Metodologia epidemiologica nella ricerca clinica disegni classici

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1 Metodologia epidemiologica nella ricerca clinica disegni classici

2 OMS introduzione Epi su Logos epidemiologia studio, ragionamento Demos popolo, società studio della distribuzione dello stato di salute e dei suoi determinanti nella popolazione salute stato di completo benessere fisico, psichico e sociale e non la semplice assenza di malattia o infermità

3 epidemiologia Epi su Logos epidemiologia studio, ragionamento Demos popolo, società medicina, malattia, condizione fisiologica, problemi di salute determinanti, fattori di rischio distribuzione, popolazione umana, territorio

4 persone approccio epidemiologico spazio descrivere, osservare lo stato di salute delle popolazioni spiegare l eziologia e l evoluzione delle malattie predire il numero di casi di malattia controllare la distribuzione delle malattie valutare gli interventi sanitari

5 approccio epidemiologico ricerca epidemiologica ricerca empirica descrizione e osservazione spiegazione predizione controllo valutazione

6 finalità livelli della ricerca terapeutico preventivo patogenesi eziologia

7 causalità causa-effetto necessarietà sufficienza antecedenza corrispondenza biunivoca natura multifattoriale della malattia interazione complessa di fattori diversi -> determinanti infarto sì no sì ipertensione necessarietà no sufficienza associazione causale dipendenza valutata attraverso opportuni strumenti metodologici ->statistica

8 approccio epidemiologico ricerca epidemiologica quantificazione ricerca empirica misurazioni stime verifica di ipotesi confronti probabilità

9 strumenti ricerca epidemiologica ricerca empirica metodi dell osservazione approccio osservazionale descrittivo analitico approccio sperimentale analitico

10 esperimento ed osservazione metodi dell osservazione si possono modificare gli eventi in studio SI applicazione di un intervento e studio dell effetto NO osservazione degli eventi studio sperimentale studio osservazionale

11 trattamento intensivo studio sperimentale analisi dell efficacia controllo glicemia complicanze diabete 1

12 studio osservazionale analisi dell associazione controllo glicemia (terapia standard) complicanze diabete 1

13 descrizione ricerca epidemiologica ricerca empirica approccio osservazionale descrittivo distribuzione nel tempo nello spazio fra persone

14 nel tempo stima dei diabetici nel mondo (in milioni) WHO, 2001

15 nello spazio numero di diabetici nel mondo (in milioni) tra i 20 e 79 anni 21 in Nord America 32 in Europa 49 in Asia sud-orientale 11 nel Sud e Centro America 3 in Africa 14 in Medio Oriente 46 nel Pacifico occidentale International Diabetes Federation (2001)

16 fra le persone prevalenza in Europa del diabete manifesto per età e genere Prevalenza di diabete manifesto (%) Classi di età (anni) M F

17 descrizione ricerca epidemiologica ricerca empirica il numero di persone affette da diabete tende a crescere nel tempo il diabete si distribuisce in maniera eterogenea il numero di persone affette da diabete tende a crescere con l età in entrambi i generi

18 analisi ricerca epidemiologica ricerca empirica approccio osservazionale analitico ricerca le cause l obesità è un fattore di rischio per la patologia diabetica

19 approccio osservazionale studio osservazionale il soggetto è esaminato una sola volta SI studio trasversale (cross-sectional)

20 studi trasversali (cross-sectional studies, prevalence studies) Fotografia del fenomeno (malattia ed esposizione) in un determinato istante temporale valutano la presenza di una malattia e di un esposizione in un certo momento nel tempo non necessitano di obiettivi eziologici possono essere ripetuti nel tempo possono essere esaustivi o campionari

21 studi trasversali x xx x x x tempo x osservazione casi di malattia presenti in un preciso momento in una data popolazione casi prevalenti

22 studi trasversali x xx x x x tempo casi prevalenti popolazione = prevalenza osservazione

23 studi trasversali NCEP-Defined Metabolic Syndrome, Diabetes, and Prevalence of Coronary Heart Disease Among NHANES III Participants Age 50 Years and Older. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM Diabetes, 52: , 2003 scopo: stimare la prevalenza di CHD in funzione della presenza della sindrome metabolica e del diabete

24 studi trasversali popolazione USA campione individui >50 anni diabetici con sindrome metabolica individui >50 anni non diabetici con sindrome metabolica individui >50 anni diabetici senza sindrome metabolica individui > 50 anni non diabetici senza sindrome metabolica

25 studi trasversali popolazione campione >50 anni N = 76.1 milioni diabetici con sindrome metabolica 14.8%N = 11.3 milioni non diabetici con sindrome metabolica 28.7%N = 21.8 milioni diabetici senza sindrome metabolica 2.3%N = 1.8 milioni non diabetici senza sindrome metabolica 54.2%N = 41.2 milioni

26 prevalenza prevalenza di CHD = casi presenti(t) popolazione candidata(t) x 100 denominatori diabetici con sindrome metabolica 100 x 2.2 milioni 11.3 milioni = 19.2% non diabetici con sindrome metabolica 100 x 3.0 milioni 21.8 milioni = 13.9% diabetici senza sindrome metabolica 100 x 0.13 milioni 1.8 milioni = 7.5% non diabetici senza sindrome metabolica 100 x 3.6 milioni 41.2 milioni = 8.7%

27 problemi metodologici x xx x x x tempo osservazione e se l esposizione non è associata all insorgenza della malattia, ma alla sua durata?

28 problemi metodologici Distorsione da durata della malattia (length-time bias) REALTA : L esposizione non è associata all insorgenza della malattia prevalenza negli esposti prevalenza nei non esposti = 1 Malattia: cardiopatia ischemica Esposizione: diabete Maggior rischio di infarto decesso

29 problemi metodologici Distorsione da durata della malattia (length-time bias) Malattia: cardiopatia ischemica Esposizione: diabete Maggior rischio di infarto decesso diabetici non diabetici nei pazienti diabetici (esposti) la malattia è più breve, quindi hanno minor probabilità di essere reclutati rispetto ai non diabetici (non esposti) prevalenza nei diabetici prevalenza nei non diabetici < 1 L esposizione è associata all insorgenza della malattia FALSO

30 problemi metodologici Distorsione da durata della malattia (length-time bias) REALTA : L esposizione non è associata all insorgenza della malattia Prevalenza negli esposti Prevalenza nei non esposti = 1 Malattia: cardiopatia ischemica in pazienti diabetici Esposizione: assistenza CAD Minor rischio di infarto maggiore sopravvivenza

31 problemi metodologici Malattia: Distorsione da durata della malattia (length-time bias) cardiopatia ischemica in pazienti diabetici Esposizione: assistenza CAD Minor rischio di infarto maggiore sopravvivenza assistiti al CAD non assistiti al CAD Negli assistiti al CAD (esposti) la malattia è più lunga, quindi hanno maggior probabilità di essere reclutati rispetto ai non assistiti al CAD (non esposti) Prevalenza negli assistiti al CAD L esposizione è associata > 1 Prevalenza nei non assistiti al CAD all insorgenza della malattia FALSO

32 problemi metodologici Distorsione da durata della malattia (length-time bias) CONTROLLO È necessario conoscere (o stimare): 1. data di diagnosi 2. tempo tra la diagnosi e l inizio dello studio 3. Distribuzione della durata della malattia nei diversi livelli di esposizione

33 approccio osservazionale Studio osservazionale Il soggetto è esaminato una sola volta? SI Studio trasversale (cross-sectional) NO Studio longitudinale

34 la sorveglianza epidemiologica è un processo continuo e sistematico di raccolta, analisi, interpretazione e diffusione di informazioni descrittive allo scopo di individuare i problemi di salute, individuando le priorità di intervento e rilevando i cambiamenti in una popolazione definita è la base per indirizzare le azioni di Sanità Pubblica a livello: LOCALE NAZIONALE INTERNAZIONALE

35 la sorveglianza epidemiologica ministero della salute istituto superiore di sanità centro interuniversitario di ricerca sull influenza SISTEMA DI SORVEGLIANZA SENTINELLA DELL'INFLUENZA BASATA SU MEDICI DI MEDICINA GENERALE E PEDIATRI DI LIBERA SCELTA l obiettivo generale: costituire una base di dati per valutare in modo comparativo l'incidenza dell'influenza nel corso degli anni

36 la sorveglianza epidemiologica ministero della salute istituto superiore di sanità centro interuniversitario di ricerca sull influenza SISTEMA DI SORVEGLIANZA SENTINELLA DELL'INFLUENZA BASATA SU MEDICI DI MEDICINA GENERALE E PEDIATRI DI LIBERA SCELTA obiettivi specifici: descrivere in termini di spazio, tempo e persona i casi osservati stimare la settimana di inizio, la durata e l'intensità dell'epidemia stimare i tassi di incidenza per settimana nella stagione influenzale stimare i tassi di incidenza per le fasce di età 0-4, 5-14, 15-64, 65 e oltre; stimare la frequenza di soggetti vaccinati tra i casi di età>= 65 anni; valutare la presenza di gradienti geografici di diffusione, da utilizzare in modelli per la previsione di un'eventuale pandemia stimare settimanalmente la frequenza di ospedalizzazione tra i casi

37 REGISTRI ITALIANI DIABETE DI TIPO I COORDINAMENTO REGISTRI ATTIVI PROMOZIONE NUOVI REGISTRI raccolta e registrazione dati database nazionale analisi incidenza formulazione ipotesi diffusione dati nazionali

38 la sorveglianza epidemiologica NORD 1 Trento (provincia) 2 Torino (provincia) 3 Pavia (provincia) 4 Modena (provincia) 5 Liguria CENTRO 6 Firenze-Prato (provincia) 7 Marche 8 Umbria 9 Lazio SUD 10 Campania SARDEGNA Popolazione 0-14 anni coperta dai Registri RIDI = 43.3%

39 studi longitudinali o o o o o o o o inizio osservazione fine osservazione nuovi casi di malattia insorti in una data popolazione durante il periodo di osservazione casi incidenti tempo

40 studi longitudinali o o o o o o o casi incidenti inizio osservazione t 1 +t 2 +t 3 + +t n ANNI-PERSONA = tasso di incidenza fine osservazione tempo

41 tasso di incidenza t 0 =1990 t=1994 TASSO DI INCIDENZA = (casi per anni-persona) nuovi casi (t 0 - t) popolazione-tempo casi di diabete tipo 1 [0-14 aa] Marche fra [Residenti (0-14 aa) nel Residenti (0-14 aa) nel Residenti (0-14 aa) nel Residenti (0-14 aa) nel Residenti (0-14 aa) nel 1994] = 9 x persone-anno

42 studi ecologici Unità di osservazione è il gruppo Si basa su misure aggregate Scuola Città Regione Nazione Intervallo di tempo Stima l effetto ecologico Si conosce il numero di esposti e il numero di malati, ma non si conosce il numero di malati esposti Non è nota la distribuzione congiunta del fattore in studio e della malattia all interno del gruppo

43 studi ecologici Confronto del numero di casi di malattia rilevata in k gruppi in un determinato periodo di tempo Stima della frequenza di esposizione e malattia Rilevazione dell andamento temporale del numero di casi di malattia in uno o più gruppi Stima del cambiamento della frequenza dell esposizione e malattia durante il periodo di studio

44 studi ecologici Cheryl L et al. Carbohydrate consumption and esophageal cancer: an ecological assessment. Am J Gastro, 2007 scopo: metodi: valutare l associazione fra l assunzione di carboidrati, l obesità e l adenocarcinoma dell esofago, , USA dati provenienti da registro tumori del national cancer institute; national nutrient data bank behavioral risk factor surveillance system tassi di incidenza per anno

45 studi ecologici Cheryl L et al. Carbohydrate consumption and esophageal cancer: an ecological assessment. Am J Gastro, 2007 Esophageal cancer rates and total carbohydrate consumption. The dark bars indicate the adenomacarcinoma rate. The light bars indicate the squamous cell carcinoma rate. The line indicates the total carbohydrate consumption

46 studi ecologici Cheryl L et al. Carbohydrate consumption and esophageal cancer: an ecological assessment. Am J Gastro, 2007 forte associazione fra il consumo di carboidrati e adenocacinoma dell esofago nel tempo these results raise the possibility that increased dietary carbohydrate intake may play a role in the increase in obesity, and subsequently, the development of esophageal adenocarcinoma ma

47 studi ecologici Cheryl L et al. Carbohydrate consumption and esophageal cancer: an ecological assessment. Am J Gastro, 2007 an important consideration for these analyses is that the samples for our incidence rates (SEER data), nutrition data (National Nutrient Data Bank), and obesity rates (BFRSS) did not come from the same populations cautions must be taken in the interpretation of our results as all ecological studies are merely an examination of correlation based on aggregated data, and subject to confounding observations made on a population level do not necessarily apply directly to individuals this may not directly reflect individual food consumption and esophageal cancer risk, since associations found on the aggregate level may not necessarily be true on the individual level quindi

48 fallacia ecologica Si verifica quando si estendono i risultati ottenuti sulla base dell osservazione di gruppi a comportamenti o fenomeni valutati a livello individuale Effetto ecologico Effetto biologico non si conosce la quantità di carboidrati consumati dai casi di adenocarcinoma dell esofago

49 studi ecologici Durkheim E. Suicide: a study in sociology. Nerw York: Free Press, 1951: Analisi del numero di suicidi verificatisi in 13 province Prussiane nel periodo distinte in funzione della loro composizione religiosa Le province a più elevata presenza di protestanti avevano un tasso di suicidio più elevato rispetto a quelle cattoliche Rispetto ai cattolici i protestanti hanno un maggior rischio di commettere suicidio

50 fallacia ecologica Si verifica quando si estendono i risultati ottenuti sulla base dell osservazione di gruppi a comportamenti o fenomeni valutati a livello individuale Effetto ecologico % suicidi % protestanti Effetto biologico % protestanti suicidi

51 approccio osservazionale Studio osservazionale Il soggetto è esaminato una sola volta? SI Studio trasversale (cross-sectional) NO Studio longitudinale si segue la storia naturale? SI Studio di coorte

52 studio di coorte risk factors associated with adverse outcomes in a population-based prospective cohort study of people with their first diabetic foot ulcer (journal of diabetes and its complications, 21 (2007) t 0 individui diabetici con la prima ulcera diabetica al piede (ottobre 01- febbraio 03) t 6 mesi t 12 mesi coorte soggetti accomunati da una stessa caratteristica di popolazione volontaria professionale t 18 mesi mortalità amputazione recidiva

53 studio di coorte risk factors associated with adverse outcomes in a population-based prospective cohort study of people with their first diabetic foot ulcer (journal of diabetes and its complications, 21 (2007) ESPOSIZIONE follow-up segue la storia naturale della malattia MALATTIA mortalità amputazione recidiva nuovi esiti

54 misure risk factors associated with adverse outcomes in a population-based prospective cohort study of people with their first diabetic foot ulcer (journal of diabetes and its complications, 21 (2007) t 0 t 6 mesi t 12 mesi t 18 mesi nuovi casi TASSO DI INCIDENZA = rischio di malattia = nuovi casi (t k - t i ) popolazione-tempo nuovi casi (t k - t i ) esposti a rischio a t 0 livelli di esposizione k = 0, 6, 12 mesi i = 6, 12, 18 mesi k < i

55 studio di coorte risk factors associated with adverse outcomes in a population-based prospective cohort study of people with their first diabetic foot ulcer (journal of diabetes and its complications, 21 (2007) t 0 individui diabetici con la prima ulcera diabetica al piede (ottobre 01- febbraio 03) soggetti senza complicanze microvascolari soggetti con complicanze microvascolari t 18 mesi amputazioni R Non Esposti R Esposti Rischio = = 0.14 R Esposti R Non Esposti = Rischio Relativo RR = 3.52

56 studio di coorte rischio di sviluppare l esito decesso t 0 inizio dello studio 253 t 18 mesi dopo l inizio dello studio 40 eventi rischio di morte 40 = x 100 = 15.8% 253

57 studio di coorte rischio di sviluppare l esito decesso t 0 inizio dello studio 253 t 60 mesi dopo l inizio dello studio 113 eventi rischio di morte 113 = x 100 = 44.7% 253 il metodo di stima del rischio deve tener conto dell effettivo periodo di sorveglianza di ciascun soggetto dati fittizi

58 rischio relativo R Esposti R Non Esposti 0 esposizione protettiva 1 esposizione favorente indifferente

59 studio di coorte risultati Stima dell incidenza di malattia per gruppi di esposizione Informazioni sulla storia naturale Stima dell associazione malattia-esposizione

60 studio di coorte principali limiti Lunga durata Costi elevati Perdita di informazioni durante il follow-up Non è applicabile per malattie molto rare Non è applicabile con un tempo di latenza molto lungo

61 approccio osservazionale Studio osservazionale Il soggetto è esaminato una sola volta? SI Studio trasversale (cross-sectional) NO Studio longitudinale si segue la storia naturale? SI Studio di coorte NO Studio caso-controllo

62 studio caso-controllo antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-based case-control study. Kiaer D et al. BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, November 12, 2007 scopo: indagare se la somministrazione di acido folico nelle prime settimane di gravidanza riduce il rischio di anormalie congenite nei feti esposti a farmaci antiepilettici

63 studio caso-controllo antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-based case-control study. Kiaer D et al. BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, November 12, 2007 farmaci sì acido folico sì farmaci sì acido folico no farmaci no acido folico sì farmaci no acido folico no t 0 t 0 casi tutti i bambini nati fra il 1984 e il 1996 con anomalie congenite esposizione a t 0 farmaci antiepilettici acido folico controlli tutti i bambini nati fra il 1984 e il 1996 senza anomalie congenite t 1 t 1

64 approccio osservazionale ESPOSIZIONE ESPOSIZIONE follow-up MALATTIA MALATTIA PROSPETTICO RETROSPETTIVO

65 odds ratio farmaci antiepilettici no si casi A 148 B controlli C 184 D ODDS = P(E) 1 - P(E) B/(A+B) nei casi= = A/(A+B) D/(C+D) nei controlli= C/(C+D) B A = D C ODDS RATIO = B A D B*C C = A*D = 1.48

66 odds ratio acido folico no si casi controlli ODDS = P(E) 1 - P(E) B/(A+B) nei casi= = A/(A+B) D/(C+D) nei controlli= C/(C+D) B A = D C ODDS RATIO = B A D B*C C = A*D = 0.84

67 odds ratio odds ratio= P(E) 1 - P(E) P(NE) 1 - P(NE) 0 esposizione protettiva 1 esposizione favorente indifferente

68 studio caso-controllo RISULTATI stima dell incidenza di malattia per gruppi di esposizione informazioni sulla storia naturale stima dell associazione malattia-esposizione odds ratio