ALLERGIE Giovedì 21 Settembre :25

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1 In particolare i dermatofagoidi colonizzano le suppellettili imbottite e ricoperte in tessuto, quali materassi, cuscini, piumini, coperte, poltrone e divani, ed inoltre tappeti e moquette, dove possono reperire facilmente le sostanze necessarie al loro nutrimento, costituite in gran parte dalla desquamazione cutanea dell uomo e degli animali domestici presenti nell ambiente. Gli allergeni degli acari sono soprattutto concentrati nei loro escrementi, che aderiscono tenacemente alle fibre dei tessuti e i cui frammenti, di dimensioni ridottissime, possono facilmente disperdersi nell aria ed essere inalate. Con l uso dell aspirapolvere gli allergeni vengono sospesi nell aria e possono più agevolmente entrare nelle vie respiratorie. E anche importante tener presente che un esposizione continua ad elevate concentrazioni di allergeni non è solo causa di gravose manifestazioni per i soggetti allergici, ma favorisce la sensibilizzazione e lo sviluppo di malattie in coloro che sono geneticamente predisposti a queste. Ciò è soprattutto evidente nei bambini. Fondamentale risulta perciò il ricorso alla prevenzione che consente di tenere sotto controllo l ambiente e mantenerlo nelle migliori condizioni. Come per tutte le forme allergiche, anche nel caso dell allergia alla polvere domestica il consiglio terapeutico più logico è quello di allontanare gli allergeni dall ambiente. I metodi convenzionali (eliminazione di tappeti e moquette, sostituzione di materassi e cuscini ecc.) se pur raccomandabili, in molti casi non sono sufficienti. Anche l' immunoterapia specifica, se non accompagnata da adeguate misure di prevenzione e di bonifica, non è in grado di dare da sola i risultati, specialmente quando la concentrazione degli acari è estremamente elevata. Molti prodotti messi a punto per bonificare l'ambiente si limitano soprattutto all'eliminazione degli acari ed alla loro rimozione insieme a quella parte dei loro allergeni che può essere allontanata ricorrendo ad aspirapolveri di notevole potenza e con filtri estremamente selettivi. I laboratori Allersearch,hanno commercializzato in Italia prodotti, sia sotto forma di soluzione che di polvere umida, che affrontano il problema da un' altra angolazione. Da una parte il prodotto è costituito da tanacetano, frazione a basso peso molecolare dell'acido tannico la cui proprietà è di denaturare le proteine allergeniche (acari, forfore, micofiti ed anche alcuni pollini). D'altro canto le caratteristiche specifiche del tanacetano sono esaltate dall'impiego, in qualità di solubilizzante ottimale, dell' alcool benziiico. E stato inoltre provato che l ac. tannico e le sue frazioni purificate sono del tutto innocue per l'uomo e per gli animali. Gli effetti collaterali nel corso delle ricerche sono stati rari, e limitati: esclusivamente a pochi fenomeni di dermatite da contatto. I prodotti si applicano con facilità, direttamente sulle superfici da bonificare. Il trattamento deve essere ripetuto ogni due/tre mesi. Il Laboratorio nello Studio delle Malattie Allergiche I metodi tradizionali di diagnosi allergologica, insieme alla storia clinica, costituiscono il punto di partenza per lo studio del paziente allergico. Come è noto essi sono rappresentati dai test cutanei, dai test di provocazione e dal dosaggio delle IgE specifiche per l' allergene responsabile della sintomatologia. (tab.1) 1 / 6

2 Tabella 1 - Tests convenzionali per la diagnosi allergologica. TEST IN VIVO Tests cutanei (per puntura, scarificazione, intradermici, epicutanei) Tests di provocazione (congiuntivale, buccale, nasale, bronchiale) TEST IN VITRO Ricerca IgE e IgG specifiche Ricerca di anticorpi precipitanti o emoagglutinanti I test tradizionali hanno l indiscutibile vantaggio, a costi relativamente bassi, di permettere l'identificazione del paziente allergico, e di orientare la scelta terapeutica (es: allontanamento dell' allergene, programmazione di un ciclo di vaccinazione), ma non sono in grado di quantificare la gravità di una affezione allergica o il grado di attività dell' infiammazione allergica che spesso persiste anche in temporanea assenza di sintomatologia. In altre parole i test tradizionali ci dicono se un paziente è allergico ma non ci dicono quanto o in che misura un paziente è allergico. Per definire questa nuova e fondamentale dimensione dell'allergologia sono state messe a punto metodiche di laboratorio in grado di quantificare i numerosi mediatori biologici che intervengono nella flogosi allergica. Questi mediatori, dosati nel sangue periferico o in altri liquidi biologici (secreto nasale, lacrime, secreto bronchiale ecc.), si sono rivelati utili marcatori di monitoraggio dello stato di attività di una sindrome allergica. I mediatori sono il prodotto di quelle cellule come i mastociti, i basofili e gli eosinofili, i linfociti, i granulociti, coinvolti nella flogosi allergica. Per quanto riguarda i mediatori eosinofilo-derivati, si è reso recentemente disponibile un test radioimmunologico per il dosaggio della proteina cationica degli eosinofili (ECP) nel siero ed in altri liquidi biologici. Nei soggetti asmatici e nei pazienti con dermatite atopica, si riscontrano valori sierici di ECP notevolmente elevati. La concentrazione di ECP è spesso in rapporto alla gravità dell'asma, aumentando nelle fasi di attività della sindrome asmatica. Pertanto la misurazione di questo parametro può essere utile per il monitoraggio dei pazienti asmatici. Nei pazienti affetti da patologie respiratorie e in pazienti con affezioni dermatologiche (ad 2 / 6

3 esempio orticaria) può essere utile la determinazione della mieloperossidasi derivata dai granulociti neutrofili (MPO), che consente di accertare la partecipazione e l'attività di queste cellule nel processo patologico. MPO tende ad aumentare in patologie infettive (ad esempio infezioni batteriche), mentre l'aumento dei livelli di ECP orienta la diagnosi verso una forma allergica. Altri mediatori cellulari utili nella valutazione delle allergopatie sono rappresentati dall' istamina e dalla triptasi. Il test di liberazione istaminica dai basofili può essere utile all'allergologo per valutare la "releasability" cioè la capacità di rilascio cellulare dei mediatori, che determinano la gravità della malattia. In altre parole, quanto maggiore è la "releasability", tanto maggiore sarà la quantità di effettori cellulari prodotti e in definitiva, più accentuata la sintomatologia. Il secondo mediatore, la triptasi, è più stabile a livello ematico rispetto all'istamina, pertanto risulta più agevole la sua misurazione. La triptasi serica rappresenta un indice molto attendibile di attivazione mastocitaria. Il dosaggio di questa proteina può rivelarsi utile per la diagnosi di anafilassi in soggetti andati incontro a morte improvvisa dopo puntura di imenotteri, dopo somministrazione di farmaci o dopo ingestione di alimenti. Si può ricorrere al dosaggio di triptasi in corso di test di provocazione, nei liquidi di lavaggio broncoalveolare, nel secreto nasale e lacrimale. In conclusione, nei liquidi biologici la triptasi risulta elevata quando la patogenesi è su base allergica. Tra le indagini diagnostiche condotte su cellule, può affiancare il test di liberazione istaminica, una interessante tecnica denominata CAST-ELISA (Cellular antigen stimulation test), basata sulla capacità di alcune cellule del sangue (principalmente granulociti basofili) di sintetizzare sulfidopeptide leucotrieni, dopo appropriato stimolo allergenico. Si ricorda che i leucotrieni avendo un effetto contratturante sulla muscolatura liscia bronchiale (centinaia di volte superiore a quella dell'istamina) svolgono un ruolo primario nella patogenesi dell' asma bronchiale. È stato evidenziato oltre alla buona concordanza tra Cast e test allergologici tradizionali (test cutanei Rast e prove di provocazione) anche ad una potenziale applicazione della metodica al di fuori delle malattie allergiche IgE mediate, in particolare nelle sin dromi non-ige-mediate o in quelle pseudo-allergiche, per valutare una sostanza sospetta (ad esempio farmaci). Deve essere ricordato infine che alcuni test dell'immunità cellulomediate (test di blastizzazione e concomitante dosaggio di interferon-gamma, IL-4 e/o altre citochine) possono essere utilizzati in alcuni casi di allergopatie IgE mediate soprattutto da farmaci. Il rapporto tra interferon-gamma e IL4 può essere valutato in corso di immunoterapia specifica (ad esempio prima e dopo rash- immunotherapy per veleno di imenotteri, per documentare l'avvenuto switch della risposta immunitaria da TH2 a TH1). Tabella 2 3 / 6

4 La diagnostica di laboratorio delle principali malattie allergiche può avvalersi - IgE totali - Determinazione IgE Specifiche verso gli estratti allergenici e/o verso allergeni ricombinanti (esempio Be - Determinazione delle IgG allergene-specifiche e rast-inibizione - Dosaggio di ECP e MPO - Dosaggio di Triptasi - Dosaggio di Leucotrieni e prostaglandine - Liberazione in vitro di istamina - Produzione de novo in vitro di sulfidopeptideleucotrieni (CAST- ELISA) - Liberazione di PAF da sospensione leucocitaria - Proliferazione di linfociti in risposta ad antigeni e mitogeni - Clonaggio di linfociti T e B, relativi marker. - Dosaggio e produzione di citochine (esempio IL4, IL6, IFN-gamma) e recettori solubili per citochine. - Sintesi in vitro di immunoglobuline spontanea o indotta da antigeni o mitogeni. - Test funzionali (chemiotassi, fagocitosi, chemioluminescenza) - Dosaggio di tutte le frazioni complementari e CH50 - Detenninazione di C1 INA - Immunocomplessi circolanti non specifici e a specificità nota (misurando il tasso di antigene o di anticorpi). - Tipizzazione HLA - Anticorpi antigliadina - Ricerca di anticorpi precipitanti - Marker del collagene (PIIINP, 1 PICP, PINP, NC, A 8 ). PARLIAMO DI VACCINI ANTI - ALLERGICI Colloquio con Renato Enzo Rossi allergologo presso le Unità territoriali di Allergologia della provincia di Cuneo. Giornalista: Cerchiamo di spiegare innanzitutto in che cosa consiste un vaccino. Dr Rossi: Un vaccino, o meglio, l'immunoterapia specifica, consiste nella somministrazione di un estratto allergenico a dosi scalari progressivamente crescenti, allo scopo di ottenere una riduzione della sensibilità del paziente verso l'allergene responsabile della sintomatologia. G. A base di quali allergeni ambientali vengono allestiti i vaccini e quali risultano i preparati più efficaci? R. I più comuni estratti allergenici per terapia vengono preparati con pollini di graminacee, urticaee, betullacee o di allergeni della polvere domestica (i famosi acari della polvere) o sono a base di derivati epidermici come quelli provenienti dal gatto o, infine, allestiti a partire da miceti come l' Alternaria e il Cladosporum. L'efficacia di questi preparati è alta, come risulta dalle innumerevoli ricerche pubblicate sulle più prestigiose riviste scientifiche internazionali. Nel caso poi dei vaccini allestiti con veleni di imenotteri l'efficacia del vaccino si attesta intorno al 95%. G. Per quali malattie allergiche è indicata l'immunoterapia specifica? R. L'indicazione elettiva dell immunoterapia è rappresentata dalla rinocongiuntivite allergica, In 4 / 6

5 quest'ultimo caso il vaccino si è dimostrato un vero e proprio salvavita. G. Ci sono controindicazioni a praticare il vaccino? R. Costituiscono una controindicazione le malattie che interessano, primitivamente o secondariamente il sistema immunitario (deficit immunologici, connettiviti, tumori), gravi malattie renali o epatiche, dermatiti estese. La gravidanza non costituisce una controindicazione al vaccino. Mentre è bene non avviare all'immunoterapia pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento continuo con farmaci beta-bloccanti. Questa categoria di farmaci renderebbe infatti problematica la terapia di una eventuale reazione sistemica provocata dal vaccino. G. Quali sono le reazioni indesiderate in corso di immunoterapia specifica? R. Si possono avere reazioni locali, nella sede di iniezione (eritema. gonfiore, senso di tensione, prurito), oppure si possono avere sintomi che riproducono le malattie allergiche (rinite, asma). Infine, se pur in rarissimi casi, si possono presentare orticaria generalizzata fino allo shock anafilattico. In realtà questi ultimi eventi, con gli estratti allergenici attualmente disponibili sono, come ripeto, rarissimi ed hanno grosso modo una incidenza pari alle reazioni sfavorevoli provocate da altri farmaci penicillina. aspirina ecc). Le reazioni in genere si verificano entro pochi minuti dall'iniezione, in pratica entro i primi trenta per cui è indispensabile che l'allerglogo tenga sotto controllo il paziente per almeno mezz' ora dopo la somministrazione e attui in caso di bisogno, le misure terapeutiche idonee a controllare le reazioni. A tale proposito, è utile sottolineare che il vaccino deve essere praticato presso strutture specializzate. G. Quando deve essere iniziato un vaccino? R. Quanto prima possibile (a partire anche da 3-4 anni); è stato ampiamente dimostrato infatti, che i benefici dell'immunoterapia sono tanto maggiori e duraturi quanto più precocemente essa viene intrapresa. È bene poi ricordare che nel paziente allergico si verifica una condizione di infiammazione allergica persistente, caratterizzata da un aumento dei mediatori di flogosi. Questi mediatori sembrano agire su delicate strutture anatomiche (ad es: l'albero respiratorio) e possono provocare danni biologici irreversibili. Pertanto l'immunoterapia, l'unica terapia in grado di modificare la storia naturale della malattia allergica riesce a interrompere il circolo vizioso di automantenimento della flogosi, tipico di tutte le allergopatie respiratorie. G. Come agisce, in senso biologico, il vaccino? R. Sembra ormai accertato in maniera definitiva come nel paziente allergico prevalga una risposta immunitaria di tipo TH2 contrariamente a quanto avviene nei soggetti non allergici, caratterizzati invece da una risposta di tipo TH1. Le risposte di tipo TH1, o di tipo TH2, per semplificare, rappresentano un modello di risposta immunitaria che avviene per mediazione di alcuni effettori biologici chiamati citochine (IL-4, IL-3, IL-l3, IL-5 nelle risposte TH2; IFNgamma e IL-2 nelle ri sposte TH1). Le citochine di tipo TH2 sono caratterizzate da una produzione aumentata e persistente di IgE allergene-specifiche (lge sono gli anticorpi che "armano" mastociti e basofili, le cellule che liberano le sostanze responsabili dei sintomi dell'allergia). Le citochine di tipo TH1, invece, sembrano inibire le reazioni che avvengono secondo la modalità precedente. 5 / 6

6 L'azione del vaccino, si esplicherebbe, appunto, a questo livello: farebbe virare una risposta da tipo TH2 ad un tipo TH1 portando perciò l'individuo allergico nelle condizioni immunologiche di un soggetto non allergico. Probabilmente i meccanismi sono ancora più complessi di quelli descritti e coinvolgerebbero anche i suddetti anticorpi-antiidiotipo, ma la complessità dell' argomento è tale da non poter essere affrontato in questa sede. Possiamo solo dire che questi anticorpi particolari possono competere con l'allergene, e quindi bloccare l'attivazione delle cellule effettrici. È stato dimostrato infatti che il vaccino è in grado di incrementare i livelli di anticorpi anti-idiotipo ed attraverso questa via attivare una sottopopolazione linfocitaria ad azione soppressiva sulla risposta di tipo IgE. G. Da queste considerazioni emerge la notevole complessità dei meccanismi immunologici che regolano le risposte allergiche. Sarà possibile in futuro agire in maniera più selettiva su queste componenti? R. Senza dubbio. Attualmente il vaccino può essere paragonato ad un "bombardamento antigenico", in grado di stimolare in maniera, forse un po' anarchica, il sistema. Ma oggi sono state identificate le porzioni molecoiari più rilevanti degli allergeni. Bisognerà attendere ancora pochi anni, e sarà possibile intervenire in maniera più selettiva nei pazienti allergici. Si potrà "confezionare" allora, una terapia su misura. Non sarà solo quindi più agevole curare, ma anche fare diagnosi più precise, e monitorare il decorso della malattia, e gli effetti della terapia grazie all'impiego di allergeni ricombinanti. G. Per concludere cosa possiamo consigliare ad un paziente che voglia sottoporsi a immunoterapia specifica? R. Di rivolgersi a centri specializzati: Servizi di allergologia dell' Università o ospedalieri, ambulatori territoriali di allergologia o anche privatamente, presso professionisti specializzati in Allergologia e Immunologia Clinica. In questo modo i pazienti avranno la garanzia di trovare la professionalità necessaria per affrontare queste complesse problematiche. Anche perché ogni allergologo, in Italia, opera secondo le direttive della Società Italiana di Allergologia e Immunologia Clinica (SIAIC), il principale riferimento per l'aggiornamento e la formazione permanente. L'ultimo consiglio che vorrei dare ai pazienti è di essere, mi scuso per il gioco di parole, molto pazienti (!!!) poiché l'immunoterapia specifica necessita di iniezioni mensili, per un periodo che varia dai tre ai cinque anni. Questi tempi sono indispensabili per un buon esito anche per le cosiddette vaccinazioni alterative (ad esempio per via orale). Giorgio Monasterolo - Laboratorio Analisi Ospedale S:S: Trinità - Fossano Renato Enzo Rossi - Unità Allergologica Ospedale S.S. Trinità - Fossano pubblicazione del / 6