Rischio cardiovascolare ed inquinamento atmosferico in Toscana: lo studio RisCAT ( )

EPIAIR Inquinamento Atmosferico e Salute Sorveglianza Epidemiologica ed Interventi di Prevenzione Rischio cardiovascolare ed inquinamento atmosferico in Toscana: lo studio RisCAT (2002-2005) Daniela Nuvolone 1, Alessandro Barchielli, 1,2,, Daniela Balzi 1,2, Marco Chini 3, Danila Scala 3 e gruppo di lavoro ARPAT Qualità aria urbana e salute 4 1. Osservatorio di Epidemiologia, Agenzia Regionale di Sanità della Toscana ARS Toscana Viale Milton 7 50100 Firenze tel. +39 055 6577618 fax +39 055 6577673 email: daniela.nuvolone@asf.toscana.it 2. Unità di Epidemiologia, Azienda Sanitaria Locale ASL 10 Firenze Consulente ARS Toscana 3. Agenzia Regionale per la Protezione Ambientale della Toscana, Direzione generale, Epidemiologia ambientale 4. Gruppo di lavoro ARPAT Qualità aria urbana e salute : M. Chini, D. Scala, T. Cecconi, M. Stefanelli, G. Tanganelli, A. Lupi, F. Giovannini e M. Bazzani 1

Sintesi Nel presente report sono presentati i risultati dello studio RisCAT (Rischio Cardiovascolare e Inquinamento Atmosferico in Toscana), svolto nell ambito del Progetto Epiair - Inquinamento atmosferico e salute: Sorveglianza Epidemiologica e Interventi di prevenzione, finanziato dal Ministero della Salute - Centro Nazionale per la Prevenzione ed il Controllo delle Malattie. Lo studio è stato condotto in aree urbane della Regione Toscana al fine di stimare l associazione tra l incidenza degli eventi coronarici acuti e l inquinamento atmosferico da polveri (PM 10 ) e gas (NO 2 e ozono). Sono stati raccolti i dati ambientali e sanitari per il triennio 2002-2005. Sulla base dei dati di monitoraggio della qualità dell aria rilevate dalle centraline gestite da ARPA Toscana e mediante l applicazione di indici di associazione tra coppie di stazioni sono state identificate 6 aree con livelli di inquinamento omogenei, nelle quali risiede il 42,5% della popolazione toscana. Per ciascuna area sono stati calcolati gli indicatori, quali media giornaliera di area o media mobile su 8 ore, per PM 10, NO 2 e O 3 (per l ozono solo periodo caldo Aprile-Settembre). La relazione tra inquinanti atmosferici ed incidenza di IMA è stata valutata mediante un disegno case- crossover, con scelta dei controlli appaiati per anno, mese e giorno della settimana dell evento (approccio time-stratified). Sono state effettuate analisi di regressione logistica condizionata area-specifiche, analisi pooled, attraverso modelli meta-analitici (ad effetti casuali), e modelli bi-pollutant. Sono stati analizzati la casistica incidente totale e, separatamente, gli eventi ospedalizzati di IMA e le morti coronariche senza ricovero. Sono stati presi in considerazione diversi lag temporali per valutare gli effetti immediati, ritardati e prolungati; nei modelli sono stati inclusi gli effetti confondenti di temperatura apparente, giorni di festa, decremento estivo della popolazione ed epidemie influenzali. Le analisi sono state stratificate per sesso e fasce d età, al fine di individuare gruppi di popolazione maggiormente vulnerabili. Gli eventi coronarici acuti selezionati sono 18.520 (soggetti ultra75enni: 57%) di cui il 73,2% rappresentati da IMA ospedalizzati ed il 26,8% da morti coronariche extra-ospedaliere (MCE). Nelle analisi meta-analitiche per il PM 10 è stato riscontrato un effetto immediato (lag 0-1) e statisticamente significativo per gli eventi totali negli anziani nella stagione calda (7.6%); il rischio è leggermente più basso (6.2%) nel caso di eventi di IMA ospedalizzati, sempre per anziani nei mesi più caldi. Gli effetti dell NO 2 sono, invece, più prolungati (lag 0-5) e significativi sia nella popolazione generale (2.8%), ma soprattutto negli anziani nei mesi caldi (10.3%). L associazione tra ozono ed eventi coronarici acuti mostra un andamento intermedio rispetto ai precedenti, lag(0-3): per la popolazione generale la stima d effetto è del 2.0%, ma non statisticamente significativa; negli anziani si raggiunge la significatività sia per gli eventi totali (2.9%) che per MCE (5.2%); sempre per MCE la significatività si ha anche nella popolazione totale (5.5%). Nei modelli bi-pollutant, ossia quando gli effetti vengono valutati contemporaneamente, l effetto del PM 10 è in genere più stabile rispetto a quello dell NO 2, mentre per l Ozono è stata rilevata una certa dipendenza con il PM 10, (imputabile soprattutto all area fiorentina) e una totale indipendenza dall NO 2. In linea con i risultati desumibili dalla letteratura scientifica in materia, lo studio RisCAT ha confermato le associazioni tra rischio di malattie cardiovascolari, nello specifico eventi ospedalizzati di IMA e morti coronariche extra-ospedaliere, e i livelli di inquinamento ambientale. Gli anziani costituiscono un gruppo di popolazione particolarmente vulnerabile agli effetti acuti dell inquinamento atmosferico, specialmente nei mesi più caldi. 2

Introduzione Negli ultimi anni la comunità scientifica internazionale si è abbondantemente occupata degli effetti sulla salute pubblica, a breve e lungo termine, dei livelli di inquinamento atmosferico, soprattutto dei più comuni inquinanti ambientali, quali particolato (PM), ozono (O 3 ), monossido di carbonio (CO), diossido di azoto (NO 2 ) e diossido di zolfo (SO 2 ). Molti studi hanno messo in evidenza l associazione tra i livelli di inquinanti e mortalità naturale, respiratoria e cardiovascolare, 1-8 ricoveri per cause respiratorie e cardiovascolari. 9-17 Diversi autori hanno analizzato la relazione tra inquinamento ambientale ed eventi di infarto miocardico (IMA), soprattutto in termini di effetti a breve termine, 18-31 anche se non mancano gli studi sugli impatti a lungo termine. 32-36 Tra le esperienze di meta-analisi pianificate che hanno studiato l effetto a breve termine dell inquinamento atmosferico in ambito urbano, quelle cui si fa più spesso riferimento, nonché le prime ad essere state pubblicate, sono lo studio NMMAPS (The National Mortality, Morbidity and Air Pollution Study) 37,38 che ha coinvolto 100 città statunitensi, lo studio APHEA2 (Air Pollution and Health, a European Approach) 39 condotto su 29 città Europee tra cui anche Milano, Torino e Roma e, nel panorama italiano, lo studio MISA2 ha investigato l effetto dell inquinamento su 15 città della penisola (11 per quanto riguarda il PM10) per il periodo 1996-2002, aggiornando i risultati del precedente studio MISA1, 40-44 ed, infine lo studio SISTI - Studio italiano sulla suscettibilità agli effetti della temperatura e dell inquinamento atmosferico, per il periodo 1998-2003. 3,6 Alle esperienze di meta-analisi citate si aggiunge anche il progetto Epiair - Inquinamento atmosferico e salute: Sorveglianza Epidemiologica e Interventi di prevenzione, i cui risultati sono esposti negli altri rapporti conclusivi del Progetto. Nel presente report vengono presentati i risultati dello studio RisCAT (Rischio Cardiovascolare e Inquinamento Atmosferico in Toscana), svolto nell ambito del Progetto EpiAir. Lo studio è stato condotto in aree urbane della Regione Toscana, nel periodo 2002-2005 al fine di stimare l associazione tra eventi coronarici acuti (eventi ospedalizzati di IMA e morti coronariche extraospedaliere) e l inquinamento atmosferico da polveri (PM 10 ) e gas (NO 2 e ozono). 3

E stato utilizzato un disegno di studio di tipo case cross-over 45,46 e i risultati presentati derivano dalle analisi meta-analitiche sul totale della popolazione analizzata; vengono, inoltre, presi in considerazione diversi aspetti, quali l analisi di vari lag temporali, lo sviluppo di modelli bipollutant, l influenza dei dati meteorologici, l analisi delle caratteristiche individuali di tipo demografico al fine di individuare gruppi di popolazione particolarmente suscettibili agli effetti negativi dell inquinamento atmosferico. Materiali e metodi Dati di qualità dell aria Al fine di costruire un database delle esposizioni giornaliere della popolazione toscana, l Agenzia Regionale per la Protezione dell Ambiente della Regione Toscana ha effettuato alcune elaborazioni dei dati derivanti dalla rete di monitoraggio della qualità dell aria urbana, presenti nelle banche dati del Sistema Informativo Regionale Ambientale (SIRA), ed elaborazioni di dati di temperatura ed umidità relativa, presenti in altre fonti. Il primo passo ha riguardato l individuazione delle stazioni di monitoraggio che meglio rappresentano l esposizione della popolazione urbana, ossia quelle stazioni che rilevano livelli di inquinamento riferibili al contributo integrato di tutte le sorgenti presenti nell area, escludendo le stazioni che ad esempio vedono la prevalenza delle sorgenti da traffico, così come definite dalla legislazione corrente. Al fine di ottenere un numero di stazioni congruo al presente studio, è stata individuata una procedura di selezione delle centraline basata sui livelli di CO. Oltre alle stazioni classificate come urbana fondo, sono state incluse anche le stazioni di traffico con valore medio annuale inferiore a 0,8 mg/m 3. Tale criterio è stato valutato in maniera empirica considerando che livelli in aria ambiente di questo ordine di grandezza siano rappresentativi di un contesto equivalente a quello di una stazione di misura di fondo urbano, rappresentativa dell effettiva esposizione della popolazione agli agenti inquinanti dell aria ambiente. In tabella 1 sono riportate le 29 stazioni risultate idonee in questa prima fase di selezione, suddivise per area comunale di appartenenza. Restano escluse dallo studio per mancanza di dati di 4

concentrazioni-esposizione attribuibili le zone della Toscana relative alle province di Massa e di Siena. Tabella 1: Stazioni di monitoraggio in Toscana con media annuale di CO<0.8 mg/m 3 Provincia Comune Classificazione Nome stazione Indirizzo Anno di Attivazione AR Arezzo UT Ar-piazza-Repubblica Viale Michelangelo 1995 AR Arezzo UT Ar-via-Fiorentina Via Fiorentina 1995 AR Arezzo UF Ar-via-Acropoli Via dell'acropoli 1995 FI Calenzano UF Fi-Calenzano-Giovanni Via Giovanni XXIII 2001 FI Firenze UF Fi-Bassi Viale Ugo Bassi 1992 FI Firenze UF Fi-Boboli Piazza Pitti 1994 FI Firenze UF Fi-Novoli Via di Novoli 1993 FI Firenze UF Fi-via-di-Scandicci Via di Scandicci 1993 FI Scandicci UF Fi-Scandicci-Buozzi Via Buozzi 1993 FI Signa UF Fi-Signa Via Roma 2003 GR Grosseto UF Gr-via-URSS Via URSS 2004 LI Piombino UT Li-giardini-pubblici Viale Unita' d'italia 2000 LI Livorno UF Li-piazza-Cappiello Piazza Cappiello 2001 LU Capannori UF Lu-Capannori Via di Piaggia 1998 LU Lucca UT Lu-Micheletto Via Elisa piazza S.Micheletto 1994 LU Viareggio UF Lu-2Viareggio Via Maroncelli 1998 PI Cascina UT Pi-Cascina Via Tosco Romagnola 1997 PI Cascina UT Pi-Navacchio Via Tosco Romagnola 1999 loc. Casciavola PI Pisa UT Pi-Fazio Via Conte Fazio 1997 PI Pisa UF Pi-Passi Piazza I. Nievo 1997 PI Pontedera UT Pi-Pontedera Via Misericordia 1997 PO Prato UF Po-Fontanelle Via Soffici Fontanelle 1994 PO Prato UF Po-Roma Via Roma 1997 PO Prato UF Po-San-Paolo Via Ponchielli San Paolo 1994 PO Prato UT Po-Ferrucci Via Ferrucci 1994 PO Prato UT Po-Strozzi Via Strozzi 1997 PT Montecatini Terme UF Pt-Mont-via-Merlini Via Merlini 2000 PT Pistoia UT Pt-Zamenhof Via Zamenhof 2000 PT Pistoia UF Pt-Signorelli Via Signorelli 2000 In una seconda fase le stazioni di una stessa area sono state sottoposte ad una stima di qualità dei dati applicando il coefficiente di correlazione di Pearson e individuando 3 classi cut-off: >= 0,70, fra 0,69 e 0,50, e <0,50, per ciascun inquinante. La valutazione dei coefficienti di Pearson elaborati 5

per lo stesso inquinante su coppie di stazioni di misura appartenenti alla stessa area, ha dato risultati positivi ad esclusione dell'area della costa. Pertanto, se si considera accettabile anche la Ila classe di coefficienti di Pearson (> 0,50 <= 0,69), possono ritenersi idonei i dati forniti dalle seguenti stazioni area comunale di Arezzo (3 stazioni); area omogenea di Firenze (7 stazioni); area pisana (5 stazioni); area pratese (3 stazioni); area pistoiese (2 stazioni); area lucchese (4 stazioni). L'area della costa rappresentata dai comuni di Grosseto, Livorno, Piombino, Viareggio fornisce in prevalenza valori del coefficiente di Pearson < 0,5. E' stata valutata quindi la possibilità di accorpare le singole stazioni ad altre zone tra quelle individuate. Si è messa in evidenza una correlazione accettabile della stazione della Versilia con la stazione di Livorno, ed per entrambe le stazioni con l'area pisana. Si è, pertanto, ritenuto di accorparle ottenendo una zona definita come Area Pisana Livornese e Versilia per un totale di 7 stazioni. In tabella 2 viene riportata la selezione definitiva delle stazioni, secondo l accorpamento in sei aree omogenee Tabella 2: Stazioni di monitoraggio selezionate e accorpate in sei aree omogenee Area omogenea AREZZO Area omogenea FIRENZE Area omogenea LUCCA- VALDINIEVOLE Area omogenea PISA-LIVORNO- VERSILIA Provincia AR AR AR FI FI FI FI FI FI FI LU LU LU PI PI PI Comune Arezzo Arezzo Arezzo Firenze Firenze Firenze Firenze Calenzano Scandicci Signa Lucca Capannori Montecatini Terme Pisa Pisa Cascina 6

Area omogenea PRATO Area omogenea PISTOIA PI PI LI LU PO PO PO PO PO PT PT Cascina Pontedera Livorno Viareggio Prato Prato Prato Prato Prato Pistoia Pistoia Per ciascuna stazione di ogni area e relativamente a NO 2 e PM 10 sono state calcolate le medie giornaliere (con la regola che siano disponibili almeno n. 20 medie orarie, salvo PM) e per l ozono i valori massimi delle medie mobili di 8 ore rilevate in ciascun giorno (con la regola che siano disponibili almeno n. 6 medie orarie). I calcoli effettuati per ottenere un valore giornaliero unico per area (valore della stazione virtuale) tengono conto di diversi fattori, quali il numero e la tipologia delle stazioni per le quali sono disponibili i dati degli inquinanti. In tabella 3 è riportato un esempio di tale procedura, relativamente all area di Firenze. Tabella 3: Criteri per la definizione di un valore unico giornaliero, area omogenea di Firenze Dati meteorologici Una volta definite le aree di riferimento per i dati relativi alle concentrazioni degli inquinanti è stata analizzata la disponibilità di dati meteorologici. Questi devono soddisfare alcuni requisiti di qualità, affidabilità e validità, tali da permettere di caratterizzare meteorologicamente queste aree sull intero periodo di analisi con il passo temporale richiesto (di tipo giornaliero). 7

Le grandezze utilizzate sono state la temperatura dell aria e l umidità relativa. L analisi della disponibilità e qualità dei dati meteorologici ha portato a definire le scelte per le aree d interesse riportate in tabella 4. Tabella 4: Stazioni meteo selezionate per ciascuna area omogenea Aree Stazioni meteo o sensori su stazioni chimiche Area metropolitana di Firenze Area pratese Area pistoiese Area lucchese e Val di Nievole Area pisana, livornese e Versilia Comune di Arezzo Firenze-Ximeniano Firenze-Ximeniano Pistoia- Signorelli (Temperatura), Zamenhoff (Umidità relativa) Montecatini-Merlini Pisa-Passi Stazione UCEA- Arezzo Occorre segnalare che: per l area pratese i dati della stazione meteorologica di Prato-Baciacavallo non sono stati ritenuti qualitativamente adeguati, per cui alla zona sono stati estesi i valori registrati e scelti per l area fiorentina; per l area lucchese, mancando un adeguata stazione meteorologica, sono stati scelti i dati rilevati a Montecatini; la stazione di Merlini è stata preferita a quella di Adua per la presenza di un dataset più esteso all interno del periodo di interesse. anche la scelta dei dati rappresentativi per l area pistoiese è stata effettuata in base ad un criterio di copertura temporale; in questo caso sono stati scelti dati registrati da sensori allocati presso due diverse stazioni di rilevamento. per il Comune di Arezzo non erano disponibili dati di stazioni afferenti alla rete di rilevamento provinciale sul periodo considerato (è stata installata una stazione meteorologica nel corso dell anno 2005); per tale motivo si è ricorsi a dati ottenibili in internet. In particolare sono stati impiegati i dati della stazione UCEA di Arezzo l area sulla costa toscana (Livorno, Pisa e Versilia) sufficientemente omogenea dal punto di vista climatico, a causa della sua notevole estensione non lo è necessariamente dal punto 8

di vista meteorologico. Ciononostante per semplicità è stato scelto di rappresentarla attraverso una unica stazione meteorologica (Pisa-Passi). Sono state prodotte delle serie dati complete, ovvero le serie hanno coperto ogni giorno del periodo di analisi; i dati di origine (rilevati) contengono invece lacune dovute a malfunzionamenti ed altri problemi di natura tecnica, quindi per ottenere i valori richiesti per ogni giorno del periodo considerato si è fatto ricorso a regressioni multilineari. Queste sono state effettuate sui dati di riepilogo scelti (anziché sui dati orari originali) ed hanno incluso come variabili indipendenti anche i dati rilevati presso altre stazioni meteorologiche delle reti di qualità dell aria (ad esempio quella di Santa Croce sull Arno, quella di Montale e quella di Empoli Riottoli). I valori meteo associati all area di Arezzo, relativi alla stazione di UCEA, corrispondono ai dati giornalieri di riepilogo già disponibili per quanto riguarda la temperatura media, massima e minima, mentre i valori di umidità relativa sono stati ottenuti mediando quelli indicati come medie diurne e notturne. Anche in questo caso i dati mancanti sono stati ottenuti tramite regressioni multilineari con i valori relativi allo stesso giorno registrati presso le altre stazioni presenti nel database UCEA disponibile. In tal caso nell analisi di regressione è stata privilegiata la scelta di stazioni meteorologiche dell Italia centrale, più vicine e più simili come condizione orografica e topografica a quella di Arezzo. A partire dalla temperatura dell aria e dalla temperatura al punto di rugiada è stata calcolata la temperatura apparente, che tiene conto delle situazioni di temperatura e umidità elevate, secondo la formula: Temperatura apparente = -2.653+(0.994 * Temperatura + 0.0153 * Dewpoint 2 ) Dati sanitari I dati sanitari sono stati estratti dal Registro Regionale dell Infarto Miocardio Acuto 1997-2005 (Tosc-AMI), gestito dall Osservatorio di Epidemiologia dell Agenzia Regionale di Sanità della Toscana e dall Azienda Sanitaria 10 di Firenze (Barchielli 2006). Tale registro prende origine dal progetto MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease (MONICA) che è stata la prima esperienza a livello internazionale di registrazione sistematica su base di popolazione degli 9

eventi coronarici e degli accidenti cerebrovascolari, con un protocollo e criteri diagnostici standardizzati (Tunstall-Pedoe 1994). Successivamente il progetto EUROCISS (European Cardiovascular Indicators Surveillance Set), svolto nel quadro dell Health Monitoring Programme della Unione Europea, ha proposto la implementazione di registri di popolazione basati sul record linkage tra dati informatizzati di mortalità e ricovero ospedaliero (EUROCISS 2003). L identificazione della casistica incidente, che include sia i primi eventi che gli eventi ripetuti dello stesso paziente (intervallo tra la data di ammissione di due ricoveri successivi o tra quella del ricovero e quella del decesso superiore a 28 giorni), si basa sull uso integrato di fonti informative sanitarie informatizzate (ricoveri ospedalieri e mortalità), con una metodologia analoga a quella proposta dal progetto EUROCISS. Per i ricoveri ospedalieri è stato utilizzato il data-base dell Agenzia Regionale di Sanità che integra il flusso dagli ospedali regionali con i ricoveri di toscani in altre regioni italiane. Sono stati selezionati i ricoveri ordinari con codice ICD-9 410 (infarto miocardico acuto) in diagnosi di dimissione principale. I dati di mortalità sono stati ottenuti dal Registro di Mortalità Regionale della Toscana (RMR) che raccoglie ed informatizza le schede di morte ISTAT dei deceduti in regione e dei toscani deceduti in altre regioni italiane. Sono stati selezionati i decessi con i codici ICD-9 410-414 in diagnosi principale di morte. Da entrambi i data-base sono stati selezionati i record relativi ai soggetti residenti in Toscana, per il periodo 2002-2005: per ogni individuo sono presenti ulteriori informazioni riguardo al comune di residenza, età e sesso. Sulla base del comune di residenza e seguendo la selezione delle stazioni di monitoraggio sopra descritte, dal database completo degli eventi coronarici acuti totali per il periodo 2002-2005 sono stati estratti, per ciascuna area omogenea, gli eventi avvenuti nei comuni riportati in tabella 5. 10

Tabella 5: Selezione dei casi per comune di residenza, per ciascuna area omogenea. 2002-2005 AREA Comune Codice Comune ISTAT Residenti 2005 Area omogenea AREZZO Arezzo 051002 94.675 Firenze 048017 368.059 Campi Bisenzio 048006 39.176 Sesto Fiorentino 048043 46.702 Area omogenea FIRENZE Lastra a Signa 048024 18.531 Calenzano 048005 15.557 Scandicci 048041 50.003 Area omogenea LUCCA- VALDINIEVOLE Area omogenea PISA- LIVORNO-VERSILIA Signa 048044 16.809 Bagno a Ripoli 048001 25.528 Lucca 046017 82.605 Capannori 046007 42.849 Montecatini Terme 047011 20.766 Buggiano 047003 8.462 Ponte Buggianese 047016 8.161 Pescia 047012 18.711 Pisa 050026 88.363 Pietrasanta 046024 24.547 Cascina 050008 40.007 Pontedera 050029 26.842 Livorno 049009 155.986 Viareggio 046033 63.276 Forte dei Marmi 046013 8.280 Area omogenea PRATO Prato 100005 180.674 Area omogenea PISTOIA Pistoia 047014 85.273 Totale residenti 1.529.842 Totale Regione Toscana 3.598.269 La selezione effettuata sui casi di eventi coronarici acuti riguarda circa il 42.5% del totale della popolazione residente in Toscana (anno 2005). Metodi di analisi Disegno dello studio Le associazioni tra i livelli di inquinamento atmosferico e gli eventi coronarici acuti sono state analizzate mediante l implementazione di un disegno di studio di tipo case-crossover. Tale approccio, molto utilizzato per la stima degli effetti a breve termine dell esposizione a inquinanti ambientali, è un tipo particolare di studio caso-controllo appaiato, in cui per ciascun soggetto è previsto il confronto tra i livelli di inquinamento nel giorno dell evento con quello rilevato negli 11

altri giorni presi come riferimento. 45-47 Per la scelta dei controlli, seguendo le più recenti indicazioni della letteratura, 46 è stato applicato il metodo time-stratified, ossia i giorni di controllo sono stati selezionati appaiando per il giorno della settimana, il mese e l anno in cui si è verificato l evento. Tale metodo di selezione dei controlli, che si basa su una suddivisione a priori del periodo di studio in strati (giorni della settimana), equivale ad un aggiustamento nell approccio delle serie temporali in cui il trend temporale viene modellato all interno di un modello lineare generalizzato di Poisson 48-50. Nel disegno case-crossover, dato che ciascun individuo è anche controllo di se stesso, tutte le variabili che non variano nel tempo (o che cambiano molto lentamente) sono intrinsecamente controllate dal disegno stesso, in particolare alcune caratteristiche individuali, quali età, sesso, stile di vita, etc. Analisi statistiche Le analisi statistiche sono state condotte seguendo i seguenti step: 1. analisi area-specifica dell associazione tra eventi coronarici acuti ed inquinanti, a diversi lag e includendo vari fattori di confondimento tempo-dipendenti; 2. analisi area-specifica secondo stratificazioni per tipo di evento, sesso ed età; 3. analisi area-specifica di modelli bi-pollutant; 4. meta-analisi dei risultati area-specifici. 1. Analisi area-specifica dell associazione tra eventi coronarici acuti ed inquinanti, a diversi lag e includendo vari fattori di confondimento tempo-dipendenti. La stima degli Odds Ratio è stata condotta mediante modelli di regressione logistica condizionata: gli OR sono stati calcolati per incrementi di 10µg/m 3 dell inquinante. E stato selezionato un set di variabili di confondimento comune a tutte le aree: - Decremento estivo di popolazione: il fattore è stato inserito nel modello come variabile a tre livelli che assume valore 2 nelle due settimane intorno a ferragosto (dal sabato precedente alla domenica successiva, per un totale di 16 giorni/anno); valore 1 dal 16 luglio al 31 agosto (con eccezione dei giorni in cui assume valore 2; valore 0 per i restanti giorni dell anno; 12

- Epidemie influenzali: il fattore è stato inserito nel modello come variabile categorica (suddivisione in quartili) calcolata a partire dai dati regionali di incidenza dell influenza diffusi da INFLUNET, ossia la sorveglianza della sindrome influenzale, coordinata dal Ministero della Salute. - Giorni di festa: tale fattore è stato modellato con una variabile dicotomica che assume valore 1 nei giorni di festa, valore 0 altrimenti; - Temperatura: seguendo alcune indicazioni di letteratura 3 è stata costruita una nuova variabile utilizzando un lag 1-6 (ossia la media tra i valori registrati nei 6 giorni precedenti) quando la temperatura è inferiore a 9 gradi ed un lag 0-1 della temperatura apparente quando la temperatura è superiore a 9 gradi. Al fine di tener conto della non linearità della relazione tra temperatura ed outcome cardiovascolari 54-58 l effetto confondente è stato modellato mediante una piecewise linear spline della variabile calcolata, con scelta dei nodi secondo i quartili della distribuzione. Tale scelta è supportata anche dai best knots selezionati in un modello di regressione spline univariato, costruito utilizzando gli eventi come variabile dipendente e la temperatura come predittore. Le analisi sono state ripetute per diversi lag temporali (0, 0-1, 0-2, 0-3, 0-4, 0-5 e 3-5) al fine di evidenziare effetti immediati, prolungati e ritardati. Le analisi di associazione tra eventi coronarici acuti ed ozono è stata ristretta al semestre caldo, ossia il periodo aprile-settembre. 2. Analisi area-specifica secondo stratificazioni per tipo di evento, sesso ed età. Dai risultati delle analisi condotte sul totale della popolazione in studio, è stato selezionato un lag temporale per ripetere le analisi stratificando per tipo di evento (eventi di IMA ospedalizzati e morti coronariche extraospedaliere), stagione, fasce d età e sesso, al fine di individuare sottogruppi di popolazione particolarmente suscettibili agli effetti dell esposizione all inquinamento atmosferico. La scelta del maximun effect lag è stata effettuata in base alla forza dell associazione, alla minore eterogeneità tra le aree (p-value di eterogeneità più alto) ed in base alle indicazioni della letteratura in materia. 3. Analisi area-specifica di modelli bi-pollutant. 13

Oltre ai modelli base, sono stati costruiti anche modelli bi-pollutant, per valutare l effetto di ciascun inquinante corretto per l effetto dell altro. Per ciascun inquinante sono stati selezionati i lag scelti nella fase precedente. 4. Meta-analisi dei risultati area-specifici. I risultati ottenuti nelle analisi area-specifiche sono stati utilizzati in un modello di meta-analisi ad effetti casuali: sono riportate le stime (OR e intervalli di confidenza al 95%) e il p-value del test di eterogeneità. Risultati In tabella 1 viene fornito un riepilogo dei dati giornalieri disponibili sugli inquinanti nelle sei aree, per il periodo 2002-2005. Su un totale di 1466 giorni per PM 10 e l NO 2 l unica situazione critica riguarda la numerosità più bassa nell area di Pistoia. Per l ozono, per il periodo aprile-settembre, l unica criticità è la mancanza di dati nella zona di Lucca-Valdinievole. In tabella 2 è riportata una descrizione sintetica dei tre inquinanti considerati nello studio, per le sei aree omogenee: per ciascuno sono riportati media e deviazione standard, calcolati per NO 2 e PM 10 (intero periodo) e per O 3 (semestre caldo). Sono mostrati anche media e deviazione standard per il rapporto PM 10 /NO 2 che è un indicatore della sorgente dell inquinamento da polveri: un rapporto basso indica una origine prevalentemente da traffico, mentre per valori alti si stima una predominanza di componenti alternative di origine diversa. Comunque tale rapporto non è stato oggetto di analisi. I valori medi di NO 2 oscillano tra un massimo di 39.72 µg/m 3 nella zona di Prato ed un minimo di 28.52 µg/m 3 nel Lucchese; anche per il PM 10 i valori sono abbastanza omogenei con un valore massimo nella zona pisana (40.68 µg/m 3 ) ed un minimo nella zona di Arezzo (28.15 µg/m 3 ). Per quanto riguarda l ozono si va dal valore più alto a Pistoia (106.21 µg/m 3 ) e quello più basso ad Arezzo (93.58 µg/m 3 ). In particolare per la zona di Prato, un elevato valore dell NO 2 e un valore basso del rapporto PM 10 /NO 2 lascia presumere un elevato contributo del traffico veicolare ai livelli di inquinamento. 14

In tabella 3 sono riportati i coefficienti di correlazione lineare di Pearson tra coppie di inquinanti: si nota una correlazione sempre positiva tra PM 10 ed NO 2, con un valore massimo di 0.71 a Pistoia ed un valore più basso pari a 0.43 nel lucchese, dove probabilmente il particolato non ha come fonte primaria il traffico. Molto più eterogenee, ed anche negative, le correlazioni tra particolato e diossido di azoto con l ozono. La media e deviazione standard delle principali variabili meteorologiche (temperatura, umidità relativa e temperatura apparente) sono riportate in tabella 4: come prevedibile i valori risultano piuttosto omogenei tra le sei aree toscane. La popolazione oggetto di studio è descritta nelle tabelle 5-6: per ciascuna area sono riportati i numeri ed i corrispondenti valori percentuali dei casi di IMA ospedalizzati, delle morti coronariche extraospedaliere e degli eventi coronarici acuti totali per la popolazione totale (tabella 5); in tabella 6 sono riportati i valori sommati su tutte le aree stratificando per fasce d età e sesso. Il dataset totale è costituito da 18.520 eventi coronarici acuti, di cui 13.554 (73.19%) sono eventi di IMA ospedalizzati e 4.966 (26.81%) sono morti coronariche extraospedaliere. I contributi maggiori al dataset provengono dai casi di Firenze (36.2%) e della zona Pisa-Livorno-Versilia (31.14%). Riguardo alla stratificazione per fasce decennali d età, si registra un numero maggiore di casi nella fascia 75-84 anni; al fine di aumentare la numerosità delle analisi è stato deciso di accorpare le ultime due fasce in un unico gruppo di soggetti di età superiore ai 75 anni, aventi una numerosità di casi totali pari a 10.833, di cui 6.992 (64.54%) sono costituiti da IMA ospedalizzati e 3.841 (35.46%) da MCE. I maschi presentano un numero maggiore di eventi rispetto alle donne: 10.929 casi, di cui il 76.96% sono eventi di IMA ed il 23.04% MCE. Nelle tabelle 7a-7e sono riportati i risultati meta-analitici dell associazione tra incrementi di 10 µg/m 3 di PM 10 ed eventi cardiovascolari. In tabella 7a sono riportate le stime di OR ed intervalli di confidenza al 95% per gli eventi coronarici acuti totali, eventi di IMA ospedalizzati ed MCE, per diversi lag temporali e con indicazione del p-value del test di eterogeneità che fornisce una misura della omogeneità tra aree (p-value elevato) o della disomogeneità (p-value basso). In tabella 7b sono riportati i risultati meta-analitici dell associazione tra eventi coronarici acuti e PM 10, secondo stratificazioni per fasce d età, genere e stagione. Le stime per i vari sottogruppi di 15

popolazione in studio si riferiscono al lag 0-1, che è stato selezionato tra i vari lag temporali per la maggiore forza dell associazione nella popolazione generale (anche se non significativa), per la minore eterogeneità tra le aree e per consentire confronti con altri studi simili. Le tabelle 7c e 7d riportano i risultati per le stratificazioni appena descritte, restringendo le analisi rispettivamente agli eventi di IMA e ai casi di MCE. Infine la tabella 7e riporta le stime di associazione calcolate nel sottogruppo di popolazione costituito dagli eventi avvenuti nel semestre caldo per i soggetti di età superiore ai 75 anni, riportando i risultati per tipo di evento e genere. Si nota come gli OR calcolati sul totale della popolazione sono quasi sempre superiori all unità, anche se non si raggiunge la significatività statistica. Associazioni statisticamente significative si ottengono nel sottogruppo di anziani (+75 anni) nel semestre caldo, sia per gli eventi totali con un aumento percentuale di rischio pari a 7.6% (IC95%=3.0-12.4) che per gli eventi di IMA 6.2% (IC95%=0.7-12.1). Selezionando i casi nel semestre caldo, le donne, sempre di età maggiore di 75 anni, risultano particolarmente a rischio con un incremento percentuale dell 8.2% (IC95%=0.9-16.1). Per quanto riguarda i test di eterogeneità, si registra una generale omogeneità tra le sei aree in studio. Nelle tabelle 8a-8f sono presentati i risultati per l NO 2. A differenza del PM 10 si notano significatività statistiche anche nella popolazione generale, per diversi lag temporali (0-4, 0-5, 3-5) che suggeriscono effetti piuttosto ritardati. Tra i tre lag è stato selezionato quello 0-5 per la maggiore forza d associazione, pari ad un incremento di rischio del 2.6% per gli eventi totali e del 3.6% per i casi di IMA ospedalizzati. Nelle stratificazioni per fasce d età e considerando gli eventi totali (tabella 8b) resta la significatività per i soggetti di età superiore a 75 anni (3.6% IC95%=0.6-6.7); analizzando separatamente donne e uomini, come nel caso del PM 10, si osserva un incremento significativo di rischio per le donne pari a 4.3% (IC95%=0.6-8.0); se le analisi vengono ristrette al semestre caldo la significatività si mantiene ed è pari ad un 6.7% (IC95%=1-12.7). Ripetendo le analisi separatamente per tipo di evento (tabelle 8c e 8d), si notano le stesse significatività per gli eventi di IMA (soggetti di età maggiore ai 75 anni e donne): l unica differenza 16

risiede nella stratificazione per stagione, infatti mentre per gli eventi totali la significatività è legata alla stagione calda, restringendo l analisi agli eventi di IMA si nota una associazione significativa solo nella stagione fredda. Non risulta nessuna associazione significativa per le morti coronariche extra-ospedaliere. Limitando le analisi al sottogruppo di popolazione costituito dai soggetti anziani (+75 anni) nel periodo caldo (tabella 8e), sebbene vi sia un forte decremento della numerosità, restano le significatività per gli eventi coronarici acuti totali (+10.3% IC95%=2.6-18.5) e per le donne (+11.5 IC95%=1-23.1). Al contrario non si riscontrano associazioni significative nel sottogruppo di anziani che hanno avuto un evento coronario nella stagione fredda (tabella 8f). Per quanto riguarda le associazioni per incrementi di 10µg/m 3 di O 3 in tabella 9a sono mostrati i risultati per la popolazione generale, per eventi totali, casi di IMA e morti coronariche extraospedaliere, per tutti i lag temporali. Come già detto, tutte le analisi che coinvolgono l ozono sono state ristrette al semestre caldo. Sebbene la gran parte degli OR sia superiore all unità, associazioni significative si hanno soltanto per i casi di MCE, per i lag 0-2, 0-3 e 0-4. Tra questi ultimi è stato selezionato il lag 0-3. Anche per l ozono restano le significatività per gli anziani (+75anni), per gli eventi totali (+2.9% IC95%=0-5.9), per le morti extra-ospedaliere (+5.2% IC95%=0.3-10.4) ma non per gli eventi di IMA (+1.7 IC95%=-1.9-5.4). Infine anche nel caso dell ozono viene confermata la maggiore suscettibilità delle donne relativa agli eventi di MCE, con incrementi di rischio pari a 8.3% (IC95%=1.8-15.1) nella popolazione generale e pari a 7.6% (IC95%=0.9-14.7) nel sottogruppo delle anziane. Infine, le tabelle 10-12 riassumono i principali risultati dei modelli bi-pollutant. Per maggiore chiarezza sono mostrati i risultati delle analisi ristrette al sottogruppo di soggetti di età superiore ai 75 anni nella stagione calda, che hanno mostrato le significatività anche nei modelli base per tutti e tre gli inquinanti considerati. Si nota che per il PM 10 (tabella 10) i risultati ottenuti per gli eventi totali nel modello base sostanzialmente non variano se si considera l aggiustamento sia per NO 2 che per O 3 ; l NO 2 sembra abbassare la stima del rischio se si considerano solo i casi di IMA, mentre l aggiustamento per NO 2 ed O 3 esalta in maniera considerevole la stima dell eccesso di rischio nel caso degli eventi di MCE. 17

Nel caso dell NO 2 (tabella 11), l aggiustamento per il PM 10 abbassa sostanzialmente la stima del rischio, mentre questa risulta piuttosto indipendente dall ozono. Infine i modelli bi-pollutant applicati per la stima delle associazioni con l ozono (tabella 12) mostrano come il PM 10, più dell NO 2, influenzi, abbassandola, la stima del rischio. Discussione L obiettivo dello studio RisCAT è stato quello di individuare le associazioni tra i livelli di inquinamento atmosferico e l incidenza degli eventi coronarici acuti nelle aree urbane della Toscana, puntando l attenzione sui sottogruppi di popolazione particolarmente suscettibili agli effetti a breve termine dell esposizione ambientale. In generale sono stati riscontrati aumenti significativi di rischio per gli eventi totali, per i casi di IMA ospedalizzati e per le morti coronariche extra-ospedaliere, associati a rapidi incrementi della concentrazione degli inquinanti atmosferici, sia polveri che gas. In particolare per le polveri sono stati evidenziati effetti immediati, lag 0-1, mentre per l ozono e il diossido di azoto effetti più prolungati, rispettivamente lag0-3 e lag0-5. I gruppi di popolazione maggiormente suscettibili sono risultati gli anziani (soggetti di età superiore ai 75 anni) e le donne; tali effetti a breve termine sono più evidenti nei mesi caldi (periodo Aprile-Settembre). Nello studio RisCAT, come già abbondantemente dettagliato nella sezione relativa alla scelta degli indicatori ambientali idonei ai fini della ricerca, la scelta delle aree è stata determinata essenzialmente dalla disponibilità dei dati, sia di qualità dell aria che meteorologici. Per quanto riguarda i dati sanitari, il Registro Regionale dell Infarto Miocardio Acuto permette ad oggi una copertura per il periodo 1997-2005. E chiaro che una maggiore consistenza di tutte le serie temporali di dati consentirebbe una maggiore potenza delle stime ottenute, soprattutto laddove si arriva ad un livello di stratificazione piuttosto spinto. Il disegno di studio utilizzato è il case-crossover. Esistono in letteratura numerosi studi che affrontano il problema della stima degli effetti a breve termine dell inquinamento atmosferico mediante questo tipo di approccio. 7,18,25,30,33,47 Ed esiste anche una cospicua letteratura sia sul 18

confronto tra approccio case-crossover e studio di serie temporali mediante regressione di Poisson, 47-50 sia sul metodo di selezione dei controlli 46-47. Sostanzialmente la comunità scientifica internazionale concorda sulla equivalenza algebrica tra il metodo case-crossover e le analisi di serie temporali; sulla scelta dei controlli è stato deciso di seguire il cosiddetto metodo time-stratified proposto da Levy et al. 46, in cui i controlli sono appaiati per anno, mese e giorno della settimana dell evento. A differenza di altri studi meta-analitici sugli effetti a breve termine dell inquinamento atmosferico 37-44 in cui è stata evidenziata una forte eterogeneità d effetto tra le varie città coinvolte, nello studio RisCAT, data la scala regionale, sono stati riscontrati effetti molto omogenei tra le sei aree, a parte qualche rara eccezione. E bene però precisare che tra le sei aree prese in considerazione, l area metropolitana di Firenze e la zona della costa nord (Pisa, Livorno e Versilia), in quanto le più numerose in termini di casistica incidente, sono quelle che nell ambito della metaanalisi influenzano in maniera determinante i risultati ottenuti per tutti gli inquinanti. Relativamente all influenza delle condizioni meteorologiche, nello studio RisCAT l effetto della temperatura e dell umidità è stato modellato al fine di tener conto della possibile non linearità della relazione tra temperatura ed outcome sanitari. Anche in materia esiste un abbondante letteratura 54-58 ed in base a questi riferimenti è stata calcolata una nuova variabile che tiene conto dell effetto sia delle basse che delle alte temperature. Inoltre per le alte temperature è stato deciso di calcolare la temperatura apparente che considera l effetto combinato di temperatura dell aria e umidità relativa e che rappresenta meglio le condizioni di disagio fisiologico. In conclusione i risultati dello studio RisCAT confermano quanto già emerso in altri studi nazionali ed internazionali sugli effetti a breve termine dell inquinamento atmosferico urbano. Gli eccessi di rischio stimati hanno un impatto sanitario notevole, dato che tutta la popolazione è da considerarsi esposta. Pertanto il monitoraggio integrato delle condizioni ambientali e degli effetti sanitari risulta di primaria importanza ai fini della protezione della salute e della programmazione di interventi di miglioramento della qualità dell aria urbana 19

Bibliografia 1. Bateson TF, Schwartz J. 2004 Who is sensitive to the effects of particulate air pollution on mortality? A case-crossover analysis of effect modifiers. Epidemiology. 2004;15(2):143-9. 2. Forastiere F, Stafoggia M, Picciotto S, Bellander T, D'Ippoliti D, Lanki T, von Klot S, Nyberg F, Paatero P, Peters A, Pekkanen J, Sunyer J, Perucci CA. 2005. A case-crossover analysis of out-of-hospital coronary deaths and air pollution in Rome, Italy. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(12):1549-55 3. Forastiere F, Stafoggia M, Berti G, Bisanti L, Cernigliaro A, Chiusolo M, Mallone S, Miglio R, Pandolfi P, Rognoni M, Serinelli M, Tessari R, Vigotti M, Perucci CA; SISTI Group. 2008 Particulate matter and daily mortality: a case-crossover analysis of individual effect modifiers. Epidemiology. 2008;19(4):571-80. 4. Goldberg MS, Burnett RT, Brook J, Bailar JC 3rd, Valois MF, Vincent R. 2001. Associations between daily cause-specific mortality and concentrations of ground-level ozone in Montreal, Quebec. Am J Epidemiol. 2001;154(9):817-26. 5. Schwartz J. 2005 How sensitive is the association between ozone and daily deaths to control for temperature? Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(6):627-31. 6. Stafoggia M, Schwartz J, Forastiere F, Perucci CA; SISTI Group. 2008. Does temperature modify the association between air pollution and mortality? A multicity case-crossover analysis in Italy. Am J Epidemiol. 2008;167(12):1476-85. 7. Stafoggia M, Forastiere F, Agostini D, Caranci N, de'donato F, Demaria M, Michelozzi P, Miglio R, Rognoni M, Russo A, Perucci CA. 2008. Factors affecting in-hospital heat-related mortality: a multi-city case-crossover analysis. J Epidemiol Community Health. 2008;62(3):209-15. 8. Ueda K, Nitta H, Ono M. 2009 Effects of fine particulate matter on daily mortality for specific heart diseases in Japan. Circ J. 2009;73(7):1248-54 9. Ballester F, Rodríguez P, Iñíguez C, Saez M, Daponte A, Galán I, Taracido M, Arribas F, Bellido J, Cirarda FB, Cañada A, Guillén JJ, Guillén-Grima F, López E, Pérez-Hoyos S, Lertxundi A, Toro S. 2006. Air pollution and cardiovascular admissions association in Spain: results within the EMECAS project. J Epidemiol Community Health. 2006;60(4):328-36. 10. Dominaci F, Peng RD, Bell ML, Pham L, McDermott A, Zeger SL, Samet JM. 2006 Fine particulate air pollution and hospital admission for cardiovascular and respiratory diseases. JAMA. 2006;295(10):1127-34. 11. Symons JM, Wang L, Guallar E, Howell E, Dominici F, Schwab M, Ange BA, Samet J, Ondov J, Harrison D, Geyh A. 2006 A case-crossover study of fine particulate matter air pollution and onset of congestive heart failure symptom exacerbation leading to hospitalization. Am J Epidemiol. 2006;164(5):421-33. 12. Medina-Ramón M, Zanobetti A, Schwartz J. 2006 The effect of ozone and PM10 on hospital admissions for pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease: a national multicity study. Am J Epidemiol. 2006;163(6):579-88. 13. Sunyer J, Basagaña X. 2001 Particles, and not gases, are associated with the risk of death in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Epidemiol. 2001;30(5):1138-40. 14. Barnett AG, Williams GM, Schwartz J, Best TL, Neller AH, Petroeschevsky AL, Simpson RW. 2006 The effects of air pollution on hospitalizations for cardiovascular disease in elderly people in Australian and New Zealand cities. Environ Health Perspect. 2006;114(7):1018-23. 15. Host S, Larrieu S, Pascal L, Blanchard M, Declercq C, Fabre P, Jusot JF, Chardon B, Le Tertre A, Wagner V, Prouvost H, Lefranc A. 2008 Short-term associations between fine and coarse 20

particles and hospital admissions for cardiorespiratory diseases in six French cities. Occup Environ Med. 2008;65(8):544-51. 16. Le Tertre A, Medina S, Samoli E, Forsberg B, Michelozzi P, Boumghar A, Vonk JM, Bellini A, Atkinson R, Ayres JG, Sunyer J, Schwartz J, Katsouyanni K. 2002 Short-term effects of particulate air pollution on cardiovascular diseases in eight European cities. J Epidemiol Community Health. 2002;56(10):773-9. 17. Stieb DM, Szyszkowicz M, Rowe BH, Leech JA. 2009 Air pollution and emergency department visits for cardiac and respiratory conditions: a multi-city time-series analysis. Environ Health. 2009;8:25. 18. von Klot S, Peters A, Aalto P, Bellander T, Berglind N, D'Ippoliti D, Elosua R, Hörmann A, Kulmala M, Lanki T, Löwel H, Pekkanen J, Picciotto S, Sunyer J, Forastiere F. 2005 Health Effects of Particles on Susceptible Subpopulations (HEAPSS) Study Group. 2005 Ambient air pollution is associated with increased risk of hospital cardiac readmissions of myocardial infarction survivors in five European cities. Circulation. 2005;112(20):3073-9 19. Lanki T, Pekkanen J, Aalto P, et al. 2006. Associations of traffic related air pollutants with hospitalisation for first acute myocardial infarction: the HEAPSS study. Occupational & Environmental Medicine 2006;63(12):844-51. 20. Koken PJM, Piver WT, Ye F, Elixhauser A, Olsen LM, Portier CJ. 2003. Temperature, air pollution, and hospitalization for cardiovascular diseases among elderly people in Denver. Environmental Health Perspectives 2003;111(10):1312-7. 21. Murakami Y, Ono M. 2006. Myocardial infarction deaths after high level exposure to particulate matter. Journal of Epidemiology & Community Health 2006;60(3):262-6. 22. Sharovsky R, Cesar LAM, Ramires JAF. 2004. Temperature, air pollution, and mortality from myocardial infarction in Sao Paulo, Brazil. Brazilian Journal of Medical & Biological Research 2004;37(11):1651-7. 23. Barnett AG, Williams GM, Schwartz J, et al. 2006. The effects of air pollution on hospitalizations for cardiovascular disease in elderly people in Australian and New Zealand cities. Environmental Health Perspectives 2006;114(7):1018-23. 24. Zanobetti A, Schwartz J. 2006. Air pollution and emergency admissions in Boston, MA. Journal of Epidemiology & Community Health 2006;60(10):890-5. 25. Peters A, von Klot S, Heier M, et al. 2005. Particulate air pollution and nonfatal cardiac events. Part I. Air pollution, personal activities, and onset of myocardial infarction in a case-crossover study. Research Report - Health Effects Institute 2005(124):1-66; discussion 67-82. 26. Ruidavets J-B, Cournot M, Cassadou S, Giroux M, Meybeck M, Ferrieres J. 2005. Ozone air pollution is associated with acute myocardial infarction. Circulation 2005;111(5):563-9. 27. Sullivan J. 2005. Relation between short-term fine-particulate matter exposure and onset of myocardial infarction. Epidemiology 2005;16(1):41-8. 28. Zanobetti A, Schwartz J. 2005. The effect of particulate air pollution on emergency admissions for myocardial infarction: a multicity case-crossover analysis. Environmental Health Perspectives 2005;113(8):978-82. 29. Peters A, von Klot S, Heier M, et al. 2004. Exposure to traffic and the onset of myocardial infarction. New England Journal of Medicine 2004;351(17):1721-30. 30. D'Ippoliti D, Forastiere F, Ancona C, et al. 2003. Air pollution and myocardial infarction in Rome: a case-crossover analysis. Epidemiology 2003;14(5):528-35. 31. Peters A, Dockery DW, Muller JE, Mittleman MA. 2001. Increased particulate air pollution and the triggering of myocardial infarction. Circulation 2001;103(23):2810-5. 21

32. Miller KA, Siscovick DS, Sheppard L, et al. 2007. Long-term exposure to air pollution and incidence of cardiovascular events in women. New England Journal of Medicine 2007;356(5):447-58. 33. Tonne C, Melly S, Mittleman M, Coull B, Goldberg R, Schwartz J. 2007 A case-control analysis of exposure to traffic and acute myocardial infarction. Environmental Health Perspectives 2007;115(1):53-7. 34. Rosenlund M, Berglind N, Pershagen G, Hallqvist J, Jonson T, Bellander T. 2006. Long-term exposure to urban air pollution and myocardial infarction. Epidemiology 2006;17(4):383-90. 35. Grazuleviciene R, Maroziene L, Dulskiene V, et al. 2004. Exposure to urban nitrogen dioxide pollution and the risk of myocardial infarction. Scandinavian Journal of Work, Environment & Health 2004;30(4):293-8. 36. Rosenlund M, Picciotto S, Forastiere F, Stafoggia M, Perucci CA. 2008. Traffic-related air pollution in relation to incidence and prognosis of coronary heart disease. Epidemiology. 2008, Jan; 19(1):121-8. 37. Samet JM, Zeger S, Dominici F, Curriero F,Coursac I, Dockery DW, Schwartz J, Zanobetti A. 2000. The National Morbidity, Mortality, and air pollution study (NMMAPS). Part 2. Morbidity and mortality from air pollution in United States. Health Effect Institute. Boston (MA), 2000. Disponibile all indirizzo http://pubs.healtheffects.org/view.php?id=118 38. HEI Health Effect Institute. 2003. Revised analyses of time series studies of air pollution and health. Health Effect Institute Special Report. Boston (MA), 2003. 39. Katsouyanni K, Touloumi G, Samoli E, Gryparis A, Le Terre A, Monopolis Y, Rossi G, Zmirou D, Ballester F, Boumghar A, Anderson HR, Wojtyniak B, Paldy A, Braunstein R, Pekkanen J, Schindler C, Schwartz J. 2001. Confounding and effect modification in the shortterm effects of ambient particles on total mortality: results from 29 European cities within the APHEA2 project. Epidemiology 2001;12:521-31. 40. Biggeri A, Bellini P, Terracini B. 2004. Metanalisi italiana degli studi sugli effetti a breve termine dell inquinamento atmosferico 1996 2002. Epidemiol Prev 2004;28(Suppl 4-5):1-100. 41. Biggeri A, Bellini P, Terracini B. 20001. Metanalisi italiana degli studi sugli effetti a breve termine dell inquinamento atmosferico. Epidemiol Prev 2001;25(Suppl 1):1-72. 42. Biggeri A, Baccini M, Accetta G, Lagazio C. 2002. Estimates of short-term effects of air pollutants in Italy. Epidemiol Prev 2002;26:203-5. 43. Biggeri A, Baccini M, Bellini P, Terracini B. 2005. Italian studies of short term effect of air pollution (MISA), 1990-1999. Int J Occup Environ Health 2005;11:107-22. 44. Bellini P, Baccini M, Biggeri A, Terracini B. 2007. The meta-analysis of the Italian studies on short-term effects of air pollution (MISA): old and new issues on the interpretation of the statistical evidences. Environmetrics 2007;18:1-11. 45. Maclure M. 1991. The case-crossover design: a method for studying transient effects on the risk of acute events. Am J Epidemiol. 1991;133:144 53. 46. Levy D, Lumley T, Sheppard L, Kaufman J, Checkoway H. 2001. Referent selection in casecrossover analyses of acute health effects of air pollution. Epidemiology. 2001;12:186 92. 47. Schwartz J. 2004 The effects of particulate air pollution on daily deaths: a multi-city case crossover analysis. Occup Environ Med. 2004;61(12):956-61. 48. Lu Y, Zeger SL. 2007. On the equivalence of case-crossover and time series methods in environmental epidemiology. Biostatistics. 2007;8:337 44. 22