Esiste una medicina di genere nel Parkinson?

Esiste una medicina di genere nel Parkinson? MARTINA GIUNTINI U.O. NEUROLOGIA AZIENDA OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA PISANA

J Neurol. 2017 Aug 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 5 4 4 3 Gender difference Parkinson's Disease 41 34 32 27 29 21 23 24 20 16 13 13 8 7 6 9 9 5 59 48 50 67 45 9 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

EPIDEMIOLOGIA SINTOMI MOTORI E NON MOTORI DISTURBI COGNITIVI IMPLICAZIONI E PROSPETTIVE FUTURE

Incidenza: Meta-analisi include > 2500 pazienti con MP da 17 studi 47 studi (21 studi) (17 studi) (4 studi)

Studio nazionale francese: comprende 188.562 persone trattate per MP Meta-analisi tra cui 22 studi che coinvolgono 7616 Uomini e 6510 donne con MP 40 anni

Spiegazione possibile Il contributo genetico nella MP è maggiore in età più giovanile. Le forme genetiche (non X-linked) hanno un'età di insorgenza più giovane Il rischio di MP non genetico o i fattori protettivi sono distribuiti in modo diverso negli uomini e nelle donne e il loro ruolo aumenta con l'età. Fattori di rischio: fattori chimici o tossici MASCHI Fattori protettivi: estrogeni FEMMINE

Experimental Neurology 259 (2014) 44 56

EPIDEMIOLOGIA SINTOMI MOTORI E NON MOTORI DISTURBI COGNITIVI IMPLICAZIONI E PROSPETTIVE FUTURE

MALATTIA DI PARKINSON: una patologia complessa Sintomi motori classici Bradicinesia Tremore Rigidità Instabilità posturale + Sintomi non motori Disfunzione autonomica Disturbi gastrointestinali Disturbi del sonno Disturbi dell'umore Difetto cognitivo alcuni di questi sintomi spesso precedono le manifestazioni motorie della MP

COMPLESSO DEI SINTOMI NON MOTORI Sintomi Neuropsichiatrici Disturbi dell umore depressione, ansia, apatia Psicosi allucinazioni, deliri Disturbi del comportamento Impulsivo, ripetitivo Disturbi cognitivi deficit selettivi, Demenza, Delirium Disturbi del sonno Restless Legs Periodic Limb Movements REM Sleep Behavior Disorder Non-REM Sleep Mvt Disorders Insonnia, EDS, Sogni vividi OSAS Sintomi autonomici Urgenza vescicale, Nicturia, Iperidrosi, scialorrea Ipotensione ortostatica Disfunzione sessuale Dry eyes Ageusia, disfagia, reflusso, Stipsi, Incontinenza Altri sintomi Dolore, parestesie, Iposmia Fatigue Seborrea Visione annebbiata, Diplopia Chaudhuri KR, Lancet Neurology, 2006

STORIA NATURALE DELLA MP Postuma RB et al., Nat Rev Neurol 2016

COMPLICANZE MOTORIE DELLA MP

Age at onset+1 SE (years) Age at onset (years) n striatal [ 123 I]-FP-CIT binding. The lines show the estimated ean tracer binding for men and women with age at onset of gher age at onset was accompanied by lower initial striatal in both men and women. Women had 16%higher [ 123 I]FPn men. The plotted observed values are those of all patients respective of age at onset. status rogen status items were associated with age at correlated positively with age at onset: the more oman had before PD onset, the higher the age at ears later onset per child; 95% CI 0.8 to 4.6; fig 5A), the only exception being women without ese women may have a different basal oestrogen omen with children. Furthermore, in women with onset, the choice to have (fewer) children might be y the burden of PD, thereby possibly inverting the between age at onset and parity. To control for this, the analyses for the subgroup of women with 67) and for the subgroup of women with an age 40 years (n = 67) and found the same results. oth selection criteria (n = 58) did not change these at menopause correlated with the age at onset g those women with symptom onset after 60 40 20 0 A p = 0.007 0 1 2 3 4 Parity onset. Secondly, women presented more often than men with a tremor dominant form of PD, which in turn was associated with a slower disease progression. Thirdly, at onset of the disease, women had higher levels of striatal dopamine binding than men. These benefits in the preclinical phase could be related to oestrogen status, because parity (number of children), age at menopause and duration of the fertile life span were all associated with a later age at onset of PD. However, women seemed to have no further advantage over men once PD had become clinically manifest. Thus the rates of disease progression as indexed by both clinical scores and measurements of striatal dopamine binding were comparable between men and women with overt symptoms. In the next paragraphs, we discuss these findings in more detail. Gender differ ences pr eceding clinical PD The 2 year difference in age at PD onset between men and women observed here is comparable with the difference found All esordio le F sono in most epidemiological studies. 7 It suggests that the development of symptomatic PD is slightly delayed in women 2.1 aa più anziane compared with men. This could be explained by higher initial striatal dopamine levels in women compared with men, as rispetto ai M noted in this study. Those higher initial dopamine levels could delay the moment of reaching a critical threshold of striatal Le F presentano più dopamine depletion and hence postpone the development of parkinsonian symptoms. frequentemente un Several observations support this explanation. In our study, at symptom onset and throughout the course of the disease, fenotipo tremorigeno women had 16% higher striatal [ 123 I] FP-CIT binding than men. This suggests that the critical threshold of dopamine depletion FENOTIPO B CLINICO PIU BENIGNO 70 60 50 40 15 20 25 30 35 40 45 Fertile life span (years) 253 MP de novo (156M / 97F) Le F hanno un uptake striatale più elevato Questo fenotipo più benigno appare in relazione con lo stato estrogenico: età della menopausa, numero di figli, durata della vita fertile

GENERE ETA ALL ESORDIO COMPLICANZE MOTORIE: FLUTTUAZIONI MOTORIE DISCINESIE

SINTOMI NON MOTORI 93 soggetti sani di controllo M/F:60/33 200 pazienti MP M/F:126/74 NMS valutati mediante NMS-Questionnaire (NMS-Q)

PD vs HC 93 soggetti sani di controllo M/F:60/33 M: MP vs Controlli Sani F: MP vs Controlli Sani 200 pazienti MP M/F:126/74 I SINTOMI NON MOTORI PRODROMICI DELLA MALATTIA DI PARKINSON SEMBRANO SEGREGARE PIU FREQUENTEMENTE NEGLI UOMINI

47 PD (16F/31M) seguiti per 4 anni dalla diagnosi Fluttuazioni non motorie valutate mediante WOQ-19 FLUTTUAZIONI NON MOTORIE MAGGIORI COMPLICANZE MOTORIE IN TERMINI DI DISCINESIE FLUTTUAZIONI SI PRESENTANO SPESSO CON SINTOMI NON MOTORI NELLE DONNE CHE NON VENGONO INDAGATI

EPIDEMIOLOGIA SINTOMI MOTORI E NON MOTORI DISTURBI COGNITIVI IMPLICAZIONI E PROSPETTIVE FUTURE

Pigott et al 55 (63% M) pazienti con MP cognitivamente intatti seguiti per 6 anni Circa il 50% ha sviluppato deterioramento cognitivo entro la fine dello studio Il genere maschile è un fattore di rischio per il deterioramento cognitivo nella MP

Il genere è un fattore di rischio etàdipendente per la demenza nella MP

EPIDEMIOLOGIA SINTOMI MOTORI E NON MOTORI DISTURBI COGNITIVI IMPLICAZIONI E PROSPETTIVE FUTURE MIGLIOR IDENTIFICAZIONE DEI CASI PRODROMICI MIGLIORAMENTO DELLE STRATEGIE TERAPEUTICHE

Liu et al PPMI (Parkinson Progression Markers Initiative - PPMI) COORTE: 414 MP (269M/145F) e 188 controlli sani (121M/67F)

PPMI (Parkinson Progression Markers Initiative - PPMI) COORTE: 414 MP (269M/145F) e 188 controlli sani (121M/67F) MASCHI Liu et al Take-home message Per essere efficaci, le strategie volte a differenziare la MP rispetto ai controlli sani in fase prodromica FEMMINE dovrebbero considerare il genere

Migliorare il management terapeutico Il genere dovrebbe essere considerato per migliorare il trattamento su misura nei pazienti con MP Differenze nel menagement medico Differenze nell approccio alla Deep Brain Stimulation surgery

J Neurol 2016 FENOTIPO CLINICO PIU BENIGNO?