Qualità dei medicinali biologici e biotecnologici:

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1 Qualità dei medicinali biologici e biotecnologici: Prospettive ed evoluzione del concetto di comparabilità e biosimilarità ( generici biotecnologici ) Carlo Pini, Istituto Superiore di Sanità Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 1

2 Farmaci biologici Farmaci (proteine, glicoproteine, polisaccaridi) ottenuti in forma non necessariamente purificata mediante procedimenti di produzione non basati su sintesi chimica ma che utilizzano processi estrattivi da materiali di partenza grezzi Tali materiali possono essere costituiti da colture a breve termine di cellule procariotiche o eucariotiche non modificate, plasma, prodotti naturali (allergeni), ecc. La loro attività farmacologica non può essere in genere espressa con metodi chimico/fisici ma richiede lo sviluppo e l impiego di opportuni saggi di attività biologica (potency). Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 2

3 Farmaci biotecnologici (Farmaci ottenuti mediante processi biotecnologici) Farmaci (proteine o glicoproteine) ottenuti mediante processi di estrazione e purificazione a partire da substrati cellulari che hanno subito un procedimento di ingegnerizzazione (inserzione del gene di interesse) o modifica (fusione cellulare, linee continue, monoclonali) di varia entità. La loro attività farmacologica può essere in genere espressa anche con metodi chimico/fisici ma richiede spesso lo sviluppo e l impiego di opportuni saggi di attività biologica (potency). Prodotti per terapia cellulare e genica non vengono presi in considerazione Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 3

4 Farmaci Biologici e Biotecnologici Farmaci Biologici vaccini batterici e virali emoderivati allergeni citochine naturali non ottenute da linee continue Farmaci biotecnologici rdna, anticorpi monoclonali, citochine ottenute da linee continue Farmaci innovativi (terapia cellulare, terapia genica,.) Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 4

5 Problemi legati allo sviluppo di un farmaco Cambiamenti a livello di: product development scaling up preclinical step and phase I phases in the clinical trials A livello di processo approvato Associazioni con le variazioni Per un farmaco biologico/biotecnologico l impatto pratico di questi cambiamenti è in genere notevole Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 5

6 Cambiamenti nel processo di produzione Formulazione e filling Eccipienti, Attrezzature, Cambiamenti nel processo, Scaling up or down, Additional site/facility, conditioni di trasporto Prodotto finito Batch definition, Shelf life, Container/closure system, conditioni di conservazione, condizioni di trasporto Sistema di espressione MCB, WCB Fermentazione Raw material, condizioni di coltura, attrezzature, nuovo sito/officina Processo di purificazione Cambiamenti nelle colonne/resine, specs (impurezze), nuovi step, downstream process, nuovo sito/officina per la purificazione, attrezzature Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 6

7 Comparabilità Necessità di valutare l impatto dei cambiamenti introdotti attraverso un complesso insieme di valutazioni per misurare variazioni a livello di prodotto utilizzando metodi analitici e confronto tra i risultati ottenuti Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 7

8 Comparability Guideline Guideline on Comparability of Medicinal products containing Biotechnology-derived proteins as active substance: Quality Issues Non Clinical and Clinical issues Into operation since December 2003 ICH Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products subject to changes in their manufacturing process Step 4, adopted Yokohama Nov 2004 Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 8

9 Comparability exercise Sebbene il concetto sia ampio, l esercizio di comparabilità si applica più facilmente essenzialmente ai prodotti biotecnologici Un pre-requisito per poter avviare l esercizio è che il principio attivo (active substance) sia estremamente caratterizzato L approccio e i concetti alla base della comparabilità possono comunque essere applicati ai prodotti biologici, purché essi possano essere, analogamente, adeguatamente caratterizzati. Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 9

10 Comparative exercise Lo step dove il cambiamento è introdotto Considerazioni relative al potenziale impatto del cambiamento sulla qualità del prodotto Disponibilità di idonei metodi analitici Relazione tra criteri di qualità, sicurezza ed efficacia sulla base dei dati disponibili di esperienza preclinica e clinica per valutare in ultimo la dimensione degli studi da ripetere Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 10

11 Il momento quando il cambiamento è introdotto Cambiamenti molto precoci Cambiamenti a processo sviluppato Riproducibilità dei lotti Studi di stabilità Studi Pre-clinici Phase I-III clinical trials Post autorizzazione Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 11

12 Scientific approach In funzione della analisi effettuata, l esercizio di comparazione può essere: Limitato ad uno step specifico Esteso a vari step Può richiedere una valutazione comparativa dei risultati degli in process controls (spesso) Può richiedere una valutazione del profilo di sicurezza e/o efficacia Indispensabile la disponibilità di idonei metodi analitici Scientific Advice dell EMA Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 12

13 Aspetti di Qualità Complessità della molecola Struttura primaria quaternaria Lunghezza della sequenza Post-translational modification (inclusa la glicosilazione) N/C terminal modifications Product- related e process-related substances Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 13

14 Analisi del prodotto biotecnologico in process-drug product Caratterizzazione fisico chimica peso molecolare, punto isoelettrico Analisi strutturale Modifiche post traduzionali glicosilazione, acetilazione, idrossilazione, deaminazione, ossidazione, ecc. Dati conformazionali light scattering, spettroscopia UV, CD e spettrometria di massa Attività biologica Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 14

15 Esempi di metodi Aminoacid sequence Aminoacid composition Terminal amino acid sequence Peptide map Sulfhydryl groups ands disulfide bridges Carbohydrate structure MW (HPLC, SDS-PAGE, mass spectrometry) Isoforms (IEF) Extinction coefficient (UV, visible) Electrophoresis Liquid chromatography CD, NMR Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 15

16 Outcome della comparazione Il cambiamento non influenza la qualità dell intermedio/prodotto finito Il cambiamento potrebbe/potrà influenzare la qualità dell intermedio e/o del prodotto finito In ogni caso l impatto sulla safety e efficacy deve essere valutato e l approccio definito da caso a caso. Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 16

17 The guideline is not applicable Product under R&D Production process not defined and validated Methods not validated but it is applicable To changes after demonstration of product consistency onwards (stability studies, preclinical studies, Phase I-III clinical trials Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 17

18 Comparability Biosimilarity Se è possibile dimostrare che due prodotti sono confrontabili tra loro nell ambito dello stesso MAH, è possibile anche effettuare lo stesso esercizio utilizzando un prodotto originatore e dimostrare che un prodotto copia è ad esso identico (generico biotecnologico) Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 18

19 Claim di similarità di un prodotto rispetto ad un altro (Generics) Situazione generico (Patent expires, riduzione dei costi, ecc.) No data su intermedi disponibili per il nuovo applicant, (MCB and WCB, culturing systems, expression/vector system, production and purification process, analytical techniques) Solo testing del prodotto finito (formulato) Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 19

20 Generics Article 10 (2b) of Directive 2001/83 as amended by 2004/27. generic medicinal product shall mean a medicinal product which has the same qualitative and quantitative composition in active substances and the same pharmaceutical form as the reference medicinal product, and whose bioequivalence with the reference medicinal product has been demonstrated by appropriate bioavailability studies. The different salts, esters, ethers, isomers, mixtures of isomers, complexes or derivatives of an active substance shall be considered to be the same active substance, unless they differ significantly in properties with regard to safety and/or efficacy. Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 20

21 Biosimilar products Article 10 (4) of Directive 2001/83 as amended by 2004/27. Where a biological medicinal product which is similar to a reference biological product does not meet the conditions in the definition of generic medicinal products, owing to, in particular, differences relating to raw materials or differences in manufacturing processes of the biological medicinal product and the reference biological medicinal product, the results of appropriate pre-clinical tests or clinical trials relating to these conditions must be provided. The type and quantity of supplementary data to be provided must comply with the relevant criteria stated in the Annex and the related detailed guidelines. The results of other tests and trials from the reference medicinal product's dossier shall not be provided. Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 21

22 CHMP Overarching Guidelines Testo che descrive il campo di applicabilità della direttiva CHMP e Linee Guida Introduce il concetto di prodotti biologici simili Sottolinea i principi base da applicare l approccio del generico non è scientificamente sostenibile a causa della complessità della molecola e della mancanza di dati di processo Prodotti inclusi ed esclusi La biosimilarità applicata a prodotti altamente purificati (biotech) sebbene non preclusa per legge ad altri Approcci Accettabilità sulla base delle disponibilità analitiche e dell esperienza Scelta del Prodotto di Riferimento Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 22

23 Scelta del Prodotto di Riferimento Il principio attivo del prodotto biosimile deve essere simile da un punto di vista biologico e molecolare al prodotto di riferimento. Il prodotto dovrà essere utilizzato nello sviluppo del comparability exercise di qualità, sicurezza ed efficacia. La forma farmaceutica, concentrazione e via di somministrazione devono essere le stesse del preparato di riferimento. In caso contrario, le differenze andranno sempre valutate mediante ulteriori dati di safety ed efficacy Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 23

24 Prodotto di riferimento Con il testing del prodotto finito qualora disponibile in forma e quantità analizzabile (eccipienti, quantità, ecc.) è possibile caratterizzare al più il prodotto stesso, senza acquisire dati in process In molti casi il dato analitico comparativo contribuisce al massimo a ridurre la dimensione degli studi di preclinica e di clinica Studi di bioequivalenza come per i generici classici non possono essere considerati sufficienti per i prodotti biotecnologici Linee Guida CHMP/BWP specifiche per tipologia di prodotti Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 24

25 Draft guidelines on biosimilar medicinal products containing biotech derived proteins as active substances: Quality, safety and efficacy issues Aspetti legati al reperimento delle specifiche della drug substance e del drug product Deformulazione?? Effetti della e convalida della deformulazione?? Variabilità del reference Farmacopea requisiti minimi Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 25

26 Conclusioni I cambiamenti di processo nella produzione di prodotti biotecnologici devono essere considerati con grande attenzione Devono essere valutati mediante l esercizio della comparabilità tenendo in considerazione: La complessità della molecola Il tipo di cambiamento L impatto sulla qualità, sicurezza ed efficacia Devono essere utilizzati anche tutti i dati di processo e pertanto tale approccio è implicitamente ristretto a comparabilità all interno del singolo produttore L esercizio del processo di comparabilità può portare alla dimostrazione di biosimilarità (generico biotecnologico) Nel prodotto biosimile i soli studi di bioequivalenza non saranno (mai) sufficienti a garantirne l approvazione. Scientific Advice (EMA) Case by case approach Istituto Superiore di Sanità Unit for Biologicals Research and Evaluation, MIPI Department 26