Fisiologia Genarale Prof.ssa Vellea Franca Sacchi Dipartimento di scienze molecolari applicate ai biosistemi DISMAB Via Trentacoste 2 Milano

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1 Fisiologia Genarale Prof.ssa Vellea Franca Sacchi Dipartimento di scienze molecolari applicate ai biosistemi DISMAB Via Trentacoste 2 Milano Tel , Franca.Sacchi@unimi.it

2 Testi consigliati Fisiologia molecole cellule e sistemid Angelo Peres, edi.ermes Fisiolologia umana- Silverthorn, CEA Principi di Neuroscienze- Kandel Schwarts Jessell, C.E.A.

3 Organizzazione del corso Lezioni Seminari Programma Esame

4 Nei metazoi l integrazione delle funzioni di organi e tessuti è realizzata dal sistema nervoso e dal sistema endocrino Il sistema nervoso e il sistema endocrino sono dei sistemi di comunicazione I due sistemi interagiscono

5 Proprietà emergenti I sistemi complessi possono avere proprietà emergenti che non possono essere previste sulla base della conoscenza delle componenti del sistema Emozioni Interazioni tra ormoni:ormoni permissivi

6 Endocrinologia generale Nasce come disciplina scientifica nel XIX secolo: castrazione

7 Come si scopre un ormone? Rimozione della ghiandola endocrina Riimpianto della ghiandola o somministrazione estratto Purificazione dell ormone Test biologico dell effetto

8 Gli ormoni agiscono a basse concentrazioni Nano-pico- femto molare 10-9, 10-12, molare

9 Gli ormoni possono essere classificati in vari modi: In base alla sede di produzione ipofisarici,gonadici,surrenalici pancreatici,tiroidei in base al recettore di membrana o intracellulare In base alla struttura chimica ormoni peptidici, steroidei o derivati da amminoacidi Conservazione evolutiva degli ormoni: ormoni di altri organismi possono essere attivi nell uomo (insulina estratta dal pancreas bovino)

10 ormone neurotrasmettitore neuroormone

11 Neurotrasmissione sinaptica Neurosecrezione endocrina

12 Le ghiandole Endocrine

13 Altre modalità di produzione e d azione degli ormoni Cellule endocrine sono sparse in vari tessuti (intestino, rene, cuore) Alcuni organi producono ormoni (fegato insuline like growth factor IGF-1, tessuto adiposo leptina) Alcuni ormoni sono prodotti da neuroni Non sempre gli ormoni sono immessi nel sangue (paracrinia, autocrinia) citochine, prodotte se necessarie Lo stesso ormone può essere prodotto in varie sedi (somatostatina : ipotalamo, pancreas, intestino)

14 Immunocitochimica nello studio degli ormoni Utilizzando anticorpi marcati Su colture cellulari o sezioni di tessuto Si è scoperto che molti ormoni sono sintetizzati in vari distretti E.g. colecistochinina CCK (Intestino, tessuto nervoso)

15 Ormoni sessuali

16 Solo le cellule che contengono il recettore specifico rispondono a un dato ormone I recettori ormonali

17 Localizzazione dei recettori per molecole lipofile e lipofobe Recettori citoplasmatici E nucleari Recettori di membrana

18 I recettori ormonali O. steroidei Lento trascrizione O. peptidici O. derivati aa Rapido Attivazione Enzimi Trasportatori Canali SR: subunità recettrice SE: subunità effettrice SA: subunità di accoppiamento Recettore: specifico, saturabile, legame reversibile

19 Ormoni derivati da aa Tirosina Triptofano 2 tirosina + I noradrenalina, adrenalina melatonina tiroxina (T3 T4)

20 Gli ormoni steroidei ciclopentanoperidrofenantrene

21 Ormoni steroidei ciclopentanoperidrofenantrene Surrene glomerulare Surrene fascicolata Testicolo Ovaio Cute Placenta mineralcorticoidi glucocorticoidi testosterone progesterone estrogeni vitamina D gonadotropina corionica

22 MECCANISMO D AZIONE DI UN ORMONE STEROIDEO Effetti non genomici

23 Ormoni peptidici Da 3 aa (TRH ormone ipotalamico rilasciante la tireotropina) a varie subunità Origine poligenica (subunità delle gonadotropine) Più ormoni possono derivare da un solo gene (splicing alternativo, calcitonina e peptide correlato)

24 Sintesi di un ormone peptidico: preproormone, proormone, ormone+peptidi, rilascio

25 Sintesi e maturazione di ormoni peptidici TRH ACTH insulina Catena A 21 aa catena B30 aa

26 MECCANISMO D AZIONE DI UN ORMONE PEPTIDICO

27 La secrezione degli ormoni è regolata Gli ormoni peptidici e le catecolamine surrenaliche sono immagazzinate in vescicole secretorie, all arrivo di un segnale specifico si ha esocitosi Gli ormoni tiroidei sono staccati dalla tireoglobulina e rilasciati in circolo Nella cellula steroidogenica, attivazione dei secondi messaggeri causa la conversione dei precursori nell ormone attivo che diffonde Tutti gli ormoni vengono secreti in modo pulsatile

28 La tirosina è il precursore delle catecolamine e degli ormoni tiroidei Tirosina 4 atomi di iodio 3 atomi di iodio attivo

29 ORMONI PRODOTTI DAL PANCREAS ENDOCRINO

30 In assenza di insulina il glucosio non entra nelle cellule adipose o muscolari

31 Recettore ad Attività chinasica

32 Negli epatociti il glucosio entra tramite il trasportatore GLUT2 (diffusione facilitata)

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34 Il potenziale di membrana regola la secrezione di insulina Quando il glucosio ematico è basso non c è produzione di insulina La cellula beta è sensore e produttore Granuli di insulina Costituiti da Unità esameriche

35 Quando il glucosio ematico è alto viene secreta insulina depolarizzazione

36 Il rilascio di un ormone può dipendere da stimoli diversi: Glicemia Stiramento parete stomaco: Riflesso nervoso Produzione di incretine nell intestino: GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) GLP1 (glucagone like peptide) INSULINA L ingestione di glucosio determina una secrezione di I. maggiore (50%) rispetto a una somministrazione endovenosa

37 IL PARATORMONE: esempio di riflesso ormonale semplice [Ca++] : 2,5 mm Lo stimolo agisce direttamente Sulla cellula endocrina che funge Da sensore e produce l ormone Paratormone che va a modificare La concentrazione plasmatica Di calcio

38 L asse ipotalamo-ipofisario Rappresenta l interfaccia tra SN e S. endocrino Non c è controllo volontario sul sistema endocrino, ma le emozioni lo influenzano Rattini stressati

39 Ipotalamo e ipofisi La neuroipofisi fa parte dell encefalo L adenoipofisi deriva da tessuto epiteliale

40 Asse ipotalamo-ipofisario L ipotalamo è connesso: all ipofisi posteriore per via nervosa; neuroipofisi all ipofisi anteriore per via vascolare (sistema portale); adenoipofisi

41 Ipotalamo-ipofisi

42 SISTEMA PORTALE IPOTALAMO-IPOFISARIO

43 Neuroni parvicellulari Neuroni magnocellulari

44 Ipotalamo-ipofisi-ghiandole-tessuti Ipotalamo + RH + IH - Adenoipofisi Tropine Ghiandole endocrine ormoni

45 Principali ormoni secreti dall ipofisi L ipofisi anteriore produce 6 ormoni principali L ipofisi posteriore Secerne 2 ormoni Ormone antidiuretico ossitocina Ormone della crescita prolattina corticotropina Ormone melanocitastimolante MSH tireotropina Gonadotropine (LH FSH)

46 Ipotalamo-adenoipofisi

47 Ipotalamo ipofisi posteriore o neuroipofisi

48 A B Centri superiori + + Ipotalamo STIMOLI (suzione capezzolo, distensione cervice uterina) Neuroipofisi Fibre sensoriali afferenti Ossitocina + Gh. Mammaria + Utero Figura (A) Struttura dell ossitocina e della vasopressina. (B) Schema dell arco riflesso spinale nel controllo della secrezione di ossitocina.

49 Ipotalamo Le caratteristiche nervose ed endocrine sfumano le une nelle altre Un prodotto di secrezione ha funzione sia di neurotrasmettitore sinaptico sia di neuroormone Dopamina e GABA possono essere immessi nel circolo portale ipofisarico e influenzare l adenoipofisi

50 MECCANISMO DI FEEDBACK NEGATIVO

51 Circuiti a feed-back negativo Circuito lungo Circuito breve

52 Corticotropina releasing Hormone Corticotropina Cortisolo e aldosterone Androgeni Tessuti bersaglio: fegato, muscoli, tessuto adiposo Gluconeogenesi, catabolismo proteine, lipolisi, inibizione osteoblasti, Effetti antiinfiammatori

53 ACTH e altri peptidi attivi melanociti

54 I glucocorticoidi Aumentano la Concentrazione di glucosio

55 Il sistema neuroendocrino permette la sincronizzazione temporale di diversi sistemi Es. Glucocorticoidi, inducono: aumento dell attenzione (cervello), induzione enzimi digestivi pre-pasto (tratto GI) induzione enzimi per il metabolismo di zuccheri e aminoacidi assorbiti (fegato) induce glicogenolisi (muscolo), induce energia (fegato e muscolo). Ciò avviene in tempi appropriati per ottimizzare il comportamento di assunzione di cibo e la sopravvivenza.

56 Ritmo circadiano del rilascio di cortisolo Il cortisolo in circolo è legato a una globulina Tutte le cellule nucleate hanno recettori citoplasmatici per il cortisolo Animali privi di ghiandole surrenali non sopavvivono agli stress Ambientali Il cortisolo ha un effetto permissivo sul glucagone

57 Il cortisolo come farmaco Immunosopressore (allergie) Prevenzione del rigetto nei trapianti antiinfiammatorio

58 Retroazione negativa di un ormone esogeno

59 Spesso le cellule sono sotto il controllo di più ormoni I risultati di questi effetti non sono prevedibili perché ci sono interazioni: Sinergismo Permissività antagonismo

60 Interazione tra ormoni: effetto sinergico

61 Un ormone permissivo permette aun altro di espletare pienamente il suo effetto Ormone tiroideo Ormoni riproduttivi O.ripoduttivi + O.tiroideo Nessun sviluppo sistema riproduttivo Sviluppo sistema riproduttivo ritardato Sviluppo normale

62 Patologie Endocrine È importante l equilibrio ormonale Carenza Eccesso Risposta anomala dei tessuti

63 3 possibili cause di un eccesso di secrezione di cortisolo dosaggi

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65 Ormone della crescita GH Fattore rilasciante l ormone della crescita e somatostatina inibente Ormone della crescita Gli ormoni attivi sui tessuti Sono: IGFs Fattori di crescita insulino simili IGF o somatomedina (fattori di crescita insulino simile)

66 Fattori che influenzano la crescita Ormone della crescita Ormoni tiroidei Insulina Ormoni sessuali Ormoni glucocorticoidi (inibizione) Condizioni nutrizionali Fattori genetici

67 Ormone della crescita GH 191 aa e altri peptidi da 5 geni subraccio lungo cromosoma 17 Emivita 6-20 min Ritmi circadiani, picco notturno GH in circolo legato a proteina uguale alla porzione extracellulare del recettore di membrana (impedisce la filtrazione renale) Produzione massima alla pubertà GH specie-specifico (Primati) Il recettore forma un omodimero e si attiva la trasduzione con attivazione di fattori di trascrizione Effetti diretti (forse non ci sono e sono mediati da IGF) Effetti trofici : produzione di fattori di crescita insulino-simili da parte del fegato

68 GH prodotto biotecnologico dal 1985 Nanismo ipofisario (raro) Effetti collaterali

69 Effetti GH Accrescimento osseo Sintesi proteica Mobilizzazione grassi come fonte energia Liberazione glucosio dal fegato

70 MELATONINA

71 Comparazione tra controllo nervoso ed endocrino Specificità Natura del segnale Velocità Durata Codificazione dell intesità

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73 I feromoni Sono secreti nell ambiente esterno e agiscono su altri organismi della specie L anemone produce feromoni di allarme Le formiche producono feromoni che attraggono altre formiche Le farfalle femmina producono feromoni che attraggono i maschi anche da grande distanza Gli uomini non sembrano produrre feromoni Feromoni contro gli insetti

74 Endocrine disruptors Endocrine disrupting compounds encompass a variety of chemical classes, including hormones, plant constituents, pesticides, compounds used in the plastics industry and in consumer products, and other industrial by-products and pollutants.

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76 The theory of endocrine disruption posits that low-dose exposure to chemicals that interact with hormone receptors can interfere with reproduction, development, and other hormonally mediated processes. Furthermore, since endogenous hormones are typically present in the body relatively tiny concentrations, the theory holds that exposure to relatively small amounts of exogenous hormonally active substances can disrupt the proper functioning of the body's endocrine system. Thus, an endocrine disruptor might be able to elicit adverse effects at a much lower doses than a toxicant acting through a different mechanism. Un endocrine disruptor agisce a concentrazioni molto basse