Modello matematico di interazione tra emodinamica e ventilazione meccanica ad alta frequenza respiratoria in neonati pretermine

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1 POLITECNICO DI MILANO Facoltà di Ingegneria dei Sistemi Corso di Laurea Magistrale in Ingegneria Biomedica Modello matematico di interazione tra emodinamica e ventilazione meccanica ad alta frequenza respiratoria in neonati pretermine Relatori: Prof. Ing. Giuseppe BASELLI Prof. Ing. Raffaele DELLACA Correlatori: Ing. Federico ALETTI Ing. Emanuela ZANNIN Tesi di Laurea di: Giulia PORTELLI Matr Anno Accademico

2 Introduzione Introduzione Secondo i dati pubblicati dal National Vital Statistics Reports dello U.S. Department of Health and Human Services, nel 2010 il 12% dei nati era prematuro (età gestazionale inferiore alle 37 settimane). L incidenza di nascite ad età gestazionale inferiore alle 34 settimane era del 3.5%, e tra queste si è riscontrata la condizione di Very Low Birth Weight (VLBW, ovvero peso alla nascita < 1500 g ed età gestazionale generalmente non superiore alle 28 settimane) nell 1.45% dei casi. La prematurità è stata dimostrata essere la causa principale di mortalità infantile nel mondo, con un milione di decessi ogni anno. I neonati che superano i primi mesi di vita devono spesso fronteggiare il rischio di condizioni di salute precarie a lungo termine: insufficienze respiratorie, paralisi cerebrali, difficoltà nell apprendimento. Per questi neonati, il cui apparato respiratorio non è giunto a completo sviluppo, è necessario un approccio terapeutico che supporti la funzionalità polmonare: ciò richiede l uso della ventilazione artificiale, necessaria per consentire un adeguato riempimento del polmone e per garantire un sufficiente scambio di gas con il sangue. In alcuni casi, questo contesto è aggravato dalla diagnosi di Sindrome da Distress Respiratorio Infantile (IRDS), una patologia che colpisce il 10% dei nati prematuri e la cui incidenza dipende dal grado di prematurità e dal peso alla nascita del neonato (Figura E). Gli alveoli del neonato sano sono rivestiti internamente da uno strato di surfattante, una sostanza lipidica prodotta dal polmone durante la maturazione del feto in preparazione alla nascita. Se il polmone del neonato prematuro non ha ancora secreto una sufficiente quantità di surfattante, esso non è in grado di distendersi a sufficienza durante l atto respiratorio, tendendo invece al collasso. La conseguente riduzione della distensibilità del tessuto polmonare richiede un lavoro polmonare elevato e favorisce lo sviluppo di condizioni quali l aumento delle resistenze vascolari e l alterazione della perfusione a livello polmonare, compromettendo la diffusione gassosa tra alveoli e capillari. 30

3 Introduzione Figura E: Incidenza dell IRDS negli Stati Uniti in dipendenza dal peso del neonato alla nascita. [Horbar et al., 2003]. La ventilazione meccanica riveste dunque una notevole importanza come terapia assistenziale dei neonati affetti da questa patologia, durante le loro prime settimane di vita extrauterina: essa apre il polmone collassato del bambino, ripristinando la sua capacità funzionale residua, e lo ventila con un volume corrente adeguato. La ventilazione artificiale, insieme alla terapia suppletiva di surfattante polmonare, ha permesso una riduzione drastica del rischio di mortalità per IRDS negli ultimi 40 anni. Tuttavia, l assistenza ventilatoria può aumentare il rischio di lesioni al tessuto polmonare già delicato del neonato prematuro, favorendo, nei casi peggiori, lo sviluppo della displasia broncopolmonare (BPD). Dunque è importante identificare delle tecniche ventilatorie che massimizzino l ossigenazione polmonare senza arrecare lesioni al tessuto. La ventilazione oscillatoria ad alta frequenza (HFOV) costituisce un alternativa alla ventilazione convenzionale a pressione positiva: essa utilizza frequenze ventilatorie comprese tra i 10 e i 15 Hz e volumi tidali inferiori al volume dello spazio morto polmonare anatomico, che minimizzano lo stress di reclutamento/dereclutamento alveolare nel passaggio tra fasi inspiratorie ed espiratorie. Le oscillazioni respiratorie ad alta frequenza sono sovrapposte ad una pressione positiva continua che viene mantenuta per tutta la durata del ciclo respiratorio, e che è finalizzata a mantenere il polmone costantemente in apertura. Sebbene sia stato dimostrato che l HFOV, a breve termine, ha benefici più immediati rispetto alla ventilazione meccanica convenzionale [McCulloch et al., 1988; Delemos et al., 1987; Hamilton et al., 1983], i trial clinici a lungo 31

4 Introduzione termine [Henderson-Smart et al., 2007] non hanno fornito una risposta univoca sugli effetti dell HFOV sull incidenza e sulla gravità della BPD. Le manovre di reclutamento polmonare sono comunemente usate all inizio del trattamento con HFOV per superare l iniziale atelettasia del polmone e per contrastare la progressiva riduzione dei volumi alveolari che può risultare dalla ventilazione a basso volume corrente. Esse consistono in un progressivo aumento della pressione media imposta all apertura delle vie aeree e, proprio per via della loro gradualità, rendono l HFOV una strategia ventilatoria protettiva per il tessuto polmonare, consentendo di raggiungere volumi relativamente elevati senza incorrere nel rischio di causare sovradistensioni regionali. L effetto di queste manovre sull emodinamica neonatale (specialmente su quella polmonare e sulla funzionalità cardiaca) non è però ancora compreso a fondo. Questo lavoro di tesi si colloca nel contesto così delineato, con l obiettivo di indagare l influenza di pressioni positive crescenti sulle performance cardio-circolatorie e i relativi meccanismi che possono portare ad una depressione della perfusione polmonare e sistemica. Sarà necessario mettere a fuoco le problematiche connesse all imposizione di una pressione continua e fortemente positiva a livello polmonare, studiare il modo in cui essa si trasmette alle strutture circolatorie intratoraciche e la sua ripercussione sul piccolo circolo in termini di volumi e di flussi. Anche le strutture cardiache, in quanto contenute nel torace, saranno prese in considerazione dal punto di vista di questa influenza: le modifiche sul riempimento delle camere, sull entità delle eiezioni sistoliche e sul lavoro cardiaco dipendente dal postcarico saranno analizzate criticamente in riferimento ai cambiamenti della pressione intratoracica nella fase di reclutamento polmonare. Da ultimo, anche la perfusione delle strutture sistemiche da parte del grande circolo può risentire di eventuali modifiche dell output ventricolare sinistro. L insieme di questi fattori e dei conseguenti effetti sarà analizzato mettendo a punto un modello matematico della circolazione neonatale e delle sue interazioni meccaniche con il sistema polmonare. Su questo modello sarà simulata una manovra di reclutamento polmonare che riproduce gli aumenti della pressione ventilatoria effettuati nella pratica clinica. In output, saranno analizzati i cambiamenti subiti dalle variabili emodinamiche di importanza cruciale per la valutazione del buono stato del sistema circolatorio del prematuro, 32

5 Introduzione con l ottica di poter fornire un metodo per stimare il corso temporale di variabili non comunemente misurate in clinica (come l output cardiaco e il flusso attraverso il dotto arterioso, se pervio) e di variabili che non possono essere monitorate per motivi di invasività della misura. Nel Capitolo 1 viene introdotta la fisiopatologia del polmone prematuro, presentando la condizione di Sindrome da Distress Respiratorio e i metodi terapeutici attualmente impiegati in questo contesto, con particolare attenzione alla ventilazione oscillatoria ad alta frequenza. Vengono poi considerate l interazione cardio-polmonare, il sistema circolatorio neonatale e le problematiche emodinamiche legate alla condizione patologica di IRDS e all uso di una ventilazione artificiale a pressione positiva. Nel Capitolo 2 viene descritto il modello di interazione tra sistema polmonare e sistema emodinamico nel neonato prematuro. Vengono inoltre illustrate le fonti e le equazioni utilizzate per la scelta dei parametri del modello e viene spiegata la loro fase di ottimizzazione. Il Capitolo 3 riporta i risultati ottenuti dalle simulazioni, dapprima presentando gli output del modello durante la simulazione di una condizione polmonare fisiologica (ovvero, con pressioni intratoraciche negative), poi mostrando i risultati della simulazione della manovra ventilatoria di reclutamento polmonare. I due casi sono validati rispettivamente tramite il confronto con dati di letteratura e mediante opportune considerazioni su dati emodinamici raccolti in clinica su un numero ridotto di pazienti. Il Capitolo 4 contiene la discussione dei risultati presentati, la discussione dei limiti del modello implementato e i possibili sviluppi futuri di questo lavoro. Il lavoro è stato svolto presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche (TBM Lab) e il Dipartimento di Bioingegneria del Politecnico di Milano. 33

6 Capitolo 1 Fisiopatologia polmonare neonatale e ventilazione artificiale 1 Fisiopatologia polmonare neonatale e ventilazione artificiale 1.1 Sistema respiratorio e circolatorio alla nascita Il presente lavoro tratterà il caso di neonati prematuri affetti da insufficienza respiratoria: per poter analizzare questo caso è necessario innanzitutto soffermarsi sulla fisiologia della nascita e sulle modifiche che avvengono ai sistemi polmonare e cardiocircolatorio nel passaggio tra la vita intrauterina e quella extrauterina, ed inoltre approfondire quali siano quei meccanismi critici con cui i neonati prematuri si devono confrontare durante questo passaggio. Dal punto di vista polmonare il maggiore cambiamento che il feto deve affrontare con la nascita è il riempimento della cavità polmonare con aria, mentre fino a quel momento essa era collassata su se stessa e piena di liquido polmonare. Il liquido polmonare presente nel sistema respiratorio in via di sviluppo è prodotto dall epitelio alveolare del feto e viene spinto nelle cavità alveolari da un gradiente osmotico: la sua secrezione inizia verso la 20 settimana di età gestazionale (EG) e aumenta nel corso della gravidanza. Esso ha la funzione di aiutare lo sviluppo dell apparato respiratorio, poiché determina forma e volume delle unità polmonari periferiche: il volume polmonare totale del feto a termine è di circa ml/kg, valore comparabile a quello della capacità funzionale residua (FRC) di un polmone normale. Nel neonato pretermine il volume polmonare non è arrivato ad aumentare fino a questo valore: per questo motivo la sua FRC non è adeguata, con conseguenze sull entità del lavoro polmonare dopo la nascita. Il lavoro necessario per aprire il polmone, infatti, dipende dalla FRC secondo la curva pressione-volume statica del polmone (Figura 1.1), la cui pendenza rappresenta la compliance, ovvero la distensibilità del tessuto polmonare. Essa è bassa al di sotto della pressione critica di apertura (pressione necessaria per aprire gli alveoli atelettasici), ed in questa zona il lavoro polmonare sarà elevato; ciò fa sì che con un consistente incremento della pressione si abbia un modesto aumento del volume polmonare. 34

7 Capitolo 1 Fisiopatologia polmonare neonatale e ventilazione artificiale Invece la compliance è massima nella zona centrale della curva pressione-volume, dove nel caso di un neonato sano cade la FRC, che è il punto di lavoro ottimale del sistema, perché a questo volume le forze opposte di espansione della gabbia toracica e di retrazione del polmone si uguagliano. Oltre il punto C della curva, invece, si ha sovradistensione polmonare e il lavoro polmonare sarà nuovamente svantaggioso. Pertanto, in presenza di una FRC ridotta il polmone lavora prevalentemente nella regione bassa della curva (la compliance diminuisce per via dell eccessiva quantità di liquido), con evidente dispendio energetico e bassa efficienza del sistema. Figura 1.1: Curva pressione-volume del polmone (curva di compliance). CFR: capacità funzionale residua; V: variazione di volume; P: variazione di pressione [Moretti, 2003]. Per quanto riguarda lo sviluppo alveolare, dalla 25 settimana di EG inizia per il feto il cosiddetto periodo sacculare, in cui le vie aeree terminali si dilatano costituendo i sacculi, con un notevole incremento del volume polmonare e della superficie di scambio. Le reti capillari che avvolgono i sacculi si avvicinano progressivamente e la struttura del microcircolo polmonare si modifica. Solo dalla 36 settimana di EG ha inizio la fase alveolare, con la suddivisione del sacculi in subunità e la formazione dei veri e propri alveoli. Questa fase continua dopo la nascita e avrà termine nella prima infanzia: anche in questo caso, quindi, un polmone prematuro risentirà del mancato inizio della fase alveolare in sede intrauterina. Il liquido polmonare verrà riassorbito a partire dal momento del travaglio, per via di effetti meccanici legati al compimento del parto e grazie anche all aumento della pressione transpolmonare conseguente alla ventilazione e all improvviso incremento della perfusione 35

8 Capitolo 1 Fisiopatologia polmonare neonatale e ventilazione artificiale nel piccolo circolo in seguito al crollo delle resistenze vascolari polmonari. La condizione di prematurità, che è associata a bassa concentrazione proteica nell interstizio e quindi a basso gradiente osmotico per il riassorbimento del liquido, ostacola questo fenomeno e può dar luogo ad un edema transitorio. Dal punto di vista cardiocircolatorio, il feto è caratterizzato da basse resistenze nella circolazione sistemica, che è in comunicazione con la placenta, e alte resistenze nel circolo polmonare, intensamente vasocostretto per via dello spessore della tunica muscolare dei vasi arteriosi polmonari. Durante la vita fetale, dunque, i due ventricoli lavorano in parallelo : essi perfondono entrambi la circolazione sistemica, e mentre il ventricolo sinistro irrora con sangue ossigenato d origine placentare la metà superiore del corpo, il ventricolo destro permette la perfusione della metà inferiore attraverso il passaggio che porta dal dotto arterioso in aorta discendente (Figura 1.2). Figura 1.2: Rappresentazione schematica della circolazione fetale riportante la direzione del flusso ematico e le percentuali della gittata cardiaca complessiva dei due ventricoli [Teitel, 1987]. Alla nascita, la caduta delle resistenze vascolari polmonari (Figura 1.3) contemporanea all esecuzione dei primi atti respiratori e dovuta all assottigliamento delle pareti dei vasi polmonari provoca la redistribuzione della gittata cardiaca. L incremento del flusso polmonare favorisce un più consistente ritorno venoso; ciò si abbina ad una diminuzione della 36

9 Capitolo 1 Fisiopatologia polmonare neonatale e ventilazione artificiale pressione atriale destra (per diminuzione del postcarico), mentre la pressione nell atrio sinistro aumenta e le resistenze periferiche si innalzano. Di conseguenza, il precarico ed il postcarico del cuore sinistro aumentano, provocando la necessità di un maggior lavoro da parte del cuore e accrescendo il consumo di ossigeno. Il cuore del neonato a riposo lavora quindi con poca capacità di riserva, condizione legata all alta richiesta metabolica necessaria per un normale adattamento alla vita extrauterina. Variazioni del precarico e del postcarico possono perciò determinare una disfunzione del miocardio neonatale tanto più marcata tanto più il cuore è immaturo. Figura 1.3: Variazioni delle resistenze polmonari e dello spessore della tunica muscolare delle arterie polmonari del neonato (riga continua) e nel prematuro (riga tratteggiata) prima e dopo la nascita [Rudolph, 2009]. Le modifiche sopra menzionate provocano anche la chiusura funzionale del forame ovale di comunicazione tra i due atri e quella del dotto arterioso, favorita dall aumento della PO 2 che si verifica con l inizio degli scambi gassosi e che costituisce uno stimolo vasocostrittivo. L adattamento cardiocircolatorio alla nascita può subire delle alterazioni rispetto al caso fisiologico. Una delle più frequenti è la persistenza del dotto arterioso (PDA), che può essere provocata da varie condizioni patologiche associate o meno ad insufficienza polmonare, ma sicuramente correlate alla prematurità della nascita. In bambini prematuri, infatti, a causa dell incompleto sviluppo della muscolatura liscia delle arteriole polmonari, vi è una caduta più rapida e marcata delle resistenze polmonari alla nascita, che è oltretutto enfatizzata dalla somministrazione di surfattante per il miglioramento dell ossigenazione. Questo provoca la 37

10 Capitolo 1 Fisiopatologia polmonare neonatale e ventilazione artificiale comparsa di uno shunt sinistro-destro (S-D) a livello del dotto arterioso tra aorta e arteria polmonare, con aumento del flusso nel piccolo circolo. Della mancata chiusura del dotto sono responsabili la bassa pressione parziale di ossigeno dovuta all insufficiente ventilazione e la troppo elevata concentrazione ematica di prostaglandine, note come agenti vasodilatatori. Inoltre, più il dotto è immaturo, più esso è sensibile agli stimoli vasodilatativi piuttosto che a quelli costrittivi. Il flusso aumentato a livello polmonare per via dello shunt duttale e la ridotta capacità del polmone immaturo di reclutare nuovi vasi polmonari provocano un aumento dei fluidi a livello interstiziale ed alveolare e la comparsa di edema. Inizialmente, la gittata cardiaca è aumentata per via dell aumento del ritorno venoso e per la concomitante riduzione del postcarico del cuore destro. In aorta, il flusso si mantiene elevato prima dell origine del dotto, mentre a valle subisce una drastica riduzione, con conseguente ipotensione sistemica. Questo può provocare, in presenza di uno shunt importante, la riduzione della perfusione cerebrale e coronarica, con rischi di emorragie intraventricolari e alterazione della funzione cardiaca. 1.2 Sindrome da distress respiratorio del neonato (IRDS) La sindrome da distress respiratorio è una delle condizioni patologiche dell apparato respiratorio più comuni nei neonati prematuri. Figura 1.4: Rapporto tra età gestazionale e incidenza dell RDS [Robertson et al., 1992]. La sua causa primaria è un deficit di surfattante nel polmone, che determina una crescente difficoltà nel compimento del normale atto respiratorio: i suoi sintomi si manifestano subito dopo la nascita e peggiorano progressivamente. La sua incidenza è del 80% nei nati a