Nuovi approcci terapeutici: Le incretine

Nuovi approcci terapeutici: Le incretine Francesco Dotta UOC Diabetologia, Università di Siena Fondazione Umberto Di Mario ONLUS Toscana Life Science Park, Siena

Outline DPP-IVi GLP-1RA Incretine e metabolismo osseo

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY Glycemic targets - HbA1c < 7.0% (mean PG 150-160 mg/dl [8.3-8.9 mmol/l]) - Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l) - Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l) - Individualization is key: Tighter targets (6.0-6.5%) - younger, healthier Looser targets (7.5-8.0%) - older, comorbidities, hypoglycemia prone, etc. - Avoidance of hypoglycemia PG = plasma glucose Diabetes Care 2012; 35:1364-1379

Current therapies in Type 2 diabetes: sites of action Secretagogues, GLP-1 receptor agonists, DPP-4 inhibitors, glinides, insulin Alpha-glucosidase inhibitors GLP-1 receptor agonists Thiazolidinedione (TZDs) Metformin (MET) MET, TZDs, GLP-1 receptor agonists, DPP-4 inhibitors SGLT-2 receptor inhibitors Pancreas Stimulate insulin secretion Stomach and GI tract Inhibit carbohydrate breakdown; delays gastric emptying Adipose tissue Increase glucose uptake; decrease FFA output Muscle Increase glucose metabolism Liver Suppress glucose production Kidney Increase glucose reabsorption 1. Adapted from DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281 303; 2. DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:775 795; 3. Virally M, et al. Diabet Metab 2007;33:231 44

Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia 1813306 Diabetes Care, Diabetologia.19 April 2012 [Epub ahead of print]

Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain 1813306 Diabetes Care, Diabetologia.19 April 2012 [Epub ahead of print]

Outline DPP-IVi GLP-1RA Incretine e metabolismo osseo

Current DPP4 Inhibitors Vildagliptin Sitagliptin Saxagliptin Linagliptin Alogliptin

Effects DPP-4 inhibitors Double circulating levels of active GLP-1. Reduce HbA 1c up of 1%. Weight neutral. Increase β-cell glucose responsiveness. Suppress glucagon secretion.

Pharmacology of current DPP-4 inhibitors Inhibitor Chemistry Metabolism Elimination route Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Alogliptin β-amino acid-based Cyanopyrrolidine Cyanopyrrolidine Xanthine-based Modified pyrimidinedion Not appreciably metabolised Hydrolysed to inactive metabolite (P450 enzyme independent) Hepatically metabolised to active metabolite (via P450 3A4/5) Not appreciably metabolised Not appreciably metabolised Renal ( 80% unchanged as parent) Renal (22% as parent, 55% as primary metabolite) Renal (12 29% as parent, 21 52% as metabolite) Biliary (>70% unchanged as parent); <6% via kidney Renal (>70% unchanged as parent) Compound t1/2 (h) 8 24 Dosing 100mg qd 11/2 41/2 50mg bid 2 4 (parent) 3 7 (metabolite) 5mg qd 10 40 5mg qd 12 21 25mg qd Deacon CF. Diabetes Obes Metab 2011;13:7 18

Comparative Efficacies of DPP4s Placebo-corrected change from baseline in HbA1c - Monotherapy Alogliptin 1 25mg OD 7.9% Linagliptin 2 5mg 5mg OD 8.1% 8.0% Saxagliptin 3 5mg OD 7.9% Sitagliptin 4 100mg OD 8.0% Vildagliptin 5 50mg BID 8.4% -0.1-0.2-0.3-0.4-0.4-0.5 ΔHbA1c (%) -0.6-0.7-0.8-0.6-0.6-0.7-0.8-0.7-0.9-1.0-1.1-1.2 The current DPP4s have comparative efficacy 1. DeFronzo R Diabetes Care 2008. 31:2135-2317 2. US PI (linagliptin http://hcp.tradjenta.com/efficacy ) 3. Rosenstock Diabetes Obes Metab 2008; 10;376-386 4. Aschner Diabetes Care 2006; 29;2632-2637 5. Pi-Sunyer Diabetes Res Clin Pract 2007 132-138

Comparison of DPP-4 inhibitors (+ metformin) long-term studies vs SU Alogliptin* Sitagliptin 1* Saxagliptin 2** Linagliptin 3 * Vildagliptin 4* 25mg 100mg 5mg 5mg 50mg bid Study duration 104-week 104-week 104-week 104-week 104-week Add-on to Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Comparator Glipizide Glipizide Glipizide Glimepiride Glimepiride Average SU dose 5.2mg 9.2mg 15mg 3.0mg 4.6mg Baseline HbA1c (%) 7.59-7.61 7.30-7.31 7.7 7.69 7.3 HbA1c reduction (%) DPP-4 inhibitor SU -0.72* -0.59* Superior -0.54* -0.51* Non-inferior -0.41** -0.35** Non-inferior -0.35* -0.53* Non-inferior -0.1* -0.1* Non-inferior % achieving HbA1c 7% DPP-4 inhibitor SU 48.5** 42.7** 63* 59* 23.1 22.7 30** 35 ** 36.9* 38.3* * Per Protocol Set (PPS); ** Full Analysis Set (FAS): completers 1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64:562 576; 2. Göke B et al. Int J Clin Pract. 2013;67:307 316; 3. Gallwitz B et al. Lancet 2012;380:475 483; 4. Matthews D et al. Diabetes Obesity Metabol. 2013;12:780 789.

Comparison of DPP-4 inhibitors (+ metformin) long-term studies vs SU FPG mmol/l (mg/dl) DPP-4 inhibitor SU DPP4i vs SU mean Δ Lipids (between group Δ) T Chol mmol/l HDL mmol/l LDL mmol/l TG mmol/l Weight (kg) DPP-4 inhibitor SU Alogliptin*** 25 mg -0.2 (-3.2)*** +0.3 (+5.4)*** -0.48 (-8.6)*** -0.89*** +0.95*** Sitagliptin 1* 100 mg -1.1(-19.8)* -1.0 (-18.0)* -0.1 (-1.8)* +0.18* +0.21* +0.04* (-2.7%)* -1.6*** -0.7*** Saxagliptin 2 *** 5 mg -0.7(-12.5)*** -0.5 (-9.8)*** -0.15(-2.7)*** -1.5*** +1.3*** Linagliptin 3 5 mg -0.13(-2.34)*** -0.48(-0.84)*** +0.35(-6.31)*** 0.0*** +0.03*** -0.06*** -0.04*** -1.4 +1.3 Vildagliptin 4* 50mg bid -0.5 (-9.0)* -0.7(-12.6)* +0.2(+3.6)* -0.3 +1.2 Hypoglycaemia DPP-4 inhibitor SU 1.4%** 23.2%** 5.3%** 34.1%** 3.5%** 38.4%** 7%** 36%** 2.3** 18.2** *Per Protocol Set (PPS); **Safety Set (SS); ***Full Analysis Set (FAS): completers 1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64:562 576; 2. Göke B et al. Int J Clin Pract. 2013;67:307 316; 3. Gallwitz B et al. Lancet. 2012;380:475 483; 4. Matthews D et al. Diabetes Obesity Metabol. 2013;12:780 789.

TREATMENT MAINTENANCE DURATION OF DUAL THERAPY WITH METFORMIN AND SITAGLIPTIN IN TYPE 2 DIABETES THE ODYSSEE OBSERVATIONAL STUDY P. Valensi 1, G. de Pouvourvi 2, N. Benard 3, C. Chanut-Vogel 3, C. Moisan 3, C. Kempf 4, and J. Dallongeville 5 1Department of Endocrinology Diabetology Nutrition, Jean Verdier Hospital, Paris Nord University, Bondy, France; 2ESSEC, Cergy-Pontoise, France; 3MSD France, Courbevoie, France; 4CSD, Boulogne, France; 5INSERM U744, Institut Pasteur, Lille, France. Studio osservazionale sul trattamento ed il followup in pazienti con diabete tipo 2 in terapia con metformina in combinazione con sitagliptin

Pazienti arruolati 846 altro studio 4031 screening 3453 arruolati 184 non metformina 1874 metf. + sita 733 metf. + sulfo 26 errori prot. 369 altre terapie

ODYSSÉE: endpoint principale Tempo al cambio di terapia ( mantenimento della terapia) Proportion of Patients maintained 20.2 mesi 43.2 mesi MetSita group : 43.2 months [95%CI: 41.4 NE*] MetSU group : 20.2 months [95%CI: 17.0-25.1] *non-evaluable P.Valensi et al. Treatment Maintenance Duration of Dual Therapy with Metformin and Sitagliptin in Type 2 Diabetes: The Odyssee Observational Study. Diabetes 63(S1): LB-35 Abst 136-LB 2014 Jun 13-17 2014 - ADA 2014 74th American Diabetes Association Scientific Sessions, San Francisco, California Abst: 136-LB

Motivi cambio terapia Motivazioni specifiche MetSita (1864) MetSU (733) N = 433 N = 215 inefficacia 69.5% (301) 64.2% (138) tollerabilità 13.2 % (57) 11,6% (25) ipoglicemia 4.2 % (18) 13.5% (29) altri eventi 1.6 % (7) 2,8% (6) scarsa aderenza 4.4 % (19) 4.7% (10) altro 12.5 % (54) 17.7% (38)

Conclusioni studio ODYSSEE Lo studio ODYSSEE, effettuato su 3453 pazienti che hanno iniziato la terapia con sitagliptin o una sulfonilurea in combinazione con metformina tra luglio 2009 e dicembre 2010, ha dimostrato che : La terapia combinata è stata mantenuta più a lungo nel gruppo sitagliptin verso sulfoniluree. La persistenza è stata di 43.2 mesi per MetSita verso 20.2 mesi per MetSU. Si è osservata una riduzione della HbA1c di 0.6%. L ipoglicemia sintomatica è stata osservata nel 9.7% dei pazienti nel gruppo MetSita e nel 21% dei pazienti nel gruppo MetSU.

Pazienti trattati con sulfoniluree in relazione alla classe di età e ai livelli di filtrato glomerulare: utilizzo spesso inappropriato nella IR di grado moderato-grave

L insufficienza renale limita sensibilmente le opzioni terapeutiche a disposizione INSUF. RENALE LIEVE INSUF. RENALE MODERATA INSUF. RENALE SEVERA DIALISI METFORMINA OK dose ridotta e monitoraggio NO NO SITAGLIPTIN 100 mg x 1 50 mg x1 25 mg x 1 25 mg x 1 VILDAGLIPTIN 50 mg x 2 50 mg x 1 50 mg x 1 50 mg x 1 con cautela SAXAGLIPTIN 5 mg x 1 2,5 mg x 1 2,5 mg x 1 NON raccomandato LINAGLIPTIN 5 mg x 1 5 mg x 1 5 mg x 1 5 mg x 1 EXENATIDE OK Cautela NON raccomandato NON raccomandato LIRAGLUTIDE OK NON raccomandato NON raccomandato NON raccomandato SULFONILUREA Glibenclamide: dose ridotta e monitoraggio Gliclazide, Glibenclamide: dose ridotta e monitoraggio Glimepiride:? NO NO REPAGLINIDE PIOGLITAZONE OK* Attenzione alla titolazione NO?? OK OK OK NO NO ACARBOSE OK OK NO NO

DPP4 inhibitors: Dose requirements for renal impared Renal Impairment status CKD 1: >90 ml/min CKD 2: 60-89 ml/min CKD 3: 30-59 ml/min CKD 4: 15-29 ml/min CKD 5: <15 ml/min Vildagliptin 1 Sitagliptin 2 Saxagliptin 3 2x50mg 1x50mg 1x100mg 1x50mg 1x25mg 1x5mg 1x2,5mg Linagliptin (5 mg) maintains dose from CKD1 to CKD5 1 Vildagliptin prescribing information as of Nov. 1, 2011 ("The experience of patients suffering from end stage renal disease and dialysis will be limited. Vildagliptin should therefore be used with caution in these patients.") 2 Sitagliptin prescribing information as of Dec. 2, 2011 ("Because the doses should be adjusted to the respective renal function is recommended to investigate these before hiring on Sitagliptin and periodically thereafter.") 3 Saxagliptin prescribing information as of Dec. 2011 ("There are only very limited experience in patients with severe renal insufficiency. Therefore saxagliptin be applied in this patient group with caution. Saxagliptin for hemodialysis patients with ESRD (end stage renal disease, ESRD) are not recommended. ") 4 Linagliptin prescribing information as of May 2012

Lower risk of MACE and all cause MORTALITY for DPP4i vs comparator Monami et al Diabetes, Obesity and Metabolism 2012

Completed and ongoing post-marketing CV outcome studies of DPP-4 inhibitors Trial (sponsor) Study drug(s) Primary endpoint & design EXAMINE SAVOR-TIMI 53 TECOS CAROLINA CARMELINA Alogliptin 6.25 25mg OD MACE Non-inferiority Saxagliptin 2.0 2.5mg OD Sitagliptin 50 100mg OD Linagliptin 5mg vs glimepiride 1 4mg OD Linagliptin 5mg OD MACE Non-inferiority and superiority* MACE + unstable angina Non-inferiority MACE + unstable angina Non-inferiority MACE + unstable angina; + renal outcome Non-inferiority 5380 16,492 N Eligibility Completion date ~14,700 ~6000 ~8000 >18y + ACS 15 90 days prior to randomisation >40y + established CVD and/or multiple risk factors >50y + vascular disease in coronary, cerebral, or peripheral arteries 40-85y + established CVD or specified diabetes related end-organ damage >18y + previous CV complications and albuminuria (UACR 30mg/g) and/or microvascular related endorgan damage (egfr 15 200mg/g) Complete Complete Dec 2014 Sept 2018 2018 ACS: acute coronary syndrome; CVD: cardiovascular disease; MACE: major adverse cardiac events; OD: once daily; UACR: urine albumin creatine ratio; egfr: estimated glomerular filtration rate. *Designed to evaluate non-inferiority for safety; if non-inferiority was demonstrated, the study was powered to test for superiority for efficacy 1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317 1326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983 989. 4. Rosenstock J et al. Diabet Vasc Dis Res. 2013;10:289 301. 5. Press release 2013. Available from: www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/ 2013/31_july_2013_diabetes.html [Accessed Feb 2014]

Outline DPP-IVi GLP-1RA Incretine e metabolismo osseo

Lancet, 2012

HbA1c

Development of Exenatide QW Exenatide is incorporated into polylactide co-glycolide (PLG) microspheres PLG is a common medical biodegradable polymer (degraded to CO 2 and water) used in medical sutures and extended-release pharmaceuticals that allows gradual drug delivery at a controlled rate It takes about 2 weeks to achieve concentrations in the therapeutic range Steady-state exenatide concentration is reached at 6-7 weeks

Glycemic Control Improved Over 104 Weeks A1C (%) A1C Change (%) 0.0 2-Year Completers (N = 216) -0.5 Intent-to-Treat (N = 295) -1.0-1.5% -1.5-2.0-1.7% -2.5 0 10 30 52 72 92 104 Time (weeks) % Achieving Target 100 75 50 25 0 Percent Achieving Target A1C 60% 55% 2-Year Completers (N = 216) Intent-to-Treat (N = 295) 39% 36% 17% 16% <7.0% 6.5% 6.0% Target A1C Taylor, et al. BMC Endocr Disord. 2011;11(1):9.

Reductions in Body Weight and Weight + A1C Seen Through Week 104 Body Weight (kg) Percent Achieving Weight Loss and/or Decrease in A1C Body Weight (kg) -1-2 -3-4 Completers ITT (N = 216) (N = 295) - 2.6 * - 2.4 * *P<0.05 Body Weight (kg) 10 0-10 -20-30 -40 27.8% 6.5% 61.1% 4.6% -50-6 -4-2 0 2 4 A1C (%) Taylor, et al. BMC Endocr Disord. 2011;11(1):9.

Lixisenatide: elevata affinità e selettività per il recettore del GLP-1 Lixisenatide: Peptide di 44 amminoacidi amidato all estremità C- terminale Strutturalmente affine a exendina-4 e omologo al ~50% con il GLP-1 nativo Più resistente alla proteolisi indotta dalla DPP-4 rispetto al GLP-1 nativo, con una durata d azione conseguentemente più prolungata (emivita plasmatica di circa 3 ore ) Affinità 4 volte maggiore per il recettore del GLP-1 rispetto al GLP-1 nativo, tale da consentire una singola dose giornaliera * Spostamento dell ammide 125 I-GLP-1 (7-36) dal GLP-1 R umano, espresso nelle cellule CHO-K1 in vitro ** (7-36) ammide Elevata selettività Molto selettivo per il recettore del GLP-1 A 100 nmol/l è risultato selettivo vs 90 differenti recettori Werner U, et al. Regul Pept. 2010;164(2-3):58-64.; Christensen M, et al. IDrugs. 2009;12(8):503-513. Werner U. Journal of Diabetes and its Complications 2013

Efficace in associazione con metformina Metformina Riduzione produzione epatica di glucosio Incremento assorbimento di glucosio nei muscoli Lixisenatide Rallentamento svuotamento gastrico Riduzione secrezione di glucagone Aumento secrezione di insulina 7,0% HbA 1C 130 180 FPG mg/dl Scott L, BioDrugs 2013; 27: 509 23. Kirpichnicov D et al, Ann Intern Med 2002; 137 (1): 25-33. Riduzione A1C -0.92% PPG mg/dl

Lixisenatide ha evidenziato riduzioni simile in A1C nei vari studi del programma GETGOAL riduzione di A1C, consistente e clinicamente rilevante dal baseline dopo 12 o 24 settimane con variazioni da -0.73% (GetGoal Mono) a -0.92% (GetGoal-F1) nel gruppo lixisenatide. Questo effetto è mantenuto fino a 2 anni negli studi a lungo termine. I miglioramenti significativi nell efficacia sono stati osservati sia con regime di inizio della dose 1-step o 2-step (GetGoal-F1) Nello studio GetGoal-M sia il gruppo con somministrazione QD la sera che il gruppo con somministrazione QD la mattina hanno dimostrato superiorità rispetto al placebo. BI = Basal Insulin E = Exenatide IG = Insulin Glargine M = Metformin P = Pioglitazone S = Sulfonilurea Lixisenatide (2-step) AM Lixisenatide (2-step) PM Lixisenatide (1-step) AM Farmaco comparatore (exenatide) Placebo Placebo-controlled Active comparator Asian GG Mono GG -M GG -F1 GG -S GG -P GG -L GG Duo1 GG -X GG Mono Japan* GG -L Asia Change in A1C from baseline (%) Baseline A1C (%) Background therapy Study duration (weeks) 8/8.1/8.1 8.0/8.1/8.1 8.1/8.0/8.0 8.3/8.2 8.1/8.1 8.4/8.4 7.7/7.7 8.0/8.0 8.4/8.1 8.5/8.5 None M M SU ± M P ± M BI ± M IG + M M None BI ± SU 12 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 24 + ext 52 + ext 24 * 24 week data, longer term data was pooled; M. Horowitz - Adv Ther (2013); DOI 10.1007/s12325-013-0009-4 Raccah D. (2013). Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2) doi:10.1586/eem.12.82 (2013). GETGOAL mono Japan LTS ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00905255 Seino Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):910-917.

Efficace riduzione dell HbA 1C indipendentemente dall ipoglicemizzante orale associato Lixisenatide 20 µg q.d. Placebo p<0.0001 vs placebo # Placebo = gruppo di trattamento di confronto che include la terapia di base (se presente) + placebo del farmaco in studio Variazione dei livelli di HbA 1C dal basale dopo trattamento con LYXUMIA in monoterapia (GetGoal-Mono) o in associazione con OAD (GetGoal-F1, GetGoal-M, GetGoal-S e GetGoal-P). I valori dell errore standard sono inseriti se disponibili. am: somministrata la mattina; ext.: estensione dello studio; MET: metformina; PIOG: pioglitazone; pm: somministrazione serale; q.d.: una volta al giorno; 1s: titolazione a 1 step (LYXUMIA 10 μg u.i.d. per 2 settimane, poi 20 μg u.i.d.; 2s: titolazione a 2 step (LYXUMIA 10 μg u.i.d. per 1 settimana, poi 15 μg u.i.d. per una settimana, poi 20 μg u.i.d.); SU: sulfonilurea. LYXUMIA non è indicata per l utlizzo in monoterapia. Raccah D, Expert Rev Endocrinol Metab 2013; 8 (2). doi:10.1586/eem.12.82.

Efficace riduzione dei livelli di HbA 1C in associazione con insulina basale Variazione dei livelli di HbA 1C dal basale a 24 settimane Insulina basale ± metformina Insulina basale ± sulfonilurea Insulina glargine + metformina ± TZD più più Lixisenatide n=304 GG-L a GG-L Asia b GG-Duo1 c BL=8,4% Placebo n=158 BL=8,4% più Lixisenatide n=131 BL=8,1% Placebo n=142 +0,1 1 BL=8,0% Lixisenatide n=215 BL=7,6% Placebo n=221 BL=7,6% Variazione nel valore di HbA 1C (%) -0,74 P=0,000 2-0,38-0,77 P<0,000 1-0,71 P<0,000 1-0,40 BL = valore basale di HbA 1C MET: metformina; SU: sulfonilurea. TZD: tiazolinedioni. q.d.: una volta al giorno. a LYXUMIA 20 μg u.i.d. somministrato al mattino con una titolazione 2 step. Insulina basale con dosaggio medio al basale di 55 U/die. Nei pazienti con HbA1C 7,5% allo screening, la dose era ridotta del 20%, con l obiettivo di mantenere un dosaggio stabile (titolazione consentita solo in caso di ipoglicemia). b LYXUMIA 20 μg u.i.d. somministrato al mattino con una titolazione 2 step. Nei pazienti con HbA1C 7,5% allo screening, la dose era ridotta del 20% e poi mantenuta stabile (±20%) se non in caso di ipoglicemia. c LYXUMIA 20 μg u.i.d. somministrato con una titolazione 2 step. LANTUS iniziata e titolata nel corso di una fase di run-in di 12 settimane, con un target di FPG di 80-100 mg/dl. Raccah D, Expert Rev Endocrinol Metab 2013; 8 (2). doi:10.1586/eem.12.82.

Lixisenatide ha mostrato marcate riduzioni di PPG 2-h 2.0 riduzione della PPG-2h in tutti i trial clinici 1.0 GetGoal Mono GetGoal -M GetGoal -F1 GetGoal -S GetGoal -P GetGoal -L GetGoal -L Asia Placebo-controlled studies 0-1.0 NA NA PPG change from baseline (mmol/l) -2.0-3.0-4.0-5.0-6.0-7.0-8.0 Lixisenatide (2-step) AM Lixisenatide (1-step) AM Lixisenatide (2-step) PM Placebo Baseline PPG (mmol/l) Background therapy Study duration (wk) 14.5 15.8 NA 16.6 NA 16.0 17.9 None M M SU ± M P ± M BI ± M BI ±SU 12 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 M=Metformin; P=Pioglitazone; SU=Sulfonylurea; BI=Basal Insulin Consistentemente con l effetto sulla glicata (HbA1c) lixisenatide è risultata superiore al placebo nel ridurre la PPG-2h dopo un pasto standard: nel gruppo lixisenatide la riduzione della PPG-2h dal baseline era consistente in tutti gli studi con variazioni da -4.5 mmol/l (-81.2 mg/dl); GetGoal-Mono a -6.2 mmol/l (111.4 mg/dl ); GetGoal-S e a -7.9 mmol/l (142.2 mg/dl); GetGoal-L-Asia. Raccah D. (2013). Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2) doi:10.1586/eem.12.82 (2013).

Lixisenatide ha prodotto consistenti riduzioni del peso corporeo nei vari studi GetGoal 1.0 GetGoal Mono GetGoal -M GetGoal -F1 GetGoal -S GetGoal -P GetGoal -L GetGoal -L Asia Placebo-controlled studies 0 Weight change from baseline (kg) -1.0-2.0-3.0-4.0 Baseline Weight (kg) 87 88 86 83 93 88 66 Baseline BMI (%) 32 33 32.5 30.2 34 32 25 Background therapy None M M SU ± M P ± M BI ± M BI ±SU Study duration (wk) 12 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 Lixisenatide (2-step) AM Lixisenatide (1-step) AM Lixisenatide (2-step) PM Placebo Nella maggior parte degli studi di fase-iii controllati con placebo, generalmente la variazione del peso corporeo (LS mean) dal basale era di circa 2kg dopo 24 settimane. Raccah D. (2013). Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2) doi:10.1586/eem.12.82 (2013). M. Horowitz - Adv Ther (2013); DOI 10.1007/s12325-013-0009-4 Bolli G et al, Diabet Med. 2013 Sep 30. doi: 10.1111/dme.12328

Efficacia mantenuta fino a 76 settimane in pazienti non adeguatamente controllati con metformina Variazione media del peso corporeo dal basale (kg) dopo 76 settimane Elaborazione grafica dati. (Dati relativi alla popolazione mitt) Variazione media peso corporeo dal basale (Kg) 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-4 Placebo + MET combinato -1,6-2,8 Lixisenatide 10µg u.i.d. titolazione 1-step + MET -2,6-3,8 Lixisenatide 10µg u.i.d. titolazione 2-step + MET -2,7-3,4 24 settimane 76 settimane Gli effetti su A1C, FPG, peso corporeo osservati durante il periodo principale di trattamento di 24-settimane sono stati mantenuti durante il periodo di estensione La variazione media del peso corporeo dopo 76 settimane era: 3.8 ± 5.0 kg (1-step) 3.4 ± 4.0 kg (2-step) 2.8 ± 4.6 (placebo combinato). Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con DMT2 (n=484) trattati con metformina ( 1,5 g/die) e randomizzati a Lixisenatide con titolazione a 1 step (10 μg u.i.d. le prime 2 settimane, poi 20 μg u.i.d.) o 2 step (10 μg u.i.d. la prima settimana, 15 μg u.i.d. la seconda settimana, poi 20 μg u.i.d.), o placebo per 24 settimane, seguite da almeno 52 settimane di estensione in doppio cieco. Bolli G et al, Diabet Med. 2013 Sep 30. doi: 10.1111/dme.12328.

Lixisenatide è associata ad eventi gastrointestinali lievi e transitori Vomito 1,8% Lixisenatide Interruzioni trattamento 10,5% + Incidenza totale Nausea { 6,2% 1,2% Placebo 26,1% 3,1% 0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00% Gli eventi avversi più comunemente responsabili dell interruzione del trattamento sono costituiti da nausea (3,1% dei pazienti) e vomito (1,2%). La maggior parte di questi eventi transitori e di lieve intensità si è verificato entro 3 settimane dall'inizio del trattamento. Lixisenatide: A Review of Its Use in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Lesley J. Scott

Un numero relativamente basso di pazienti interrompe il trattamento per eventi avversi Pazienti che hanno interrotto lo studio per eventi avversia (%) Metanalisi di 8 ampi studi di fase III nei quali 2600 pazienti hanno ricevuto LYXUMIA 20 µg u.i.d. in monoterapia o in terapia di associazione. Gli eventi avversi, in gran parte, sono stati lievi e si sono verificati, in genere, nelle prime 3 settimane di trattamento Scott L, BioDrugs 2013; 27: 509 23.

Outline DPP-IVi GLP-1RA Incretine e metabolismo osseo

Meccanismi di alterazione del metabolismo osseo Meccanismi legati alla qualità ossea Meccanismi legati al paziente IPERGLICEMIA Aumento dell attività osteoclastica Riduzione dell azione degli osteoblasti Formazione di AGE nelle proteine ossee (collagene tipo 1) Retinopatia Nefropatia Neuropatia Ipoglicemie inavvertite

Bone fragility in DM1 Lack of insulin and of its anabolic function Increase of IGFBP-1 with reduction of unbound IGF-1 on osteoblasts Low peak bone mass Reduction of bone formation rather than increased bone resorption Vitamin D deficiency Autoimmune factors

Wnt Pathway

Effects of glucose-lowering drugs on bone Sulfonylurea ADIPOCYTES TZDs METFORMIN Insulin (IGF-1) Pre-Osteoblasts Mesenchymal cells GLP-1RA DPP-4i OSTEOBLASTS OSTEOCLASTS OSTEOCYTES

Metformina Sitagliptin Hegazy et al. J Bone Miner Metab 2014