Controlli di qualità dei radiofarmaci: verifica della purezza radionuclidica

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1 Controlli di qualità dei radiofarmaci: verifica della purezza radionuclidica Lara Gallo P.O. Castelfranco Veneto- ULSS8 Asolo

2 (GU n /7/2005)

3 RADIOFARMACI NORMATIVA RADIOPROTEZIONISTICA Decreto legislativo 17 maggio 1995 n 230 Art. 108 Decreto legislativo 26 maggio 2000 n 187 Entrambi modificati dall art. 39 della Legge finanziaria 1 marzo 2002 n 39 Norma UNI 10491: Criteri per la costruzione di installazioni adibite alla manipolazione di sorgenti radioattive non sigillate (nov 1995) NORMATIVA FARMACEUTICA Decreto Legislativo 219/2006 Legge 94/98 (legge Di Bella) Decreto Legislativo 211/ 2003 (sperimentazione clinica 2001/20 GCP) Decreto legislativo 200/2007 (Linee guida GCP 2005/28) NBP Radiofarmaci D.M. 19/11/2003 (attivita' di preparazione del radiofarmaco 18 F-FDG)

4 Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci per Medicina Nucleare (GU n /7/2005) Controlli di qualità dei radiofarmaci devono essere conformi a quanto stabilito nelle monografie di farmacopea. Farmacopea in vigore: Farmacopea Ufficiale Italiana XII che recepisce la Farmacopea Europea 6.0 e i relativi supplementi

5 Controlli sui radiofarmaci riportati nella farmacopea Monografia generale Radiopharmaceutical preparation(0125) Purezza chimica Sterilità Endotossine batteriche Monografie specifiche PET - 11 monografie pubblicate - 3 in fase di completamento Identificazione (del radionuclide): -Misura periodo di dimezzamento -Determinazione natura ed energia emissione Purezza radionuclidica Purezza radiochimica

6 Particolarità dei radiofarmaci CONTENGONO UN ISOTOPO RADIOATTIVO Controlli di qualità suddivisi tenendo conto di: Tempo di dimezzamento del radioisotopo Tempi per l esecuzione del controlli Aspetti radioprotezionistici Esempio: [ 18 F]FDG Controlli che devono essere eseguiti PRIMA del rilascio: Identificazione Purezza chimica Purezza radiochimica ph Controlli che possono essere eseguiti DOPO il rilascio: Purezza radionuclidica Endotossine batteriche Sterilità (Solventi residui)

7 Controlli eseguiti dopo il rilascio: controlli di processo Il processo di preparazione dev essere convalidato e la convalida confermata periodicamente Norme di Buona Fabbricazione (GMP): allegato 15

8 Purezza radionuclidica radioattività dovuta al radionuclide prescelto x 100 radioattività totale del prodotto Impurezze radionuclidiche derivano ad esempio da: metodo di produzione del radionuclide (es. attivazione dei materiali durante il bombardamento col ciclotrone) presenza nuclidi padre/figlio (es. generatori Mo99/Tc99m)

9 Purezza radionuclidica I radionuclidi contaminanti possono avere tempi di dimezzamento più lunghi del radionuclide di interesse l attività percentuale delle impurezze, sul totale, aumenta nel tempo. Presenza radionuclidi indesiderati nel radiofarmaco: Possibile aumento della dose assorbita dal paziente Potenziale degradazione della qualità delle immagini

10 Accordo AIMN-AIFM VERIFICA PUREZZA RADIONUCLIDICA Rientra nell ottimizzazione di una procedura MN e nella valutazione dell attività somministrata e della dose assorbita (D.Lgs. 187/00) quindi le apparecchiature impiegate a tale scopo sono soggette ai QC ai sensi del D.Lgs. 187/00, come il calibratore di dose Il responsabile dell impianto radiologico si avvale dell esperto in fisica medica per: messa a punto della tecnica di misura controllo di qualità delle attrezzature impiegate a tale scopo

11 Radiofarmaci PET

12 Test di identificazione del radionuclide Test previsti da farmacopea: A.Determinazione natura ed energia emissione Spettrometria gamma Risultato: deve essere presente solo il picco da 511 kev (+ picco somma da MeV) Stesso spettro per tutti i radionuclidi beta+ emettitori (F-18, C-11, N-13, O-15 )

13 Test di identificazione del radionuclide B. Misura tempo di dimezzamento Misure con calibratore d attività ripetute nel tempo in un arco temporale adeguato (es. 30 min). Stima di t ½ da interpolazione. Risultato: t ½ compreso tra 105 e 115 minuti per F-18 (109.8 min) Tempo di dimezzamento A mis (uc i) y = e x R 2 = F-18 λ T 1/2 (min) te m po (min)

14 Test di identificazione del radionuclide B. Misura tempo di dimezzamento Eventuale presenza di radioisotopi contaminanti con t ½ più corto di quello del radionuclide d interesse, potenzialmente è rivelabile da questo test. Esempio: 18 F è ottenuto da H 18 2 O, ma in una certa percentuale (< 5%) è presente anche H 16 2 O. Poiché: 16 O (p, α) 13 N alla fine del bombardamento sarà presente anche 13 N (t ½ 9.96 min). Nell ipotesi, non realistica, che alla fine del bombardamento si ottenga il 95% di F-18 e il 5% di N-13 il valore di t ½ misurato sarà di min (fuori del range di tolleranza di min)

15 Test di purezza radionuclidica Test previsti da farmacopea: A. Determinazione natura ed energia emissione Spettrometria gamma Risultato: deve essere presente solo il picco da 511 kev (+ picco somma da MeV) B. Spettrometria gamma Misure per rivelazione e quantificazione impurezze di un campione dopo che il radionuclide d interesse è decaduto (dopo almeno tempi di dimezzamento). Valore limite radioattività dovuta ad impurezze sulla radioattività totale per [ 18 F]FDG: < 0.1%

16 Purezza radionuclidica [ 18 F]FDG (dati di letteratura)

17 Purezza radionuclidica [ 18 F]FDG (dati di letteratura) Fonti di radionuclidi contaminanti: isotopi dell elemento bersaglio 18 O (p, n) 18 F 16 O (p, α) 13 N materiale del corpo del target 107/109 Ag (p, n) 107/109 Cd foglio di Havar lega di Co (42.5%), Cr (20%), Ni (13%), Mn, Mb, Fe p + beam H 2 18 O Il foglio di Havar è la fonte principale di impurezze Havar foil Target body

18 Principali reazioni di attivazione da protoni sul foglio Havar Alcuni dei principali contaminanti: radionuclide T ½ Co d Co d Co d Cr d Mn d Mn d Tc d Re d Cd d Ni h

19 RISULTATI Purezza radionuclidica [ 18 F]FDG (dati di letteratura) Limite superiore di attività dei contaminanti nel prodotto finale [ 18 F]FDG (somma delle MDA) : % purezza radionuclidica [ 18 F]FDG > % [valore limite da farmacopea: > 99.9%] Totale impurezze del F-18 prodotto dal bombardamento ( a monte della sintesi): %. Di questo totale, circa il 92% è trattenuto nei vari elementi che entrano in gioco dal trasporto del F-18 alla sintesi di FDG: filtri PAT in uscita dal target Colonna purificazione fluoruro Chromafix PS-HCO3 Colonna purificazione FDG Chromabond Acqua arricchita ( 18 O) recuperata

20 Purezza radionuclidica [ 18 F]FDG Percentuale di impurezze dell ordine di 10-6 Spettrometria per identificazione e stima quantitativa rivelatore al Germanio iperpuro campioni di FDG di attività iniziale elevata (in funzione delle MDA) Controllo non può essere routinario, ma è un controllo periodico di processo Controllo routinario di spettrometria, per ogni lotto di produzione, di un aliquota destinata ai QC. Ha senso?? Può fornire un evidenza formale, per ogni singolo lotto, del rispetto del limite dello 0.1% previsto da farmacopea (ottenibile anche con un gammacounter)

21 Purezza radionuclidica [ 13 N]ammonia [ 13 N]ammonia Contaminante principale: Vanadio-48 prodotto dall attivazione del foil di Titanio. In alcuni campioni analizzati con gammacounter NaI(Tl) dopo decadimento del N-13, si sono trovati valori inattesi di attività. Da successive misure spettrometriche con HP-Ge effettuate su campioni della soluzione madre, si è potuta stimare un attività di V-48 dello 0.016%. Valore limite da farmacopea: 1% La sintesi dell [ 13 N]ammonia avviene direttamente all interno del target. Unico step di purificazione: colonna a scambio ionico che rimuove le impurità del tipo [ 13 N]NOx.

22 Controlli generatore Ge68/Ga68 Rispondenza alle specifiche fornite dal produttore (accettazione) e controlli periodici di stabilità delle caratteristiche del generatore. Parametri controllati: Profilo di eluizione (attività vs volume) Resa di eluizione Purezza radionuclidica o Breakthrough di Ge86 (presenza di Ge68 nell eluato) con spettrometria gamma Ge-68 t ½ : 271 d Ga-68 t ½ : 68 min Dati di letteratura riportano un valore medio di purezza radionuclidica pari a % [M.Marengo et al, Acceptance Tests and Quality Control of 68 Ge/ 68 Ga Generators Current Radiopharmaceuticals, 2009, 2, ]

23 Radiofarmaci tecneziati

24 Purezza radionuclidica Generatore Mo99/Tc99m Purezza radionuclidica del Tc-99m (Breakthrough di Mo99) ovvero presenza di Mo99 nell eluato Può dipendere dalle condizioni di utilizzo del generatore I controlli possono essere di due livelli: Controllo di routine Controllo di processo - metodo della schermatura - spettrometria gamma sull eluato dopo che il Tc99m è decaduto

25 Purezza radionuclidica 99m Tc Generatore Mo99/Tc99m Metodo della schermatura Misure con calibratore d attività dell eluato con e senza schermatura di 6mm piombo. Il contenitore schermato: assorbe i fotoni da 140 kev del Tc99m attenua solo parzialmente i fotoni più energetici del Mo99 (740 kev) Valore limite % attività dovuta a Mo99: 0.1%

26 Purezza radionuclidica 99m Tc Misura A( 99 Mo) nel contenitore schermato va corretta per coeff. attenuazione Pb e spessore schermatura. Esempio di procedura di valutazione del Mo99-breakthrough riportata nel manuale del calibratore d attività A( 99 Mo) (%) reale A( 99 mtc) vs A( 99 Mo) (%) mis A( 99 mtc) Breakthrough di Mo99 riscontrato è dell ordine dello 0.001%

27 Controlli delle apparecchiature SPETTROMETRO / GAMMACOUNTER In dotazione: gammacounter NaI(Tl) Wallac-Wizard Perkin Elmer Certificazione IPV (Instrument Performance Verification) rilasciata dalla ditta, comprovante il buon funzionamento dell apparecchiatura (rinnovata triennalmente) Controllo periodico (GLP test) con sorgente tarata di Cs-137 per vericare la stabilità nel tempo di: efficienza, risoluzione energetica, canale del picco, background Calibrazioni periodiche (normalizzazione isotopi più utilizzati; normalizzazione fondo) Spettrometro NaI(Tl) con pozzetto

28 Controlli delle apparecchiature SPETTROMETRO In arrivo: spettrometro HP-Ge Ortec GMX Germanio tipo n range in energia 3 kev -10 MeV [in alternativa al tipo p con range 40keV 10MeV che va comunque bene per la misura della purezza radionuclidica] Efficienza relativa 40% [dev essere 30%] Raffreddamento elettrico (no Dewar ad azoto liquido con relative problematiche di sicurezza, D.Lgs 81) Costo considerevole: circa mila euro Miscela di sorgenti di calibrazione: Am241 3 kbq Cd109 15,6 kbq Co57 0,6 kbq Ce139 0,7 kbq Hg203 2,1 kbq Sn113 2,8 kbq Sr85 3,8 kbq Cs137 2,6 kbq Y88 5,8 kbq Co60 3 kbq

29 Controlli delle apparecchiature CALIBRATORE D ATTIVITA Controlli di qualità giornalieri, mensili, semestrali (accuratezza, riproducibilità, linearità). Ba133; Cs137; Co57 Esempi di sorgenti di calibrazione in geometria a siringa Ge68 con fattori per Ga68 e F18

30 Controlli delle apparecchiature MULTICROMATOGRAMMA Apparecchiatura per il controllo della purezza radiochimica. (Misura la distribuzione di radioattività mediante scansione della cartina cromatografica dopo la separazione del radiofarmaco d interesse dagli altri componenti radiomarcati) Controllo periodico che la finestra di acquisizione sia centrata sul picco

31 Grazie per l attenzione!