Studi clinici in corso sulle nuove cure del mesotelioma. Federica Grosso

Transcript

1 Studi clinici in corso sulle nuove cure del mesotelioma Federica Grosso

2 incidenza incidenza ~ 1,5-2 / /anno ~ 1400 /anno Montanaro F et al, Int J Cancer 2009

3 Problemi dei tumori rari Ricerca clinica esiguità del campione e Q evidenza Decisione clinica Carenza di evidenza + difetto di esperienza Assistenza Q cura difficile da mantenere

4 Wagner JC et al, Brit J industr. Med 1960

5

6 # 230 nuovi casi/anno distretto AL3 CPO Piemonte

7 Casalese incidenza ~ 57/ /anno ~ 33/ /anno Marinaccio et al, Int. J. Cancer 2005

8 aree di ricerca Malattia localizzata/operabile Chirurgia Chemioterapia Radioterapia Malattia avanzata/non operabile Chemioterapia di prima linea Terapia a bersaglio molecolare Popolazioni speciali Valutazione della risposta

9 Distribuzione per stadio alla diagnosi Stadio I-II 25% Stadio III 40% Francart J et al, EJC 2009

10 chirurgia si o no EPP o P/D Neoadj vs Adj

11

12 Treasure T, Lancet Oncol 2011

13 The Pass trial Pleural mesothelioma Strategies Study Pleurectomia/ decorticazione DDP+PMTx4 VATS+pleurodesi R TC T/A + TC-PET +/- RM #120 pz Follow-up 24 mm 60 mm durata Endpoint: OS PFS-QoL-complicanze INT Milano

14 radioterapia

15 Ruolo dopo EPP Ruolo dopo P/D Nella malattia non resecabile?

16 Phase II toxicity study using CT +/- P/D followed by IMRT to the pleura in pts with locally advanced MPM (NCT ). MSKCC 4 cycles CDDP-PEM Or CBDCA-PEM 4-6 weeks 4-8 weeks +/- P/D 28 pts IMRT 50.4Gy/28fr PRIMARY ENDPOINT: To determine the safety by the incidence of pneumonitis G 3. SECONDARY ENDPOINTS: RR, PFS, and OS rates Local recurrence versus metastatic disease. Incidence of any G 3 toxicity.

17 Neoadjuvant CT and EPP of MPM with or without hemithoracic RT. A Randomized Multicenter Phase II Trial (NCT ) Swiss Group for Clinical Cancer Research 3 cycles of CDDP-PEM PRIMARY ENDPOINTS: 1. Evaluate the short-term outcomes and feasibility of neo-adjct followed by EPP. 2. Evaluate the long-term outcomes and feasibility of PORT in pts with R0 or R1. EPP R 155 pts IMRT FU 17

18

19 OR 41% vs 16% PFS 5.7 OS 13.3

20 + nuovi farmaci selezione mantenimento

21 + bevacizumab Iperespressione di VEGFR Alti livelli di VEGF circolante Associazione con peggiore outcome

22 Author Regimen Phase Status N pts RR/DCR PFS OS Kindler et al. JCO 2012 Cis/Gem/Bev Cis/Gem/Pla II R Completed % / 75.5% 21.8% / 81.8% 6.9 mo 6.0 mo 15.6 mo 14.7 mo Dowell et al. IASLC 2009 Cis/Pem + Beva II Completed 43 43% / 81% 6.9 mo 14.8 mo Ceresoli et al. Submit JCO Carbo/Pem + Beva II Completed % / 92.1% 6.9 mo 15.3 mo Zalcman et al. ASCO 2010 Cis/Pem/Bev Cis/Pem/Pla II R-III R Phase II completed % 45.7% (DCR at 6 mo) NR NR

23 c-met pathway and c-met signaling inhibition strategies Eder JP et al. Clin Cancer Res 2009;15:

24 + tivantinib fase I/Ib ICH cmet % MM HGF nel liquido pleurico CBDCA+PMT+Tivantinib

25 + nintedanib (BIBF1120) fase II R # 43 pz DDP+PMT +BIBF1120 X6 BIBF1120 PD #86 pz # 43 pz DDP+PMT +PLACEBO X6 plecebo

26 Selezione dei pazienti Bassi livelli di timidilato sintetasi predicono un miglior outcome Standardizzazione delle tecniche diagnostiche Validazione in studi prospettici Zucali, CCR 2011 Righi, JCO 2010

27 mantenimento Mantenere il beneficio clinico ottenuto con la CT con CT con altri farmaci

28 DRUG phase N pts mpfs mos PEMETREXED Observation II R mos 3.4 mos 17.9 mos 8.5 mos THALIDOMIDE Observation III R wks 15 wks 11 mos 13 mos

29 Studi in corso DRUG phase N pts PEMETREXED Observation II R 96 NCT NGRhTNF Placebo III R 100 NCT

30 NGR-hTNF NGR019 NGRhTNF DDP/CBDCA+PMTx6 R PD SD OR #100 Placebo

31 Seconda linea

32 Seconda linea

33 PI3K/AKT/mTOR pathway Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB PI3-K mtor is a ser/thr kinase Oxygen, energy, and nutrients Ras/Raf pathway kinases PTEN TSC2 TSC1 Akt mtor Estrogen receptor mtor is a central regulator of multiple signaling pathways involved in cancer S6 S6K1 Cell growth and proliferation Protein production Nutrient uptake and metabolism 4E-BP1 elf-4e Angiogenesis mtor regulation can affect: Angiogenesis; Cell growth; Nutrient uptake, utilization; Metabolism

34 ..We show that in queen-destined larvae, the TOR inhibitor rapamycin induces the development of worker characters..

35 Merlin regulates mtor signaling pathway in MM cells Sekido Y. Cancer Sci. 2010; 101:1

36 GDC0980 GDC0980 R 1:1 1 o 2 previous line P+PMT #380 Vinorelbina

37 tremelimumab

38 Courtesy of L. Calabrò and M. Maio IMIG 2012

39 Courtesy of L. Calabrò and M. Maio IMIG 2012

40 Mesoteliomi sarcomatoidi desmoplastici 8-15%

41

42 Median OS = 7,5 mos (IQR 4,5-13,6)

43 Trabectedin (ET-743) Tetrahydroisoquinoline marine compound with antitumor activity isolated from the caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata EMA 2007

44 Valutazione della risposta

45 Valutazione volumetrica Fan Liu, JTO 2010

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47 LA STAMPA 22 Aprile 2012

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49 Analisi del genoma

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51 GIC mesotelioma interaziendale Alessandria Casale Mto