Radiobiologia il Modello Lineare Quadratico in Brachiterapia

Transcript

1 BRACHITERAPIA: ASPETTI FISICI, CLINICI E NORMATIVI Lecco, 19 Maggio 2010 Radiobiologia il Modello Lineare Quadratico in Brachiterapia P. Mangili Servizio di Fisica Sanitaria Ospedale S. Raffaele - Milano

2 Fattori fisici che influenzano la risposta biologica -Tipo ed Energia delle radiazioni ionizzanti -Entità della Dose Assorbita -Distribuzione della dose assorbita nello Spazio e nel Tempo In Brachiterapia la distribuzione di dose entro il volume bersaglio è estremamente eterogenea sia rispetto alla dose totale sia rispetto al rateo di dose con cui viene erogata

3 Danno biologico Azione diretta La radiazione agisce direttamente con la molecola (es: DNA) provocando un danno (es: rottura dell elica) Azione indiretta La radiazione interagisce con l acqua, si formano dei mediatori chimici del danno (radicali liberi) che interagiscono con le molecole organiche Il danno da radiazione è dovuto principalmente (70%)

4 Danno biologico I mediatori del danno da radiazioni derivano in gran parte da fenomeni fisico-chimici collegati alla radiolisi dell acqua Essa provoca la formazione di radicali liberi e di altre sostanze altamente reattive (ad es H2O2) che portano il danno lontano dal punto di interazione In una cellula ci sono circa 1014 molecole l acqua occupa i 4/5 in peso

5 Danno biologico I radicali liberi hanno un libero cammino medio pari al doppio del diametro dell elica del DNA

6 Danno biologico: effetto ossigeno I radicali liberi prodotti nel DNA possono essere riparati in condizioni di ipossia, mentre la presenza di ossigeno favorisce la formazione di perossidi Oxygen enhancement ratio = Radiation dose in hypoxia Radiation dose in air ambienti poco ossigenati sono più radioresistenti

7 Danno biologico: ruolo del DNA La radiosensibilità del nucleo è almeno tre volte quella del citoplasma Si ritiene che questo sia dovuto alla alta concentrazione di DNA nel nucleo Il DNA ha due funzioni: autoduplicazione trasmissione caratteri ereditari controllo sintesi proteica funzioni specifiche della cellula

8 Danno biologico: ruolo del DNA Il danno al DNA e alla base di tutti gli effetti biologici prodotti dalle radiazioni (morte cellulare, mutazioni, carcinogenesi). Sono stati riportati oltre 100 tipi di lesioni sul DNA Rottura in una catena od in entrambe le catene in punti lontani Riparo completo Riparo incompleto mutazioni Rottura in entrambe le catene (doppia) in punti vicini Separazione, cromatidi (subunità di cui sono costituiti i cromosomi) morte cellulare, mutazione, carcinogenesi

9 Danno biologico: ruolo del DNA 1 Gy fascio X su una cellula: 1000 rotture singole 100 rotture doppie 50% morte riproduttiva 50% delle rotture vengono riparate dalla cellula

10 Danno biologico: effetti a livello cellulare Morte della cellula Perdita della capacità proliferativa (morte riproduttiva) Perdita o alterazione di funzioni cellulari specifiche Alterazioni dell informazione ereditaria: aberrazioni cromosomiche mutazioni geniche a carico di cellule somatiche, con manifestazioni fenotipiche nei cloni cellulari derivati dalla cellula irradiata; a carico di cellule germinali, con manifestazioni fenotipiche negli individui delle

11 LE 5 R DELLA RADIOBIOLOGIA RECUPERO (capacità di riparare i danni subletali) RIDISTRIBUZIONE (dopo prima irradiazione, cellule in fase radioresistente possono progredire in fase più radiosensibile) RIOSSIGENAZIONE (cellule ipossiche aumentano la propria radiosensibilità per aumentato apporto di ossigeno) RIPOPOLAMENTO (per esposizioni prolungate, le cellule sopravviventi possono proliferare durante il trattamento) RADIOSENSIBILITA

12 IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA La modellistica degli effetti biologici delle radiazioni permette di definire, in termini matematici, l'andamento della curva di inattivazione cellulare e di quantificare l'efficacia di un trattamento radioterapico

13 IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA S = exp( [α D + β D ]) 2 ln S = α D + β D S = Frazione di cellule sopravviventi α = Probabilità di danno letale β = Probabilità di danno sub-letale 2

14 IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA α/β = dose alla quale le due componenti di inattivazione cellulare si equivalgono Tumori / Tessuti a risposta precoce α/β : 5 20 Gy Tessuti a risposta tardiva α/β : 1 4 Gy Per i tumori la curva è inizialmente più ripida mentre per i tessuti a risposta tardiva presenta una spalla più marcata FRAZIONAMENTO

15 IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA JF Fowler

16 IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA? JF Fowler

17 IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA A basse dosi o a bassi dose rate prevale la componente lineare CG Orton

18 ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Frazioni multiple ln S = N (α D + β D ) 2 N = numero di frazioni Si suppone che ogni frazione riduca la sopravvivenza cellulare in uguali incrementi brachiterapia FHDR vs CLDR

19 ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q CG Orton

20 ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Esiste una dose per frazione (dose rate) limite oltre la quale solo la componente α contribuisce all'inattivazione cellulare CG Orton

21 ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q G. Steel

22 ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Ripopolamento cellulare 0.693T ln S = N (α D + β D ) T pot 2 T = tempo totale di terapia (per EBRT n fraz. * 1.4 [5g/sett]) Tpot = tempo potenziale di duplicazione Diminuisce l efficacia dell inattivazione cellulare segno negativo S exp(0.693t/tpot)

23 ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Diminuendo il dose rate e per differenti valori di Tpot deve essere aumentata la dose fisica per ottenere lo stesso effetto biologico G. Steel

24 ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q G Steel JF Fowler

25 ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Recupero cellulare durante l irradiazione 0.693T ln S = N (α D + Gβ D ) T pot 2 G = Funzione del tempo di irradiazione, del rateo di dose e del rateo di recupero dal danno sub-letale

26 ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Il recupero dal danno sub-letale e il fattore che altera maggiormente l effetto della radiazione nel range di dose rate 1Gy/h 0.3 cgy/h. La cinetica del processo e supposta essere una funzione esponenziale del tempo exp(µt) (in realta il recupero pare seguire una cinetica multifasica piu complessa) Tessuti a risposta tardiva: µ = 0.46 h-1 (T1/2 = 1.5h) Tumori: µ = h-1 (T1/2 = 1.5h 0.5h) ca Prostata: T1/2 = 16 min (Wang et al. 03)

27 ICRU report 38 Low Dose Rate (LDR): Gy/h ( cgy/min) Medium Dose Rate (MDR): 2 12 Gy/h ( cgy/min) High Dose Rate (HDR): > 12 Gy/h ( >200 cgy/min) Pulse Dose Rate (PDR) Permanent Low Dose Rate (dose rate iniziale < 0.4 Gy/h)

28 Per HDR e CLDR 2 1 e G= 1 µt µt µt t = tempo di irradiazione per singola esposizione µ = costante di recupero = 0.693T 1/2

29 Per CLDR e HDR G 1 per t 0 G 0 per t La curva di sopravvivenza e lineare quadratica per irradiazioni brevi, ma quando il dose rate viene abbassato e la durata della esposizione protratta, la curva progressivamente perde il suo termine quadrato incomplete repair model

30 Per PDR No recupero Recupero Il grafico mostra l andamento dei danni subletali. Dopo un primo impulso, il numero di danni non riparati all inizio del secondo impulso dipenderà sia dai danni subletali creati durante il primo impulso sia dal rateo di recupero durante il gap

31 Per PDR 2 G= µt ny SY 1 nµ t 2 S = ( nk K nk 2 Z + K n+ 1 Z n ) /(1 KZ ) 2 Z= e µt ;Y = 1 Z ; K = e µx X = intervallo di tempo tra due impulsi successivi n = numero di impulsi

32 Per PDR

33 Per LDR con sorgenti permanenti [ ] [ ] 1 2R 1 2λ T ( µ + λ )T G= 2 1 e 1 e D ( µ λ ) 2λ µ +λ 2 0 λ = costante di decadimento della sorgente R0 = rateo di dose iniziale D0 = R0 / λ = dose prescritta R0 D= (1 e λ T ) λ = dose raggiunta dopo un tempo T

34 Per LDR con sorgenti permanenti Teff = tempo efficace di trattamento, tempo al quale il rate di inattivazione cellulare è così basso che non può competere con il ripopolamento cellulare (wasted dose) S T Teff = 0 T = Teff [ 1 = ln 1.44 R0α T pot λ ]

35 EFFETTO DOSE RATE J. Bedford

36 DISTRIBUZIONE DI DOSE Peculiarita della distribuzione di dose: elevata elevata conformalita dose rate disomogeneita variazione In Brachiterapia l inattivazione cellulare non ha un andamento lineare rispetto alla dose, questo fa si che la dose prescritta/media/minima non rifletta l efficacia biologica della Brachiterapia

37 DOSE BIOLOGICAMENTE EFFICACE ln S E BED = D * RE RF = = =... α α G BED = ND (1 + D ) No proliferazione α /β D = Dose Totale RE = Efficacia Relativa RF = Fattore di ripopolamento

38 DOSE BIOLOGICAMENTE EFFICACE Il BED misura l entità di danni letali subiti da un particolare tessuto, dipende da: Dose fisica Rateo di dose Tempo di esposizione Dose per frazione Intervallo di tempo tra frazioni

39 DOSE EQUIVALENTE UNIFORME ln S EUD = α + β d 1.4γ / d Definita come la dose che, se distribuita uniformemente, comporta la stessa inattivazione cellulare all interno del volume bersaglio della reale distribuzione di dose non uniforme

40 EUD - BED La presenza di un gradiente di dose assicura una variazione sia della dose che del rateo di dose con la distanza dalla sorgente -> superfici isoeffetto Il BED equivalente, all interno di un tessuto irradiato non uniformemente, puo essere ottenuto considerando l integrale delle cellule inattivate all interno del volume di interesse

41 S= ν i Si i S è la frazione di cellule sopravviventi per l intero volume bersaglio νi è la frazione di volume alla dose i-esima ricavata dal DVH cui corrisponde la frazione Si di cellule sopravviventi. La densità di cellule clonogeniche è supposta costante in tutto il volume

42 DOSE BIOLOGICAMENTE EFFICACE EUD No per impianti permanenti o per distribuzioni di sorgenti complesse

43 TCP (Tumor Control Probability) Probabilita di controllo del tumore: viene calcolata sulla base della frazione di cellule clonogeniche sopravviventi, si suppone seguire una distribuzione di Poisson TCP = e Nc S = e N c exp( α *BED ) Nc=numero di cellule clonogeniche (supposta distribuzione uniforme) La probabilità di controllo è legata al numero di cellule presenti a fine trattamento: TCPTot= ΠiTCPi

44 DVH

45 DVH

46 DVH

47 PARAMETRI NON INCLUSI NEL MODELLO L-Q Ridistribuzione Riossigenazione Apoptosi Effetto dose-rate inverso Contrazione volumetrica Mappatura tumorale (funzionalita ; targeted radiotherapy) Terapie concomitanti (cfr. ormono terapia, radiosensibilizzanti, chemioterapia.)

48 PARAMETRI NON INCLUSI NEL MODELLO L-Q Ridistribuzione E il processo piu importante sotto 1Gy/min. Puo portare alla sincronizzazione in G2 e M (G2 block) con conseguente aumento della radiosensibilita Una diminuzione del rateo di dose o un aumento della durata del trattamento puo aumentare l inattivazione cellulare

49 Ridistribuzione Mitosi/Meiosi G2 controllo 4-6 h 24 h 8-12 h G1 controllo 9-12 h Duplicazione DNA

50 Ridistribuzione La cellula è radiosensibile: mitosi G2 La cellula è meno radiosensibile in S (sintesi DNA) G1 La maggior parte delle cellule si trova nelle fasi (G1 e S) MENO radiosensibili!!!

51 PARAMETRI NON INCLUSI NEL MODELLO L-Q Riossigenazione E un processo relativamente lento dovuto all eliminazione delle cellule ossigenate ed alla conseguente contrazione volumetrica (riduzione distanza intercapillare). Altri meccanismi possono essere pero implicati, quale il ricircolo in vasi chiusi che porta ad una riossigenazione acuta delle cellule ipossiche Puo essere importante nella LDR e permanente L OER associato alla irradiazione a basso dose rate e stato stimato (vs 3 per HDR)

52 Riossigenazione

53 PARAMETRI NON INCLUSI NEL MODELLO L-Q Apoptosi Morte cellulare autoindotta o programmata Le radiazioni ionizzanti si sono dimostrate un potente agente induttore di apoptosi in alcuni sistemi biologici

54 PARAMETRI NON INCLUSI NEL MODELLO L-Q Effetto dose rate inverso Per alcune linee cellulari si è riscontrata una ipersensibilità alle basse dosi (<1Gy). Più precisamente: HRS (Hyper-radiosensitivity) per dosi ~ 0.3 Gy IRR (Increased radioresistance) per dosi comprese tra ~ 0.3 Gy e 0.6 Gy. Per dosi superiori a 1 Gy la curva di sopravvivenza risulta ben descritta dal modello lineare quadratico

55 Effetto dose rate inverso Joiner s Induced Repair model B. Marples

56

57 UTILITA DEL MODELLLO Comparazione tra modalità di trattamento Comparazione tra piani di trattamento Valutazione qualità del trattamento radiante?

58 UTILITA DEL MODELLLO Comparazione tra schemi di trattamento Ipotesi: tessuti a risposta precoce: α/β = 10Gy T 1/2=1h tessuti a risposta tardive: α/β = 3Gy T 1/2=1.5h No proliferazione tra frazioni

59 UTILITA DEL MODELLLO

60

61

62 Utilizzo clinico del modello Cervice Uterina equivalenza tra (P. Scalliet, 93;G. Orton, 97): HDR 6 fr. di 6.5 Gy LDR 72 h a 0.8Gyh-1 Ipotesi: -ricupero cellule tumore > cellule tessuto normale -dose effettiva per tessuto sano pari all 80% di dose effettiva per tumore (risparmio geometrico)

63 Utilizzo clinico del modello

64 G Steel

65 Utilizzo clinico del modello Prostata Parametri radiobiologici misure in vitro

66 Utilizzo clinico del modello Prostata Parametri radiobiologici estrapolati da dati clinici α= 0.15 ± 0.04 Gy-1 α/β = 3.1 ± 0.5 Gy α= 0.26 α/β = 1.2 Gy Brenner et al. 02 α=0.036 α/β = 1.5 Gy Brenner et al. 99 α=0.04 α/β = 1.49 Gy α=0.3 α/β = 3 Gy α/β = 8.5 Gy (ossiche) α=0.26 α/β = 15.5 Gy (ipossiche) Wang. et al. 03 Fowler et al King et al. 00 Nahum et al. 03

67 Utilizzo clinico del modello Prostata Differenze radiobiologiche tra Au-198, I-125, Pd-103 (R.G.Dale, 88; C.Ling, 92) giungono a risultati opposti per Au e I utilizzano valori diversi per i parametri Recupero dal danno sub-letale T1/2 = 16 min T1/2 = 114 min T1/2 = 90 min Wang et al. 03 Fowler et al. 01 King et al. 00

68 ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Misura in-vivo di Tpot range: giorni (media 34) Haustermans et al 97 range: giorni (media 42) Haustermans et al 00 Tpot= 60 giorni (Basso rischio) 30 giorni (Medio rischio) 10 giorni (Alto rischio) King et al. 00 Tpot= 42 giorni valore piu frequentemente utilizzato in letteratura

69 Teff = tempo efficace di trattamento α (Gy-1) Tpot (giorni) Teff (giorni) I Wang 145 Gy Fowler T1/2 = Brenner ,2 Brenner Nahum King Pd Wang 125 Gy Fowler T1/2 = Brenner Brenner Nahum King

70 Utilizzo clinico del modello Prostata calcolo del TCP (11 pz) (C.Ling, 93) range: paz. con TCP=57 ha avuto un rialzo del PSA entro 6 mesi dall impianto

71 Utilizzo clinico del modello Prostata King et al., 00

72 King et al 00

73

74 Conclusioni Il Modello L-Q si è dimostrato essere strumento utile e semplice nella ottimizzazione e nel confronto dei trattamenti radioterapici Sono necessari: ulteriori conferme cliniche sulla validità del modello maggiore precisione nella determinazione dei parametri stime dell accuratezza geometrica