FOTO-BALNEOTERAPIA VERSUS BALNEOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DELLA DERMATOSI PSORIASICA IN AMBIENTE TERMALE Photo-balneotherapy vs. balneotherapy in the treatment of psoriatic dermatitis in a thermal environment E. Battaglia *, F. Marletta **, R. Meo ***, S. De Luca ****, G. Nappi **** * U.O. Pneumologia, Ospedale San Carlo Borromeo-Milano ** U.O. Medicina d Urgenza, Ospedale San Carlo Borromeo-Milano *** Terme di Salice (Pv) **** Università degli Studi di Milano Cattedra di Terapia Medica e Medicina Termale Scuola di Specializzazione in Idrologia Medica 1
RIASSUNTO Presso le Terme di Salice (Pv - Italy) sono stati selezionati due campioni di pazienti (N=50x2) affetti da psoriasi di grado medio-lieve.un gruppo è stato sottoposto per 12 giorni ad un trattamento combinato di balneoterapia sulfurea + PUVA fototerapia, l altro solo a balneoterapia sulfurea. Con la valutazione dell indice PASI è stata dimostrata la maggior efficacia del trattamento combinato soprattutto sul prurito e sull eritema. SUMMARY At the Terme di Salice (Pavia-Italy), 2 groups of patients (N= 50 patients per group) with mild-moderate psoriasis were selected. One group was treated for 12 days with combined sulphurous balneotherapy + PUVA phototherapy, while the second group received sulphurous balneotherapy alone. An improved treatment efficacy, as assessed by means of the PASI Index, was demonstrated after combined treatment, in particular with regard to items pruritus and erythema. 2
La psoriasi è una dermatosi cronica recidivante caratterizzata da un disordine di crescita e di attività dei cheratinociti. Nelle aree cutanee interessate dalla psoriasi si ha uno sviluppo tumultuoso dei cheratinociti, che non riescono a portare a termine il loro disegno maturativo e differenziativo; pertanto non si forma più lo strato corneo maturo e non si sviluppa la Funzione Barriera. Questo disturbo cutaneo può comparire a qualsiasi età e costituisce il 5-7% di tutte le affezioni dermatologiche. La sua prevalenza nella popolazione generale è stimata tra 1-3%. In generale 1/3 dei pazienti sviluppa la prima manifestazione di psoriasi già in età infantile o adolescenziale e studi su diverse popolazioni hanno dimostrato che circa il 35% dei soggetti psoriasici hanno una storia familiare di psoriasi. Il 10% dei pazienti soffre di forme complicate, anche seriamente invalidanti, come la psoriasi artropatica grave (1). L eziologia della psoriasi non è ancora ben conosciuta; è multifattoriale e coinvolge fattori genetici ed ambientali (2). Differenti markers del sistema di immunocompatibilità sono stati associati alle differenti forme di psoriasi. Ad esempio gli aplotipi Cw6 e DR7 sono in associazione con le forme ad insorgenza precoce, mentre altri sono associati a forme di psoriasi minime (3). Tuttavia il legame tra fattori ereditari e manifestazioni della malattia è ancora da comprendere. Negli ultimi anni si è dimostrato che il sistema immune, specialmente i linfociti T attivati, gioca un ruolo importante nella patogenesi di questa malattia (il derma e l epidermide nelle lesioni psoriasiche contengono un gran numero di cellule immunocompetenti, in grado di essere stimolate dai T linfociti), così come alcuni fattori esogeni. Varie specie di Streptococco possono provocare una risposta di tipo psoriasico, agendo come super antigeni che stimolano una cascata di eventi immunologici, che portano alla formazione della lesione. Infatti si ritiene che vi sia una somiglianza strutturale tra la cheratina e la proteina M6 dello streptococco, per cui in caso d infezione si attivano nella cute i linfociti T, in grado di iniziare la reazione psoriasica. Anche alcuni farmaci tra cui i betabloccanti, il litio, i FANS, il progesterone possono scatenare la comparsa della patologia o esacerbarla, così come i traumi e lo stress. La patogenesi della lesione psoriasica risiede nell accelerata epidermopoiesi del cheratinocita, che passa da 25-28 giorni a soli 3-4 giorni, ossia le cellule dell epidermide presentano un ritmo maturativo circa 9 volte più elevato della cute sana (4). Clinicamente si manifesta con la comparsa di chiazze eritemato-desquamative localizzate in prevalenza ai gomiti, alle ginocchia, al cuoio capelluto, alle unghie ed alle regioni estensorie. 3
L elemento psoriasico tipico è l accumulo di squame di colorito biancastro, lamellari, polistratificate, che possono ricoprire una superficie pianeggiante eritematosa, di colore rosso vivo, con limiti netti. Il quadro sintomatologico è caratterizzato principalmente da prurito, dolore (soprattutto nelle forme artropatiche) e da bruciore (forma pustolosa)(1,5). FORME CLINICHE DI PSORIASI La psoriasi si manifesta con una serie di aspetti morfologici differenti, tra i quali possiamo annoverare (1): Forma in placche E questa la più comune presentazione clinica della psoriasi. La lesione tipica è una placca ben demarcata, eritematosa e coperta da scaglie desquamanti argentee, di aspetto simile alla mica. Le singole placche possono avere diametro diverso e possono confluire tra loro fino a coprire intere aree corporee. Forma guttata Forma che si presenta nei giovani dopo un infezione streptococcica di solito tonsillare. Sulla cute compaiono papule del diametro variabile da 1 mm ad 1 cm, disseminate soprattutto al tronco, con aspetto a goccia di pioggia. Nei casi classici, 10-15 giorni prima dell eruzione, il paziente ha avuto un episodio di faringotonsillite streptococcica. A conferma della relazione tra Streptococco e psoriasi, dopo una bonifica con antibiotico o dopo tonsillectomia, si assiste alla regressione spontanea di questa forma di psoriasi. Forma pustolosa Può essere localizzata o generalizzata; la forma localizzata si manifesta preferenzialmente in sede palmare e plantare. In questo caso compaiono piccole vescicole sottocornee che si superficializzano, desquamando. 4
Nelle forme più violente compaiono segni di eritema, ipercheratosi, fissurazioni. La psoriasi pustolosa palmoplantare è spesso confusa con altre forme a manifestazione analoga come la disidrosi, la dermatite da contatto, la dermatite irritativa. Forma eritrodermica Forma di psoriasi grave, dove tutto l ambito cutaneo diviene eritematoso e desquamante. A volte la cute diviene essudante, si ha perdita di calore con squilibrio metabolico e il paziente deve essere ricoverato per un supporto terapeutico. Può essere provocata da farmaci, stress, malattie coesistenti. Forma seborroica E caratterizzata da lesioni molto simili alla dermatite seborroica, ma può coinvolgere aree normalmente non interessate dalla dermatite seborroica, come le unghie o le zone periauricolari. Forma amiantacea Forma localizzata solo al capillizio; viene anche detta Tinea amiantacea o Pityriasi amiantacea. E di solito una forma giovanile che raramente si vede anche negli anziani e che è caratterizzata da uno spesso strato di squame biancastre a forma di caschetto, che coinvolge tutto il capillizio. ARTRITE PSORIASICA L artrite psoriasica è una forma di artrite molto simile all artrite reumatoide. Ne esiste una forma giovanile ed una dell adulto; può essere monoarticolare, di solito localizzata al ginocchio, oppure coinvolgere più articolazioni maggiori; in alcune forme invece sono più colpite le piccole articolazioni delle mani e dei piedi. L artrite psoriasica, che può essere una malattia molto invalidante, di solito si presenta in associazione con sintomi di psoriasi, ma può presentarsi anche prima di essi (6). ONICOPATIA PSORIASICA L unghia è un target preferenziale della psoriasi, tanto che a volte è il primo segno della malattia. L unghia presenta infossamenti puntiformi della lamina oppure striature longitudinali della stessa; verso il margine libero la lamina si presenta bianca per distacco degli strati di lamine. Nelle unghie più colpite si verifica anche il distacco dal letto ungueale con colorazione giallo-bruno, sfaldamento, ipercheratosi. Può essere colpita una sola unghia o una parte di essa oppure tutte le unghie. 5
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA PSORIASI TRATTAMENTI TOPICI CON PRODOTTI NATURALI La terapia topica con prodotti naturali si divide in terapia con emollienti, decappanti e riducenti (7). Emollienti (vasellina, paraffina, cocco, karitè, olio di palma): aiutano a rendere più morbide le placche psoriasiche, favoriscono la desquamazione, contribuiscono a ridurre la perdita d acqua, il prurito e le infiammazioni nei casi di psoriasi minima. Decappanti (ad es. acido acetilsalicilico) inducono la riduzione dello spessore della placca psoriasica, favorendo l allontanamento delle squame cornee. Riducenti (catrame minerale, ittiolo solfonato e zolfo): sostanze in grado di contrastare l iperproliferazione dei cheratinociti; hanno un azione inibente sulla sintesi del DNA dei cheratinociti e, come tale, agiscono da citostatici. Il loro meccanismo di azione è molto simile a quello dei raggi ultravioletti. TRATTAMENTI TOPICI CON FARMACI Le sostanze più frequentemente impiegate sono rappresentate da: antralina, calcipotriolo, tazarotene e corticosteroidi (sono ancora largamente usati nel trattamento della psoriasi, avvantaggiati dalla loro efficacia a breve termine e dall ottima accettabilità; un trattamento a lungo termine provoca inevitabilmente assottigliamento cutaneo, strie distensae, teleangectasie, porpora, ipopigmentazioni. Come nella dermatite atopica, anche nella psoriasi, si assiste al fenomeno del rebound, della tachifilassi, della dermatite da steroidi, effetti collaterali accentuati dal fatto che sulla chiazza psoriasica, dove la Funzione Barriera è alterata, l assorbimento del farmaco è elevato). TERAPIA SISTEMICA Le sostanze impiegate sono rappresentate da: retinoidi (sono stati segnalati fenomeni di iperostosi, calcificazioni tendinee e teratogenicità) (10), methotrexate (riduce la sintesi del DNA ed inibisce le mitosi soprattutto delle cellule in rapida proliferazione), ciclosporina, mofetil micofenolato e tacrolimus. 6
FOTOTERAPIA Elioterapia L elioterapia è la più comune terapia per la psoriasi. I raggi UV, sia nella banda UVA che UVB, esercitano un azione riducente, producendo la dimerizzazione del DNA dei cheratinociti, bloccando temporaneamente le mitosi; come conseguenza il ciclo riproduttivo dei cheratinociti si riporta a valori normali e la chiazza psoriasica scompare. Lo spettro di radiazioni solari agisce meglio rispetto alle singole radiazioni UV artificiali; pertanto si può ritenere l esposizione alla luce solare una vera e propria terapia per la psoriasi. Vanno evitati l eritema solare e le scottature che indurrebbero un esacerbazione della psoriasi. L elioterapia può essere svolta sul Mar Morto, ove la radiazione UVA è particolarmente intensa e dove la salinità del mare agisce da potente decappante. PUVA fototerapia Questa metodica combina la fototerapia con raggi UVA (lunghezza d onda 320-400 nm) con lo psoralene metoxalene, che causa una fotosensibilizzazione; può essere assunto oralmente due ore prima della fotoesposizione, oppure applicato per via cutanea in lozione o disciolto direttamente in una vasca d acqua, dove il paziente si immerge prima dell esposizione ai raggi UVA. La PUVA terapia agisce sia bloccando la sintesi del DNA e quindi la proliferazione cellulare, sia sopprimendo la risposta immunologica cellulo-mediata totale. I rischi della PUVA terapia sono lo sviluppo di carcinomi spinocellulari, la fototossicità localizzata e la pigmentazione a chiazze (8). NUOVI FARMACI Sulla base dell ipotesi immunologica formulata nel tentativo di spiegare la genesi della psoriasi sono attualmente in sperimentazione alcune terapie, che prevedono l impiego di farmaci aventi quale target il sistema immunitario. Questi includono le proteine di fusione, gli anticorpi monoclonali, le citochine, i vaccini contro i recettori linfocitari e la terapia genica. La maggior parte di questi composti è ancora però in fase sperimentale. 7
TERAPIA TERMALE: RAZIONALE E MODALITÀ Fin dall antichità l ambiente termale è risultato idoneo al trattamento di molte affezioni cutanee e probabilmente già i Romani utilizzavano i bagni in acque sulfuree, l applicazione di fanghi e l elioterapia per il trattamento della psoriasi (9); il trattamento termale è stato considerato di prima scelta fino alla metà del secolo scorso, quando sono apparsi sul mercato i primi prodotti a base di cortisone. Negli anni a seguire con l introduzione delle lampade a raggi UVA è iniziata l era del trattamento della psoriasi con raggi UV da soli o in associazione ad un fotosensibilizzante (psoralene), nella cosiddetta PUVA terapia. Tale terapia portava però, a lungo termine, allo sviluppo di neoplasie cutanee (carcinomi basocellulari o spinocellulari), per cui si è dovuto ridurre il numero dei trattamenti. Pertanto la terapia termale, quale metodo integrativo alle terapie farmacologiche, può essere un valido ausilio per il paziente, consentendo interruzioni più o meno lunghe delle comuni pratiche terapeutiche. Da alcuni anni, presso alcuni stabilimenti termali italiani, si sta utilizzando un trattamento combinato per la cura della psoriasi: balneoterapia associata ad esposizione a raggi UVB a banda stretta (Fototerapia)(10,11). Tale terapia porta ad un notevole miglioramento dell obbiettività cutanea, fino alla scomparsa delle lesioni eritemato-desquamative (12). I risultati di tale terapia combinata sono superiori a quelli riscontrati in seguito alla sola balneoterapia o fototerapia, indicando così la presenza di un sinergismo tra terapia termale e fototerapia selettiva. Per tale motivo abbiamo effettuato uno studio caso-controllo presso le Terme di Salice (PV), con lo scopo di comparare un trattamento integrato foto-balneoterapico versus il solo trattamento balneoterapico in pazienti affetti da dermatosi psoriasica. CARATTERISTICA DELLE ACQUE DI SALICE TERME La Fonte solforosa di Monte Alfeo Poche centinaia di metri al di là di Monte Alfeo, quasi sulla sponda della Staffora esiste una miniera di zolfo lasciata ora in pieno abbandono e che per tradizione divulgatissima dicesi essere stata sfruttata dagli stessi Romani. 8
Così nel 1915 descriveva la Fonte di Monte Alfeo Don Emilio Lorenzini(13). L acqua di Monte Alfeo è limpidissima e sgorga ad una temperatura di 12.5 C, variabile però in base alle condizioni climatiche: nel periodo estivo l acqua può infatti raggiungere temperature più elevate. Nella tabella 1 vengono riportati i risultati dell analisi dell acqua (Dipartimento di Chimica Generale, Università di Pavia-Giugno 2003). I composti dello zolfo sono presenti nell acqua sia in forma ossidata che ridotta ed essendo l idrogeno solforato in gran parte semicombinato o combinato, non si disperde per volatilizzazione, se non molto lentamente. 9
La presenza di tale composto deriva dalla dissoluzione di orizzonti solfiferi e gessosi ad opera di acque arricchite di CO 2 e di sostanza organica; il grado solfidrimetrico è 26.8. Contiene quali principi attivi: Acido solfidrico: azione antinfiammatoria, sedativa, anti-seborroica, anti-allergica e mucolitica Cloruro: proprietà detossinanti e disinfettanti Sodio: azione anti-edemigena, favorente il riassorbimento dei liquidi Calcio e magnesio: favorenti i processi riparativi cellulari Zolfo: proprietà antinfiammatorie e stimolanti le difese immunitarie. L acqua della Terme di Salice dà risultati interessanti soprattutto in termini di decappaggio delle squame, di riduzione degli infiltrati e di riduzione delle lesioni; inoltre fornisce effetti riabilitativi e preventivi, dovuti alla lunga durata dell efficacia di queste terapie. La cute è sede di scambio attivo, di assorbimento dei gas (idrogeno solforato) e di assorbimento delle acque solfuree, che svolgono azione cheratolitica e cheratoplastica, favorendo la perdita degli strati superficiali e stimolando la formazione di un nuovo strato corneo sano, elastico e morbido. In particolar modo presentano azione antimicrobica, antiparassitaria, cicatrizzante ed immunomodulante. L efficacia terapeutica delle cure termali in ambito dermatologico è legata al contatto tra la cute ed il mezzo di cura termale (fanghi, bagni, vaporizzazioni). Le cure termali si effettuano di norma nella pausa farmacologica ed hanno un azione nella prevenzione delle recidive, ottimizzano la risposta terapeutica, riducono gli effetti collaterali, migliorano la tollerabilità. 10
PROTOCOLLO TERAPEUTICO E CASISTICA Nel periodo ottobre 2005 - marzo 2006 sono stati osservati 100 pazienti (44 femmine e 56 maschi), di età compresa tra 21 e 75 anni, affetti da psoriasi di grado lieve e medio. I pazienti che presentavano condizioni cliniche lievemente più gravi venivano indirizzati ad un trattamento combinato foto-balneoterapico, mentre gli altri al solo trattamento balneoterapico. I protocolli di trattamento erano così formulati: 50 pazienti, appartenenti al primo gruppo, sono stati sottoposti a balneoterapia quotidiana con acqua sulfurea in vasca singola della durata di 20 minuti, alla temperatura di 36 C, seguita da reazione della durata di 15-20 minuti e da un trattamento fototerapico con raggi UVB a banda stretta, a dosaggio crescente da 0,10 a 1,10 J/cmq, effettuato con doccia solare di ultima generazione, che consente un dosaggio personalizzato e computerizzato dei raggi UVB, in base al fototipo ed alle caratteristiche del paziente, per un periodo di 12 gg; i rimanenti 50 pazienti sono stati invece sottoposti alla sola balneoterapia quotidiana in acqua sulfurea, che agiva sia da desquamante che riducente, con le stesse modalità impiegate nel precedente gruppo. Si precisa che durante il trattamento termale non è stata assunta alcuna terapia farmacologica per via sistemica o topica dai pazienti e che questi ultimi hanno avuto accesso al trattamento termale in wash out farmacologico. CRITERI DI INCLUSIONE: Pazienti di entrambi i sessi Psoriasi di grado lieve e medio Pazienti in wash out farmacologico da almeno 30 gg Espressione scritta di un consenso informato all impiego dei dati personali raccolti ed alla eventuale documentazione fotografica delle lesioni pre e post-trattamento Disponibilità a frequentare le Terme e quindi a sottoporsi al trattamento per almeno 15 gg 11
CRITERI DI ESCLUSIONE Pazienti in trattamento farmacologico sistemico e/o topico Mancato consenso I pazienti sono stati sottoposti a visita di ammissione alle cure, durante la quale è stata raccolta l anamnesi clinica generale, dermatologica e farmacologica, si è proceduto alla firma del consenso informato, all effettuazione delle fotografie delle lesioni (figure 1 e 2) ed alla valutazione dell entità delle alterazioni cutanee mediante punteggio di PASI, usato in clinica per valutare l efficacia dei trattamenti in soggetti affetti da psoriasi. Alla fine delle due settimane di trattamento si è proceduto alla rivalutazione delle lesioni ed al calcolo dello score di PASI di fine cura. L indice di PASI (Psoriasis Area and Severity Index) è un indice di valutazione della gravità della dermatosi psoriasica, che viene espresso con un punteggio. I parametri da considerare sono rappresentati da: Estensione delle lesioni psoriasiche (Tabella 2) Prurito Eritema Desquamazione Ipercheratosi (Tabella 3) 12
Per calcolare l indice PASI occorre sommare i singoli punteggi di severità per prurito, eritema, desquamazione ed ipercheratosi, moltiplicare il valore ottenuto per il punteggio dell area (Tabella 2) e quindi per il fattore di correzione (Tabella 4). Al termine sommare i punteggi ottenuti per ciascuna area per ottenere lo score totale, che va da 0 (assenza di psoriasi) a 96 (psoriasi completa con prurito, eritema, desquamazione ed ipercheratosi). 13
DISCUSSIONE E CONCLUSIONI Scopo dello studio è stato quello di verificare e quantificare gli eventuali benefici ottenibili da un trattamento combinato fotobalneoterapico versus la sola balneoterapia sulfurea. La valutazione statistica dei risultati è stata eseguita determinando la media aritmetica e la deviazione standard degli score totali; i dati così ottenuti sono stati poi comparati mediante il test T di Student per dati appaiati ed il confronto tra i due gruppi mediante t Test per dati indipendenti. Gli score parziali (prurito, eritema, desquamazione, ipercheratosi) sono stati elaborati con test di simmetria ed il confronto pre/post trattamento tra i due gruppi con test chi-quadrato. Valori di P<0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. Al termine del ciclo di cura il punteggio PASI si è dimostrato ridotto, in modo statisticamente significativo (p <0.05), rispetto al valore medio rilevato prima dell inizio del trattamento in tutti e due i gruppi (Tabella 5, 6, 7) (Grafico 1,2). 14
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Si è assistito inoltre ad una riduzione statisticamente significativa (p<0.05) della sintomatologia pruriginosa, dell entità dell eritema, della desquamazione e dell ipercheratosi in entrambi i gruppi di pazienti (Grafico 3, 4). Il confronto dell indice PASI dei due gruppi non è invece risultato statisticamente significativo al termine del ciclo di cura (Tabella 8), differenza peraltro già evidente nel periodo pre-cura (Tabella 8). 16
Un risultato significativo è stato comunque ottenuto sui parametri prurito ed eritema ; dalla Tabella 8 si evince infatti che il gruppo sottoposto al trattamento combinato prima della cura presentava lesioni cutanee peggiori (P<0,05) e che questa differenza non era più significativa dopo la terapia. Si può di conseguenza affermare che su questi due sintomi il trattamento foto-balneoterapico sia stato più efficace. Pertanto, a fronte di una indiscussa efficacia della balneoterapia sulfurea nel trattamento della dermatosi psoriasica, un approccio integrato consente il raggiungimento di un risultato globale più significativo (Figura 1,2). Nessuno dei 100 pazienti osservati ha riportato effetti collaterali derivanti dalla balneoterapia sulfurea e/o dalla fototerapia, confermando l assoluta tollerabilità locale e sistemica di questi trattamenti. 17
In conclusione i risultati a breve termine conseguiti da questo studio clinico-sperimentale sembrano evidenziare che, soprattutto il trattamento combinato fotobalneoterapico (12 bagni sulfurei + 12 sedute di fototerapia) ma anche la sola balneoterapia sulfurea, possono rivestire un importante ruolo nell ambito della strategia terapeutica della psoriasi cutanea, offrendo una valida integrazione/alternativa ai trattamenti farmacologici oggi disponibili, riducendone il dosaggio e quindi gli effetti collaterali 18