VALPROATO: DA ANTIEPILETTICO A FARMACO PER IL CONTROLLO DELL AGGRESSIVITÀ

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1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTÀ DI MEDICINA-CHIRURGIA DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE CLINICA PSICHIATRICA FURNARI ROSARIA, DUMINUCO CHIARA, RUTA SARA VALPROATO: DA ANTIEPILETTICO A FARMACO PER IL CONTROLLO DELL AGGRESSIVITÀ L aggressività è un aspetto del carattere e del comportamento che si configura in manifestazioni eccitate o violente. Per quanto riguarda la sua patogenesi è stato ipotizzato un coinvolgimento del sistema degli oppiodi endogeni, i quali verrebbero rilasciati in seguito all attuazione di gesti autolesivi, in un meccanismo di rinforzo positivo. L ipotesi di un coinvolgimento dopaminergico tra i correlati biologici dell aggressività scaturisce dall osservazione che agonisti D1 o D1/D2 inducono automutilazione in animali con supersensitività dopaminergica. Anche il sistema noradrenergico esercita una importante regolazione dei comportamenti autoaggressivi, come è dimostrato dalla correlazione positiva di quest ultima coi livelli liquorali di noradrenalina. 1 Gli studi condotti in tema di terapia farmacologica dei comportamenti aggressivi dimostrano l efficacia di farmaci molto differenti, quali i sali di litio, 2 antiepilettici tra cui carbamazepina e valproato. Il valproato fu inizialmente introdotto come agente antiepilettico nel 1967, ma nel corso degli anni è stato usato in un ampia varietà di trattamenti. Sulla base di diversi studi in doppio cieco si è valutata l efficacia del valproato in pazienti con disturbo bipolare che non rispondevano adeguatamente al trattamento coi sali di litio. L indicazione terapeutica del valproato nella terapia di soggetti non bipolari che presentavano un comportamento aggressivo e violento è stata riportata in letteratura per la prima volta nel 1988 anche se il trattamento dell aggressività in sé non rappresenta una indicazione registrata per le formulazioni di valproato. In questo lavoro viene effettuata una review degli studi in cui il valproato è stato utilizzato, da solo o in associazione, per il controllo dei sintomi aggressivi. 1 93

2 Formazione Psichiatrica n. 1-2 Gennaio-Giugno 2009 Un report di Citrome et al. valuta l uso del valproato nello stato di New York e rileva che tale uso è passato da 15.5% del 1994 al 34.1% 1996 con un incremento del 124% Di particolare importanza è l uso del valproato in pazienti con schizofrenia. Questi autori descrivono un incremento del 12.1% dell uso di valproato in pazienti con schizofrenia nel 1994 contro il 20.8% del (Lyndenmayer e Kotsaftis, 2000). 1 Sono stati individuati 8 reports, 4 in doppio cieco, 3 open e 1 case report, con un totale di 424 pazienti con un comportamento aggressivo e violento. (tabella 1). STUDIO 1 Citrome et al (2004) 2 Hollander et al. (2005) 3 Berzmann (2005) 4 Hellings (2005) 5 Saxena (2006) 6 Forester et al. 7 Simeon 8 Quelbani Leon NUMERO ETA DIAGNOSI METODO DURATA DOSE DI PAZIENTI VALPROAT O Schizofrenia Doppio cieco 4 settimane mg Disturbo borderline Doppio cieco 12 settimane 1325 mg di personalità 46 adolescenti Disturbo bipolare Doppio cieco 4 settimane anni Disturbi dello sviluppo Doppio cieco 8 settimane Disturbo bipolare Open 12 settimane mg 15 >60 Demenza Open 6 settimane 656mg/die- 914mg/die 20 Adulti Disturbo borderline Open 12 settimane di personalità 1 19 anni Aggressività Case report 12 settimane I pazienti considerati presentano diverse diagnosi raggruppabili in: Schizofrenia; disturbo borderline di personalità; disturbo bipolare; adolescenti ADHD; demenza; adolescenti con alto rischio di sviluppare un disturbo bipolare. L età media dei pazienti è estremamente variabile, dai 6 a più di 65 anni, così come variabile è la durata del trattamento, da 4 a 12 settimane. Questi studi includono diversi pazienti, alcuni in monoterapia con valproato in studi in doppio cieco con placebo, altri in terapia combinata con risperidone o olanzapina e valproato in studi in doppio cieco e placebo. La risposta al trattamento è stata valutata con varie scale, CGI (Clinical Global Impressione), Barratt Impulsiveness Scale, PANSS (Positive and Negative 94

3 Furnari Rosaria, Duminuco Chiara, Ruta Sara: Valproato: Da Antiepilettico A Farmaco Syndrome Scale) e OAS (Overt Aggression Scale). Uno dei principali test utilizzati nel valutare il livello di aggressività nei vari gruppi è Overt Aggression Scale (OAS). L OAS è un questionario che misura specifici aspetti del comportamento aggressivo. È basato sull osservazione del soggetto da parte di un valutatore che registra tutti i comportamenti che si manifestano nel corso di un episodio aggressivo, e che prende nota altresì dei diversi interventi terapeutici utilizzati in risposta all episodio aggressivo stesso. Diversi meccanismi di azione del valproato nel SNC sono stati rilevati nello studio del disturbo bipolare. Il suo uso fu approvato nel 1995 nel trattamento della mania e in US ha superato il trattamento del litio che è stato il primo metodo utilizzato per il trattamento bipolare 3 L aggiunta di valproato per via ev. ha effetto di controllare l aggressività fisica in pazienti che non hanno risposto ai soli antipsicotici. (Tab1, studio n. 8, Quelbani, Leon, 2007). 4 Il valproato si è mostrato efficace di ridurre l aggressività e di stabilizzare il tono dell umore sia in bambini e adolescenti con diagnosi di disturbo bipolare,4 che in pazienti che presentano un elevato rischio di sviluppare il disturbo. Nello studio di Hollander et al. (studio n. 2) effettuato nel 2005, sono stati valutati 52 pazienti con una diagnosi DSM-IV di disturbo borderline di personalità di età compresa tra 16 e i 65 anni. Con uno studio randomizzato in doppio cieco a 32 pazienti è stato dato placebo e a 20 valproato per 12 settimane. I sintomi impulsività e aggressività sono stati determinati utilizzando diverse scale rispettivamente Barratt Impulsiveness Scale e Overt Aggression Scale. I risultati con il valproato sono stati migliori di quelli del placebo con una netta riduzione dei valori OAS (score p<0.06) e Barratt Impulsiveness Scale (p>0.05). 5 Importante è stato l uso del valproato nei pazienti affetti da schizofrenia. Tale farmaco è stato aggiunto in pazienti schizofrenici in trattamento con olanzapina e risperidone. 249 pazienti sono stati randomizzati in 4 gruppi ricevendo olanzapina e placebo, olanzapina e valproato, risperidone e placebo e risperidone e valproato in doppio cieco per 28 giorni. L ostilità, misurata con la PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), è migliorata nelle 4 settimane in esame. (Citrome et al. 2007, studio n. 1). 6 In un altro lavoro sul trattamento della schizofrenia e dell ostilità sono stati valutati 33 pazienti in uno studio aperto con gruppo di controllo. I pazienti sono stati divisi in 2 gruppi: al primo (costituito da 16soggetti) veniva somministrato solo risperidone e al secondo (17 soggetti) risperidone e valproato per 8 settimane. Sono state utilizzate diverse scale per valutare i sintomi negativi e positivi, l aggressività e l ostilità tra cui la PANSS e OAS. I risultati hanno mostrato la netta superiorità dell associazione risperidone valproato. (Citrome et al, 2007) 7 95

4 Formazione Psichiatrica n. 1-2 Gennaio-Giugno 2009 Secondo uno studio condotto da Hellings at all. nel 2005 (studio n.4), è stato possibile valutare l efficacia del valproato per l aggressività in 30 bambini e adolescenti, tra i 6 e i 20 anni, con disturbi pervasivi dello sviluppo. Nello studio randomizzato, effettuato per 8 settimane, si è registrata una riduzione statisticamente significativa dei valori dell OAS (p=0.96). 8 Nel 2006 Saxena et al. (studio n.5) hanno valutato la riduzione dell aggressività in soggetti a rischio genetici di sviluppare disturbo bipolare. Questo studio è stato condotto per 12 settimane in 24 figli di pazienti bipolari (17 ragazzi e 7 ragazze) con una età media di 11.3 anni con diagnosi di depressione maggiore 21%, ciclotimia 29% e deficit dell attenzione e iperattività 58%. e 8% ODD, oppositional defiant disorder. È stata utilizzata la OAS per misurare la loro aggressività in 4 intervalli di tempo. Nelle 12 settimane sono stati anche misurati i livelli nel siero di GABA e glutammato. Il 71% dei pazienti è stato considerato responder al trattamento con una significativa riduzione dei valori di OAS tra l inizio del trattamento con valproato la dodicesima settimana. Utilizzando per comparare i risultati il t test si sono ottenuti valori t=1.96 e p=0.005 (OAS punteggio inizio trattamento, week 0 p=o.o36 e dopo 12 settimane p=0.025), mentre non si sono riscontrate variazioni di GABA e glutammato nel siero. 9 CONCLUSIONI Possiamo quindi ribadire che, malgrado l assenza di specifica indicazione registrata delle formulazioni a base di valproato nel controllo dei comportamenti aggressivi, la letteratura ci mostra come l uso di tale farmaco è sempre più diffuso per il controllo del sintomo aggressività che si può manifestare in svariate patologie, non solo nell epilessia o nei disturbi bipolari. RIASSUNTO In questo lavoro sono stati messi a confronto numerosi studi nei quali è stata valutata l efficacia del valproato sul controllo dell aggressività. SUMMARY In this review we valued the specific antiaggressive effect of valproic acid s use. 96

5 Furnari Rosaria, Duminuco Chiara, Ruta Sara: Valproato: Da Antiepilettico A Farmaco BIBLIOGRAFIA BORZMAN D.H., MCCONVILLE B.J., MASTERSON B., MNELORY S., SETHUAMAN G., MOORE, KATHWATY A.M., NELSON D., Impulsive aggression with irritability and responsive to divalproex: a pediatric bipolar spectrum disorder phenotype? In J Affect Disord, 2005 Nov; 88(3): Epub 2005sep 16. BOWDEN C.L., SINGH V., Valproate in bipolar disorder: 2000 onwards. In Acta Psychiatr Scand 2005:111 (suppl.426): CITROME L., CASEY D.E., DANIEL D.G., WOZNIAK P., KOCHAN L.D., TRACY K.A., Adjunctive divalproex and hostility among patients with schizophrenia receiving olanzapine or risperidone. In: Psychatr Serv, 2004 Mar; 55(3): CITROME L., SHOPE C.B., NOLAN K.A., CZOBOR P., VOLAVKA J., Risperidone alone versus risperidone plus valproate in the treatment of patients with schizophrenia and hostility. In Int Clin Psychopharmacol, 2007 Nov; 22(6): HELLINGS J.A., WECKBAUGH M., NICKEL E.J., CAIN S.E., ZARCOME J.R., REESE R.M., HALL S., ERMER D.J., TSAI L.Y., SCHROEDER S.R., COOK E.H., A double blind placebocontrolled study of valproate for aggression in youth with pervasive developmental disordes. In J Child Adolese Psychopharmacol, 2005 Aug; 15 (4): HOLLANDER E., SWANN A.C., COCCARO E.F., JIANG P., SMITH T.B., Impact of trait impulsività and state aggression of divalproex versus placebo response in borderline personalità disorder. In Am J Psichiatry, 2005 Mar; 162(3): LINDENMAYER J.P., MD, KOTSAFTIS A., PH D, Use of Sodium Valproate in Violent and Aggressive Behaviors a Critical Review. In J Clin Psychiatry 61:2, Feb QUELBANI M., DE LEON O.A., Intravenous valproate treatment of uncontrollable aggression: a case report. In J Clin Psychopharmacol 2007 oct; 27 (5): SAXENA K., HOWE M., SIMEONOVA D., STEINER H., CHANGN K., Divalproex sodium reduces overall aggression in youth at high risk for bipolar disorder In J Child Adolese Psychopharmacol, 2006 Jun; 16(3): STEPHEN J. D., MD, STEWART J.W., MD, NUNES E.V., MD, QUITKIN F.M., MD, PARIDES M., PH.D, DANIEL W., CSW, SUSSER E., MD., KLIN D.F., Divalproex Treatment for youth With Explosive Temper and Mood Lability: A Double- Blind, Placebo- controlled Crossover Design. Iin Am J Psychiatry 157: , May 2000.Psichoharmacology, vol 16: ,