Andrea Orsi, Giancarlo Icardi Dipartimento di Scienze della Salute (DiSSal), Università di Genova IRCCS AOU San Martino - IST, Genova

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1 Andrea Orsi, Giancarlo Icardi Dipartimento di Scienze della Salute (DiSSal), Università di Genova IRCCS AOU San Martino - IST, Genova

2 Per quanto concerne i moderatori, relatori, formatori, tutor, docenti è richiesta dall Accordo Stato-Regioni apposita dichiarazione esplicita dell interessato, di trasparenza delle fonti di finanziamento e dei rapporti con soggetti portatori di interessi commerciali relativi agli ultimi due anni, esclusivamente nel caso in cui si configuri un eventuale conflitto interesse. La documentazione deve essere disponibile presso il Provider e conservata per almeno 5 anni.. Dichiarazione sul Conflitto di Interessi I sottoscritti Icardi Giancarlo e Orsi Andrea in qualità di: responsabile scientifico moderatore docente S relatore tutor dell evento UN LATTANTE CHE FISCHIA: ASMA, WHEEZING, BRONCHIOLITE O? Genova, 28 gennaio 2016 ai sensi dell art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 18,19 dell Accordo Stato-Regione del 19 aprile 2012, da tenersi per conto di SIP n Dichiarano c che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario S che negli ultimi due anni ha avuto rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario (indicare quali): ühanno partecipato in qualità di principal o sub-investigator a studi clinici vaccinali per GSK, Pfizer, Sanofi Pasteur, MSD üsono stati invitati in qualità di relatori a Congressi nazionali e internazionali da parte di GSK, Pfizer, Sanofi Pasteur, MSD

3 VRS COS E : VIROLOGIA ü Virus Respiratorio Sinciziale (VRS o RSV): 2 sottogruppi maggiori, A e B ü Scoperto più di 60 anni fa (1956) ü Genere Orthopneumovirus, famiglia Paramyxoviridae (Pneumoviridae), ordine Mononegaviridae ü Virus sferico, capsulato, diametro di 150 nm circa ü Genoma non segmentato, negative-sense, a RNA ü 11 proteine: strutturali interne (Matrix e Nucleoprotein) funzionali (Phosphoprotein e polymerase) non strutturali (NS-1 e NS-2) transmembrana (Small Hidrophobic, Glycoprotein, Fusion protein) regolatorie (M2-1 e M2-2) ü No attività di proofreading à alta variabilità genetica

4 VRS COS E : CARATTERISTICHE SALIENTI ü Uomo unico serbatoio à soggetti infetti fonte di infezione ü Via di trasmissione: contatto diretto o stretto, possibile trasmissione via droplet VRS si deposita sulle congiuntive, mucose nasali o nella bocca dell ospite suscettibile Droplets <10 µm viaggiano nell aria come una nuvola 40 cm VRS sopravvive per qualche ora su molte superfici Droplets >60 µm cadono verso terra balisticamente ü Periodo d incubazione: 4-6 giorni (range 2-8 giorni) ü Eliminazione del virus (shedding virale): 3-8 giorni (fino a 4 settimane)

5 VRS COS E : CLINICA (i) ü VRS causa comune di infezione respiratoria acuta (ARI) nei neonati e nei bambini piccoli à 50% dei bambini si infetta entro il 1 anno di vita à tutti i bambini (>95%) si infettano entro il 2 anno di vita ü VRS prima causa di infezione delle basse vie respiratorie (LRTI) nei bambini à bronchioliti e polmoniti ü Sintomi principali: tosse, wheeze, cianosi, febbre meno frequente

6 VRS COS E : CLINICA (ii) bambini visitati dal pediatra 60 bambini con ARI (raffreddore, ILI, inf. inapparente) 100 bambini con VRS bambini portati in PS bambini con LRTI (bronchiolite, polmonite) 2 bambini ospedalizzati in condizioni severe (soprattutto di età < 6 mesi) LIGURIA nuovi nati / anno ~ infezioni da VRS / anno (bambini di età < 1 anno e tra 1 e 2 anno) accessi in PS / anno bronchioliti-polmoniti / anno 200 ospedalizzazioni / anno visite dal pediatra / anno

7 VRS COS E : CLINICA (iii) ü Presentazioni più rare: apnea nei bambini di età < 6 settimane ü Evidenze di relazione tra infezione severa da RSV in età infantile (< 2 anni) e sviluppo a distanza di tempo di malattie reattive dell apparato respiratorio, asma, BPCO Griffiths et al., 2017

8 VRS QUANDO FA AMMALARE: EPIDEMIOLOGIA (i) ü Fattori di rischio di infezione severa nei bambini: età < 2 anni, prematurità, basso peso alla nascita (< 2,500 g), malattie immunologiche, HIV, anomalie cromosomiche-genetiche, malattie respiratorie croniche, neoplasie, difetti del sistema cardio-vascolare (soprattutto congeniti), familiarità materna per asma, esposizione al fumo di sigaretta, basso livello socio-economico à 79% di bambini ospedalizzati: nessun fattore di rischio ü Causa significativa di patologia negli adulti e nei soggetti di età > 65 anni: infezioni multiple, interessamento delle alte vie respiratorie (rispetto a Flu, meno febbre e sintomi sistemici ma tosse, dispnea e produzione di muco più severe), à outbreak nosocomiali (operatori sanitari) e LRTI in soggetti anziani, immunocompromessi, malati respiratori e cardiov. cronici

9 VRS QUANDO FA AMMALARE: EPIDEMIOLOGIA (ii) ü Epidemie stagionali nei climi temperati: tardo autunno-inverno-primavera (ottobre-maggio) ü Endemico nelle regioni sub-tropicali

10 VRS QUANDO FA AMMALARE: SORVEGLIANZA

11 VRS QUANTO FA AMMALARE: IMPATTO GLOBALE Mazur et al., 2015

12 VRS QUANTO FA AMMALARE: IMPATTO LIGURIA VRS RHINOVIRUS VRS 60 INFLUENZA % gen-13 mar-13 mag-13 lug-13 set-13 nov-13 gen-14 mar-14 mag-14 lug-14 set-14 nov-14 gen-15 mar-15 mag-15 lug-15 set-15 nov-15 0 < 6 mesi 6-12 mesi 1 anno 2 anni 3 anni 4 anni > 5 anni Virus più frequentemente isolati nei campioni respiratori di bambini che hanno effettuato un accesso al Pronto Soccorso dell IRCCS G. Gaslini di Genova nel periodo : à Rhinovirus (29,5%) à VRS (21,2%) àvirus influenzali (4,4%) Bandettini R, IRCCS G. GASLINI

13 VRS COME TRATTARLO: LINEE GUIDA APPROCCIO LESS IS MORE Mazur et al., 2015

14 VRS COME PREVENIRLO: MISURE IGIENICHE

15 VRS COME PREVENIRLO: PROFILASSI Palivizumab: anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante approvato da FDA e EMA (1998), prevenzione di gravi affezioni del tratto respiratorio inferiore, che richiedono ospedalizzazione, provocate da VRS in bambini ad alto rischio di malattia VRS à nati con età gestazionale 35 settimane à bambini di età < 6 mesi à bambini di età < 2 anni trattati per displasia broncopolmonare à bambini di età < 2 anni con malattia cardiaca congenita 5 dosi (max), prima dose somministrata prima dell inizio della stagione critica

16 VRS COME PREVENIRLO: VACCINO (un po di storia) ü : sviluppo e sperimentazione clinica di vaccino a virus inattivati tramite formalina, coinvolti bambini di età compresa tra 2 mesi e 7 anni ü Ospedalizzati con infezione da VRS gruppo sperimentale vs gruppo di controllo: 80% vs 5% (2 morti nel gruppo sperimentale) ü Nei bambini sieronegativi per VRS vaccinati fu registrato un più alto tasso di infezioni severe (LRTI) da VRS rispetto ai non vaccinati à Il vaccino inattivato con formalina predispose ad una forma severa di infezione da VRS nei soggetti naïve per VRS

17 VRS COME PREVENIRLO: VACCINI IN SVILUPPO (i) Differenti approcci con differenti modalità: ü ü ü Vaccini vivi-attenuati o basati su vettori (replicanti) à immunizzazione di neonati e bambini naïve per VRS Vaccini a subunità (proteina F) con o senza adiuvanti à immunizzazione delle madri per la protezione dei neonati Vaccini a subunità (proteina F) o basati su vettori (replicanti) à immunizzazione degli anziani Mazur et al., 2015 Griffiths et al., 2017

18 VRS COME PREVENIRLO: VACCINI IN SVILUPPO (ii) Mazur et al., 2015 Griffiths et al., 2017

19 VRS COME PREVENIRLO: VACCINI IN SVILUPPO (iii) Strategie, opportunità vaccinali e criticità à benefici attesi ü Neonati e bambini < 1-2 anni: riduzione del burden di malattia à sistema immunitario immaturo, ruolo anticorpi materni à immunizzazione materna e/o somministrazione di anticorpi monoclonali ü Bambini più grandi: riduzione del burden di malattia à sistema immunitario maturo, scarso ruolo anticorpi materni à immunizzazione attiva con vaccini vivi attenuati/basati su vettori ü Donne in gravidanza: protezione del neonato attraverso il trasferimento placentare di anticorpi anti-vrs indotti, prevenzione della trasmissione di infezione madre-neonato, protezione della donna in gravidanza à nessun rischio di forma severa di infezione da VRS legata al vaccino à immunizzazione con vaccini inattivati ü Anziani: riduzione del burden di malattia à immunosenescenza à immunizzazione attiva con vaccini a subunità (basati su nanoparticelle)

20 KEY POINTS ü Sostanziale impatto di VRS: visite pediatriche, ospedalizzazioni, morti ü Associazione con sviluppo di asma e disordini respiratori nell adulto ü Costi diretti e indiretti ü Assenza di trattamenti specifici e di misure di prevenzione (eccetto palivizumab) ü Benefici attesi dallo sviluppo di vaccini preventivi à strategie diversificate ü Fondamentale supporto di adeguati programmi di sorveglianza ü Necessità di definizioni condivise ü Interventi in Paesi in via di sviluppo: barriere economiche e logistiche

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