli uomini (50.233), con un rapporto medio Maschi:Femmine di 1:2, che in alcune regioni arriva a 1:3. Se si osservano i dati sulla prevalenza all interno delle singole popolazioni, maschile e femminile, i valori medi riscontrati risultano essere 0,39 per le femmine e 0,17 per i maschi. I dati medi della prevalenza nelle singole popolazioni, maschile e femminile, sono stati elaborati singolarmente ma anche all interno delle singole aree geografiche con questi risultati: DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA DELLA PREVALENZA - ANNO 2014 ZONA PREVALENZA MASCHI FEMMINE NORD 0,29 0,18 0,39 CENTRO 0,29 0,18 0,40 SUD 0,26 0,15 0,36 ISOLE 0,32 0,17 0,46 INCIDENZA UOMO DONNA SE SI OSSERVANO I DATI SULLA PREVALENZA ALL INTERNO DELLE SINGOLE POPOLAZIONI, MASCHILE E FEMMINILE, I VALORI MEDI RISCONTRATI SONO A SFAVORE DELLE DONNE

4 LA DIAGNOSI È UN OBIETTIVO SEMPRE PRIORITARIO PER AIC, CHE NON DIMENTICA LA NECESSITÀ DI FAR EMERGERE L ICEBERG CELIACHIA EMA. Inoltre, gli anti-ttg hanno dimostrato, nella pratica clinica quotidiana, una sensibilità e specificità sovrapponibile a quella degli EMA. E proprio gli anti-ttg hanno permesso alla Società Europea di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica di definire, nel 2012, le nuove e attuali raccomandazioni per la diagnosi di celiachia. La novità più importante introdotta da questo documento riguardò la possibilità di fare diagnosi di celiachia senza ricorrere alla biopsia duodenale, in casi selezionati pediatrici, se un bambino presenta tutte le seguenti condi- zioni: 1) livelli plasmatici di anticorpi antittg superiori di almeno 10 volte il cut-off; 2) positività plasmatica di EMA, portatore degli aplotipi DQ2/8; 3) miglioramento dei sintomi suggestivi di celiachia, dopo 6 mesi di dieta senza glutine. Queste raccomandazioni sono state riprese dal protocollo di diagnosi e follow-up della celiachia del nostro Ministero della Salute, protocollo che invece prevede, obbligatoria per gli adulti, l esecuzione della biopsia. In conclusione Le modalità diagnostiche di celiachia sono cambiate nel tempo, in circa quarant anni le linee guida sono state rinnovate tre volte, eliminando dunque, in casi selezionati pediatrici, la necessità della biopsia duodenale. L identificazione di nuovi marker sierologici di malattia ha segnato ciascuno di questi passaggi e ha permesso di ridurre la necessità di un esame invasivo, quale l endoscopia duodenale. u

5 Cover story / La diagnosi nei secoli Accadeva ieri Non era un film Sono nata nel febbraio del 1994 e la mamma mi ha allattato fino a sei mesi, poi ho iniziato ad introdurre le prime pappe e biscottini. Sono incominciati i primi problemi con eczema su viso e braccia. Nella primavera del 1996 cominciai a diventare molto stitica, nervosa, accusavo molta stanchezza. Passano i giorni e io peggioro, mi si aggiunge una fortissima tosse stizzosa, tremenda, che mi procurava il vomito e la mamma mi riportò dalla dottoressa, la quale pensava io potessi avere la pertosse e mi prescrisse l antibiotico. Non migliorai affatto! Anzi continuai a perdere peso, ero pallida e mi venne un addome gonfissimo, il mio viso diventò scarnito e con gli occhi infossati. La mamma e il papà decisero di portarmi al pronto soccorso, perché ormai vomitavo qualsiasi cosa. Venni visitata da un gastroenterologo, se cosi si può definire, che ebbe il coraggio di dire a mia madre che il problema era il troppo cioccolato... I miei rimasero sconvolti, ci litigarono e poi tornati a casa chiesero di nuovo aiuto alla pediatra che mi sottopose a esami del sangue dai quali risultai anemica e con le transglutaminasi alte, ma questo non destò preoccupazione... Io non riuscivo più a giocare, continuavo a dormire, perdevo peso, vomitavo e avevo l addome sempre più gonfio. A quel punto mia mamma, presa da una profonda angoscia nel vedermi cosi ridotta, si trasformò in una vera furia e mi riportò all ospedale, dove fece una vera e propria scenata, minacciò di chiamare carabinieri, vigili e qualsiasi altra autorità se non venivo visitata da un vero medico! Sembra un film ma purtroppo è tutto vero. Finalmente arrivò un medico, sant uomo oltre ad essere un grande medico. Gli bastò guardarmi e mi fece ricoverare d urgenza, aveva capito tutto ancor prima di avere la diagnosi. Il mio problema era la famosa celiachia! C è voluto un anno prima di vedere i primi risultati ed una dieta rigidissima da non sgarrare! Non è stato facile all inizio i prodotti non erano tanti come adesso, ora c è una scelta quasi imbarazzante! Ora sto bene e sono sempre sotto controllo (due volte all anno faccio la visita e gli esami di routine). Una vita negata Sono nata nel 1949, ho avuto problemi nella dieta fin da subito, anche perché mi venivano proposti sempre pane e pasta. E così è cominciato il mio calvario, lungo quarantatre anni di malassorbimento intestinale. Fin da subito ho avuto problemi di sviluppo fisico (bassa statura, mancato sviluppo degli organi della riproduzione, perdita dei denti e dei capelli). La mia prima mestruazione a 15 anni, la menopausa a 38. A dieci anni ero affetta da scoliosi lombare, a vent anni una miopia di cui lo stesso oculista non riusciva a capacitarsi. Il peso corporeo è sempre stato di gran lunga inferiore all età di riferimento. Senza contare i miei problemi psicologici: tic nervosi, ansia, nervosismo. Dopo i 30 anni le cose sono andate peggiorando: un anemia ferro priva estesa, che però non suscitò l interesse medico dell allora più famoso ematologo di Padova. Stavo perdendo la vita nel disinteresse più totale da parte dei medici da me contattati. Alla fine del 1991, con un peso corporeo di 39 kg, mi sono rivolta ad un dottore di un ospedale geriatrico, che non smetterò mai di ringraziare. Appena mi vide, mi propose il ricovero immediato in day hospital per un check-up completo. Il verdetto venne dall amilasi pancreatica che era su valori abnormi (700 contro i 200 previsti). Il sospetto era di un tumore al pancreas, che poi venne smentito dalla gastroscopia intestinale, che accertò invece la totale mancanza di villi intestinali e quindi la celiachia, la cui diagnosi risale all agosto del Spesso mi sono chiesta come avessi potuto sopravvivere a ben 43 anni di malassorbimento intestinale! La mia è stata una vita negata, anche per il disinteresse dei medici, che non hanno voluto capire perché non avevo mai fame, perché non crescevo e soprattutto che i miei non erano capricci di bambina di fronte al piatto presentato a tavola dalla mamma premurosa, che mi diceva che a causa mia le era venuto l esaurimento nervoso. Purtroppo l etichetta di persona capricciosa, una volta appiccicata, non mi è stata più tolta. Tutto questo ha fatto di me una persona che in realtà non sono e quindi mi ha procurato ulteriori sofferenze psicologiche

6 E invece oggi... Una crisi importante ANAMNESI S. è una bambina da sempre in buona salute fino al settimo mese, quando compaiono diarrea e inappetenza con calo ponderale. Arriva in reparto a dieci mesi, in stato di importante disidratazione, apiretica, irritabile e gravemente distrofica. Peso sul 3 percentile. Ha perso 2 kg in 40 giorni. Vengono sospettate diarrea post enteritica, enteropatia eosinofila e crisi celiaca. IPOTESI DIAGNOSTICA INIZIALE; APPROCCIO CLINICO; ACCERTAMENTI ESEGUITI È necessario avviare immediatamente idratazione per endovena, correggere l ipoalbuminemia e garantire una dieta priva di glutine e lattosio. Per il mancato miglioramento clinico si posiziona un sondino naso-gastrico per effettuare la nutrizione enterale con idrolisato, e viene avviata terapia con betametasone. Vista la persistenza della sintomatologia diarroica con ulteriore calo ponderale si mette a riposo l intestino con nutrizione parenterale per via endovenosa, con scomparsa dei sintomi e rapido incremento ponderale. Tra gli esami ematici si segnalano: ipoalbuminemia, ipofibrinogemia, PT aumentato, elevata alfa1antitripsina, IgA anti gliadina deaminata, TTg >200 u/l ed EMA positivi. Negative coprocolture e ricerca di sangue occulto, ecoaddome negativo. Dalla gastroscopia con biopsie duodenali il quadro istologico risulta compatibile con la celiachia. CONCLUSIONI La presenza di positività sierologica e l istologia delle biopsie duodenali permettono di porre diagnosi di celiachia. La bambina, superata la crisi celiaca, viene poi gradualmente rialimentata con dieta priva di glutine. La crisi celiaca è una grave condizione clinica che si presenta con profusa diarrea, disidratazione e complicanze metaboliche. Seppur raro, è talvolta necessaria la nutrizione parenterale esclusivamente durante la fase acuta. Angela Calvi Andrea G. Rotulo IRCCS Ospedale Gaslini - Genova Era celiachia potenziale ANAMNESI E. ha 3 anni e arriva in ospedale al riscontro di una anemia sideropenica associata ad un rallentamento della crescita negli ultimi sei mesi. Presenta una lieve positività degli anticorpi anti transglutaminasi IgA ed EMA assenti. La piccola era già stata sottoposta allo screening sierologico per accertare la celiachia in quanto figlia di madre celiaca e portatrice della genetica (HLA DQ2). IPOTESI DIAGNOSTICA INIZIALE; APPROCCIO CLINICO; ACCERTAMENTI ESEGUITI Durante il Day Hospital gli anticorpi anti ttg sono risultati negativi e gli EMA assenti. La biopsia è risultata nella norma (Marsh 0) con presenza però di depositi degli anticorpi anti ttg. A fronte di una bimba sintomatica con forte sospetto di celiachia potenziale, è stato deciso in accordo con la famiglia di avviare la dieta gluten free, mantenendo un follow up stretto e programmando una seconda biopsia per valutare la risposta alla dieta. A distanza di 24 mesi dall inizio della dieta senza glutine la crescita ponderale era ripresa, l anemia si era risolta e i depositi intestinali degli anticorpi anti ttg scomparsi. CONCLUSIONI La diagnosi di celiachia potenziale è stata confermata dalla completa risposta alla dieta sg. La piccola è stata poi sottoposta ad un test di attivazione linfocitica su sangue periferico dopo carico di glutine, test ancora non utilizzato nella pratica clinica, che ha dimostrato l attivazione dei linfociti T con produzione di interferone gamma, confermando ulteriormente la diagnosi. Chiara Zanchi IRCCS Burlo Garofolo - Trieste