Atti del I Convegno Tessile e Salute, Biella, Gennaio 2001.

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1 Atti del I Convegno Tessile e Salute, Biella, Gennaio LE BASI IMMUNOLOGICHE DELLE REAZIONI ALLERGICHE Raffaella Tinghino L allergia è una patologia ad eziologia multifattoriale, caratterizzata da un iperreattività immunitaria specifica verso sostanze eterologhe (allergeni), innocue per i soggetti normali. Le sindromi allergiche sono in costante aumento, sia perché sono stati migliorati notevolmente i criteri di diagnosi, sia perché oggettivamente il numero di soggetti colpiti da questa patologia è in reale incremento. Sebbene non esistano dati certi a livello della popolazione globale, valori riscontrati nel corso di studi su vari gruppi di popolazione in diverse situazioni ambientali indicano che circa il 35% della popolazione generale soffre di tale patologia. Le più alte percentuali nella frequenza delle allergopatie sono segnalate nelle nazioni più industrializzate ed a più elevato tenore di vita. I fattori che causano e favoriscono l aumento della prevalenza delle malattie allergiche sono sia legati all ambiente indoor (fumo, allergeni derivanti da acari della polvere, insetti, animali domestici), sia a quello outdoor (inquinamento da particolati del Diesel, NO 2, SO 2, ozono). L aumento della prevalenza di patologie allergiche registrato negli ultimi venti anni sembra quindi essere dovuto, almeno in parte, ad un insieme di fattori associati allo stile di vita occidentale ( Western life-style ). Per quanto riguarda le diverse manifestazioni patologiche, in Europa la prevalenza delle riniti allergiche è tra il 10 e il 30%, dell asma allergico intorno al 3-8%, quella della dermatite atopica è valutata intorno al 10-12% e quella della dermatite da contatto è valutata intorno all 1% per la popolazione generale. Secondo l European Allergy White Paper (1997), i costi socio-economici delle malattie allergiche su base annua sono stimati globalmente per tutte le nazioni europee in oltre 10 miliardi di ECU per quelli diretti (spese mediche ed ospedaliere, spese per diagnostica e terapia) ed in quasi 19 miliardi di ECU per quelli indiretti (perdita di giornate lavorative, costi per misure di prevenzione, ecc.), come descritto nella tabella successiva. Affezioni Costi diretti (milioni di ECU) Costi indiretti (milioni di ECU) Rinite allergica Asma bronchiale allergico Dermatite atopica Dermatite da contatto Totale

2 Tutte le sostanze eterologhe che sono in grado di indurre nell individuo ad esse sensibilizzato una reazione allergica specifica sono denominate allergeni. Gli allergeni possono essere classificati, tenendo conto delle modalità con cui avviene l esposizione del soggetto, in: allergeni da inalazione (pollini, Acari, derivati di origine animale, spore fungine, alcuni farmaci se somministrati per via aerosolica), allergeni da ingestione (alimenti, sostanze chimiche diverse e farmaci), allergeni da iniezione (farmaci e veleni di insetti), allergeni da contatto (metalli e sostanze chimiche professionali, cosmetici, detersivi, farmaci per uso topico, sostanze di origine vegetale come il lattice, fibre tessili, ecc.). Fattori causali primari esterni all organismo (gli allergeni) sono quindi responsabili dell induzione della sensibilizzazione allergica da soli o in sinergia con altri fattori ambientali (gli inquinanti); una volta indotta, tale sensibilizzazione è seguita da un processo patologico che può esitare in un danno biologico più o meno reversibile. A queste fasi che vanno dall assenza di patologia fino all irreversibilità della stessa corrispondono i tre livelli di prevenzione: a) primaria, tendente a limitare il processo di sensibilizzazione allergica; b) secondaria, finalizzata a prevenire la comparsa della sintomatologia una volta stabilitasi la sensibilizzazione allergica; c) terziaria, volta a controllare e ridurre il danno conseguente il permanere della sintomatologia. Quanto più precoce ed incisivo è l intervento preventivo nell evoluzione della patologia allergica, tanto più limitato sarà il danno per la popolazione interessata. I meccanismi patogenetici delle sindromi allergiche sono dovuti principalmente alle reazioni IgE-mediate e a quelle cellulo-mediate, definite anche reazioni di tipo I e IV rispettivamente, in base alla classificazione delle reazioni di ipersensibilità immunologica. Le reazioni IgE-mediate sono dovute ad anticorpi IgE, che si fissano ai recettori specifici di vari elementi cellulari (mastociti e basofili). Il legame tra le IgE specifiche e l allergene provoca attivazione mastocitaria, degranulazione con rilascio di mediatori chemiotattici e di citochine proflogistiche. La sintesi delle IgE è, come per altre immunoglobuline, regolata da varie sottopopolazioni di cellule T, quali le Th2, capaci di secernere mediatori solubili (citochine) come l interleuchina 4 (IL-4), in grado di indirizzare la risposta immune in modo tale da indurre la sintesi di quel particolare isotipo. Soggetti predisposti, pertanto, sono in grado di stimolare la loro risposta immune di tipo IgE verso sostanze innocue grazie ad un elevata sintesi di IL-4, a differenza dei soggetti non predisposti che tendono a privilegiare un differenziamento cellulare di tipo Th1, capace di indurre, attraverso la produzione di interferon-γ (IFN- γ), la produzione di altre classi di immunoglobuline tranne che le IgE. Le reazioni di tipo I sono sia di tipo localizzato quali le allergopatie respiratorie (rinite allergica, asma bronchiale) ed alcune affezioni cutanee (sindrome orticariaangioedema), sia generalizzate come lo shock allergico. Nelle reazioni cellulo-mediate, dette anche reazioni di ipersensibilità ritardata, la cellula effettrice finale è un fagocita mononucleato (macrofago). Durante la fase di riconoscimento l allergene è presentato dalle cellule presentanti l antigene ai linfociti T helper (Th1), che nella fase di attivazione producono citochine come IL-2 e IFN- γ, che avviano la fase effettrice con l infiammazione e la risoluzione da parte dei macrofagi, che operano l eliminazione dell antigene stesso. Questo processo può essere accompagnato da danno tissutale. Nella tabella successiva sono schematizzati i tre tipi di reazione cellulo-mediate.

3 tipo tempo di reazione aspetto clinico istologia antigene Contatto h eczema Linfociti, macrofagi, edema dell epidermide Epidermica (nickel, gomma, poison ivy) Tubercolina h induramento locale del tessuto Linfociti, monociti, macrofagi Intradermica (tubercolina) Granuloma g ispessimento (pelle, polmone) Macrofagi, cellule epidelioidi, fibrosi da cellule giganti Stimoli persistenti da complessi Ag-Ab o non Una particolare categoria di manifestazioni allergiche è costituita dalle allergopatie professionali che comprendono forme cliniche diverse (rinite, asma bronchiale, dermatiti da contatto, ecc.), soprattutto a carico dell apparato respiratorio e della cute. Gli allergeni responsabili sono in questo caso rappresentati da sostanze prodotte o comunque presenti negli ambienti di lavoro. Mancano dati statistici di carattere generale, ma è indubbio il loro notevole rilievo socio-economico, in quanto ricorrono in elevate percentuali nell ambito di diverse categorie di lavoratori. Ad esempio, per quanto riguarda l asma bronchiale professionale, circa il 5% dei lavoratori esposti agli isotiocianati, il 10-45% di quelli esposti ad enzimi proteolitici ed il 5-30% degli addetti alle lavorazioni di cereali e farine, sviluppano sindromi asmatiche. Nella tabella successiva sono riassunte alcune delle principali sostanze allergiche che possono indurre asma bronchiale professionale.

4 Sostanze allergeniche Isotiocianati Ossido di etilene Formaldeide Amine alifatiche, eterocicliche e aromatiche Metalli Farine e polveri di cereali Cascami di cotone, lino, canapa, seta Lattice Derivati epidermici e proteici animali Proteine del latte e dell uovo Attività lavorative interessate lavoratori di sostanze plastiche, gomma, materiali di rivestimento, verniciatori Infermieri lavoratori dell industria tessile, della carta e della gomma lavoratori delle industrie chimiche, materie plastiche, verniciatori, tintori saldatori, conciatori, fabbri fornai, mugnai addetti alla produzione dei tessuti lavoratori della gomma, addetti alla pulizia, chirurghi, ecc. allevatori, macellai, conciatori, ecc. addetti all industria alimentare La diagnosi delle malattie allergiche è effettuata sia attraverso un attenta anamnesi del paziente, sia attraverso test in vivo (Skin Prick Test, Patch Test, test di provocazione, ecc) e in vitro. Questi ultimi dovrebbero essere impiegati a completamento, e non in sostituzione, di un attenta anamnesi corredata dai test in vivo, che tenga conto dei sintomi clinici del paziente e delle cause che hanno indotto i sintomi allergici. Il trattamento delle allergopatie prevede come risorsa primaria l allontanamento dell allergene responsabile della patologia. Qualora questo non sia possibile, si può ricorrere al trattamento farmacologico (antistaminici, corticosteroidi, broncodilatatori, ecc.). Per le patologie IgE-mediate, assume particolare importanza l immunoterapia specifica mirata alla modulazione dei meccanismi patogenetici alla base della manifestazione allergica piuttosto che al semplice controllo dei sintomi. Nel campo della diagnosi e immunoterapia delle patologie allergiche, l Istituto Superiore di Sanità, attraverso la Sezione di Allergologia presso il Laboratorio di Immunologia, svolge già una serie di azioni sul problema delle malattie allergiche, sia nell ambito della ricerca scientifica che delle attività istituzionali di controllo. Nel primo aspetto ricade: - il monitoraggio di allergeni emergenti nella realtà italiana (esempi significativi riguardano la pollinosi da Cupressacee, a lungo confusa con episodi infettivi invernali delle vie aeree, la sensibilizzazione alle Blatte in ambiente domestico, lavorativo, scolastico o ricreativo); - della caratterizzazione e standardizzazione di allergeni e della produzione di allergeni purificati e ricombinanti; - lo studio degli effetti dell inquinamento ambientale sulla sensibilizzazione allergica, in collaborazione con il Ministero dell Ambiente. Per gli aspetti istituzionali, il Laboratorio si occupa dei controlli sugli estratti allergenici, equiparati a farmaci secondo le recenti Direttive Europee e quindi soggetti a registrazione e alle relative procedure di accertamento di sicurezza preclinica. A questi compiti si affianca la consulenza a programmi di Valutazione Esterna di Qualità promossi dalle

5 Regioni, che costituiscono un importante fonte di informazioni sulla qualità dei servizi forniti controllando sia il comportamento dei laboratori di analisi che le prestazioni dei differenti prodotti diagnostici.