Novità nella terapia del diabete tipo 1: microinfusori, sensori, et al.

Novità nella terapia del diabete tipo 1: microinfusori, sensori, et al. Andrea Scaramuzza Gian Vincenzo Zuccotti Clinica Pediatrica Università di Milano Ospedale Luigi Sacco

Diabete e terapia intensificata The Diabetes Control and Complications Trial (1993) TERAPIA INTENSIFICATA Migliore controllo metabolico Diminuzione di HbA1c Riduzione dell incidenza delle complicanze Rallentamento della progressione delle complicanze

Terapia intensificata vs convenzionale Coorte primaria Retinopatia Nefropatia Neuropatia - 76% Albuminuria - 50% Microalbuminuria - 54% - 39% - 60% HbA1c complicanze microvascolari 1993: svolta nel mondo della Diabetologia Dati del DCCT: correlazione tra complicanze e cattivo controllo

HbA1c (%) Terapia intensificata Multiiniettiva (MDI) Microinfusore (CSII) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 8,9 7,5 ANALOGHI CSII Dati relativi al nostro ambulatorio di diabetologia pediatrica Ospedale L. Sacco di Milano (giugno 2009) VANTAGGI del CSII Miglior compenso metabolico; Minor rischio di complicanze; Minore incidenza di ipoglicemie severe; Maggior flessibilità nello stile di vita; Maggiore precisione nel dosaggio (0,025U/h vs 0,5).

Prototipo di pompa insulinica (1963)

MICROINFUSORI INSULINICI: 2006

Microinfusori 2011

U.S. Pump Usage Pazienti in terapia con microinfusore Industry Estimates 280.000 195.000 157.000 120.000 43.000 35.000 26.500 6.600 8.700 11.400 15.000 20.000 60.000 81.000 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '06

Il microinfusore è un dispositivo elettro-meccanico dotato di: un serbatoio di insulina un motore alimentato a batteria una componente elettronica una componente meccanica

Il serbatoio La batteria il microinfusore Il display

Diabetes Care 2007, 30,6: 1653-62 Linee Guida ISPAD, ADA, ESPE La decisione di iniziare il microinfusore deve essere presa in maniera collegiale dal paziente, genitori e team curante Per le indicazioni generali: 1) Ipoglicemie ricorrenti (C) 2) Grandi fluttuazioni della glicemia indipendenti da Hba1c (C) 3) Controllo metabolico sub-ottimale (C) 4) Complicanze microvascolari (A) 5) Buon controllo ma con compromissione dello stile di vita (E)

Diabetes Care 2007, 30,6: 1653-62 Altre condizioni che comportano beneficio: Bambini piccoli, in particolare neonati (B) Adolescenti con disturbi dell alimentazione (E) Pronunciato effetto alba (E) Agofobia (E) Adolescente gravida (A) Individui predisposti alla chetosi (C) Atleti competitivi (E) La terapia con microinfusore può essere iniziata al momento della diagnosi (A, C, B) o in qualunque momento successivo (A, B)

INDICAZIONI ITALIANE alla CSII: SOCIETA ITALIANA ENDOCRINOLOGIA E DIABETOLOGIA PEDIATRICA Gruppo di Studio di Diabetologia Pediatrica RACCOMANDAZIONI ITALIANE ALL UTILIZZO DEL MICROINFUSORE IN ETA PEDIATRICA Coordinatori: Leonardo Pinelli, Silvana Salardi, Ivana Rabbone, Sonia Toni Coautori: Riccardo Bonfanti, Valentino Cherubini, Adriana Franzese, Anna Paola Frongia, Dario Iafusco, Andrea Scaramuzza, Nicoletta Sulli, StefanoTumini e il Gruppo di Studio sul Diabete della SIEDP Acta Bio Medica 2007

Quando il microinfusore? 1. Inadeguato compenso metabolico con HbA1c costantemente elevata e/o instabilità glicemica in paziente in buona compliance 2. Ipoglicemie ricorrenti 3. Dawn phenomenon (fenomeno alba) 4. Necessità di frazionare le dosi in pazienti con ridotto fabbisogno insulinico 5. Agofobia 6. Flessibilità dello stile di vita Insulin pump therapy in children and adolescents with type 1 diabetes: the Italian viewpoint. Pinelli L, Rabbone I, Salardi S, Toni S, Scaramuzza A, Bonfanti R, Cherubini V, Franzese A, Frongia AP, Lafusco D, Sulli N, Tumini S, Curto O, Miassimelli M; Diabetes Study Group of the Italian Society of Paediatric Endocrinology and Diabetology Acta Biomed. 2008 Apr;79(1):57-64.

Plasma Insulin and Glucose Profiles in Normal Male Subjects Plasma Insulin (mu/ml) Plasma Glucose (mg/dl) 75 50 25 0 150 100 50 Breakfast Lunch Supper 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A.M. P.M. Time

L analogo rapido migliora il controllo metabolico anche con il CSII Randomized, Cross-Over; n=113; age=37 ± 12 years P<0.001 * * * * (Adapted from Renner R, et al. Diabetes Care 1999;22:784 788)

Aspetti particolari della terapia con microinfusore

Maggiore sensibilità all insulina Maggiore vulnerabilità verso l ipoglicemia Maggiore riproducibilità Attività imprevedibile Alimentazione imprevedibile (Frequenti) malattie intercorrenti LAURITZEN T. Diabetologia 1983: 24: 326 329. BOUGNERES PF. J Pediatr 1984: 105: 212 217. MACK-FOGG JE, Pediatr Diabetes 2005: 6: 17 21 WEINZIMER SA.Pediatric Diabetes 2006: 7 (Suppl. 4): 15 19

Insulina Insulina Insulina TIPI DI BOLO Normale Onda Quadra Onda Doppia Ora Ora Ora

Insulinemia (µu/ml) Profilo insulinemico fisiologico 75 Colazione Pranzo Cena 50 25 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 Tempo 8:00

Insulinemia Modello ideale di terapia insulinica Basale-Boli Colazione Pranzo Cena 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 Tempo 8:00

Insulinemia CSII: Flusso basale variabile Colazione Pranzo cena Bolo Bolo Bolo Infusione basale 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 Tempo 8:00

VANTAGGI FARMACOCINETICI DELLA CSII VS MDI Utilizzo di sola insulina rapida (Lyspro, Aspart, Glulisina) o regolare Assorbimento più riproducibile rispetto alle insuline ad azione ritardata (variabilità 3% vs 52%*) Utilizzo di un solo sito d iniezione per 2-3 giorni Riduzione delle variazioni di assorbimento dovute alla rotazione del sito d iniezione Eliminazione quasi completa del deposito insulinico sottocutaneo La programmazione dell infusione insulinica permette una maggior riproducibilità delle necessità fisiologiche * Lauritzen: Diabetologia 1983; 24:326-9

Terapia insulinica continua e terapia multiniettiva a confronto: riduzione delle fluttuazioni nell assorbimento glicemico Osservazione dell assorbimento d insulina marcata 125 I in sei diabetici in terapia insulinica multiniettiva versus otto pazienti in terapia insulinica continua sottocutanea.* Fluttuazioni dell assorbimento glicemico [%] 60 50 10-52 % 40 30 20 10 *Lauritzen et al.; Diabetologia (1983); 24: 326-329 0 Iniezioni < 2.8 % Infusione continua

Possibili vantaggi dell utilizzo del microinfusore Miglioramento del controllo glicemico Riduzione della variabilità glicemica Riduzione delle ipoglicemie Riduzione delle complicanze tardive Flessibilità dello stile di vita Miglioramento della qualità della vita

Possibili svantaggi dell utilizzo del microinfusore Aumento del rischio di chetoacidosi Infezioni nella sede di introduzione dell ago/cannula Aumento di peso Costi Aspetti psicologici

Miglioramento del controllo glicemico

BLOOD GLUCOSE PROFILES IN NORMALS AND CSII PATIENTS WITH FIXED (FBR) OR VARIABLE (VBR) BASAL RATE VBR FBR 12 10 FBR VBR Normals Blood glucose (mmol/l) 8 6 4 2 From Massi Benedetti M et al, London 1984 0 8 12 16 20 24 4 8 Time (hrs)

CSII VERSUS MDI IN ADOLESCENTS WITH TYPE 1 DIABETES Metabolic control and insulin dose MDI (n=50) CSII (n=25) HbA1c Insulin dose (%) 9 (U/kg) 1,5 8,5 8 7,5 7 * P < 0.02 vs baseline * * 1 * P = 0.009 vs MDI * 6,5 month 0 month 6 month 12 0,5 month 0 month 12 From Boland EA et al. Diabetes Care 1999;22(11):1779-1784.

% of BG levels % OF MEAN BLOOD GLUCOSE LEVELS WITHIN, UNDER AND ABOVE THE TARGET RANGE IN CHILDREN 7-10 YEARS OLD TREATED WITH INSULIN PUMP AT NIGHTIME 50 * Baseline Injection Pump * P < 0.05 40 30 20 * 10 0 In target above target below target From Kaufman F et al. Diabetes Care. 2000;23:579-582.

Glucosio ematico [mg/dl] Variazioni del glucosio ematico notturno: Confronto tra MDI and CSII* 200 150 100 MDI CSII La valutazione metabolica è stata effettuata sia con misurazione sottocutanea continua (metodo microdialisi) che con rilevazioni ematiche. 50 Valore minimo Valore massimo Fluttuazioni notturne del glucosio ematico Gruppo MDI (n = 12) 104 ± 61 mg/dl 5.8 ± 3.4 mmol/l Gruppo CSII (n = 12) 35 ± 28 mg/dl p < 0.002 1.9 ± 1.6 mmol/l * Hoss, U. et al.; Diabetologia (1996); 39; Suppl. 1: A 214, 812

Compensazione del Fenomeno Alba in corso di terapia insulinica sottocutanea continua (CSII), con profilo basale variabile Andamento del glucosio ematico tra le 2 e le 8 del mattino in 12 pazienti diabetici tipo 1, C-peptide negativi, (media dell età: 30 ± 2 anni; media degli anni di diabete: 11 ± 2 ; HbA 1 : 8.9 ± 0.3 %; range standard : 6-9 %) in terapia insulinica continua, comparati con 8 volontari sani Glucosio ematico [mmol/l] 7 6 5 Osservato Fenomeno dell Alba in 10 (su 12) pazienti, con profilo basale costante. Dopo passaggio a profilo basale variabile, i valori glicemici sono assimilabili a quelli del gruppo di controllo 4 2 3 4 5 6 7 8 Ora Profilo basale costante Profilo basale variabile Controllo * Koivisto V. A. et al.; Diabetes (1986); 35: 78-82

Standardised mean differences (95% confidence interval) in blood glucose concentration achieved during insulin pump compared with optimised insulin injection therapy From Pickup J et al. BMJ 2002;324:705

Standardised mean differences (95% confidence interval) in percentage of glycated haemoglobin during insulin pump compared with optimised insulin injection therapy From Pickup J et al. BMJ 2002;324:705

COMPARISON OF CSII AND MDI REGIMENS IN 41 TYPE 1 DIABETIC PATIENTS ON INTENSIFIED TREATMENT CSII MDI P HbA1c (%) 7.89 ± 0.77 8.24 ± 0.77 < 0.001 Mean glycemia (mg/dl) 165 ± 27 175 ± 33 < 0.05 Mean SD of BG values (mg/dl) 73 ± 15 82 ± 18 < 0.01 Patients with BG level < 60 mg/dl 3.9 ± 4.2 4.3 ± 3.9 NS Total insulin dose (U/day) 38.5 ± 9.8 47.3 ± 14.9 < 0.0001 Basal insulin dose (U/day) 10.8 ± 5.8 27.5 ± 8.8 < 0.03 Bolus insulin dose (U/day) 17.7 ± 6.6 19.8 ± 8.4 < 0.04 From Hanaire-Broutin H et al. Diabetes Care 2000;22(9):1232-1235.

Standardised mean differences (95% confidence interval) in total daily insulin dose during insulin pump compared with optimised insulin injection therapy From Pickup J et al. BMJ 2002;324:705

Riduzione delle ipoglicemie

Events/100 patients/year REDUCTION IN SEVERE HYPOGLYCAEMIA WITH LONG-TERM CSII IN 55 TYPE 1 DIABETICS 150 100 * P = 0.0001 ** p = 0.0036 50 * ** * ** 0 baseline (n=55) year 1 (n=55) year 2 (n=50) year 3 (n=33) year 4 (n=25) MDI CSII From Bode BW et al. Diabetes Care 1996; 19(4):324-327.

Glucose Control.. a meta-analysis was performed on the 12 randomized controlled trials of CSII versus multiple injection regimens... showed a weighted mean difference in blood glucose concentration and a glycated hemoglobin difference. between CSII and optimized injection therapy, favoring CSII. DKA as patients and doctors became more experienced with the technique, the frequency of ketoacidosis decreased..most studies show that with proper education and pump practice, the frequency of ketoacidosis is the same on CSII and injection therapy. Hypoglycaemia the bulk of the evidence suggests that hypoglycemia is markedly less common on CSII than injection therapy It appears that CSII use is associated with a decrease frequency of both mild and severe hypoglycemic events Weisseberg-Benchell, et al. Insulin Pump Therapy. A meta-analysis. Diabetes Care, 2003: 4; 1079 Pickup J, Keen H. Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25(3):593-8 National Institute For Clinical Excellence Final Appraisal Determination: Continuous subcutaneous insulin infusion for diabetes. http://www.nice.org.uk/pdf/fad_continuous_subcutaneous_insulin_diabetes.pdf

HbA 1c DURANTE TRATTAMENTO CON MDI (ASPART+GLARGINE) (-- --) E CON CSII (-- --) E.A.Doyle et al., Diabetes Care 27, 2004 E.A.Doyle et al., Diabetes Care 27, 2004

HbA1c (%) HbA 1c during CSII treatment in 82 type 1 diabetic patients 12 Pump placed 11 10 * * * * * * * * * 9 8 7-12 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Time (months) G.Lepore et al., Diabetes Care, 28: 1834-1835, 2005

IMPATTO DELL HbA 1c BASALE SUL GRADO DI MIGLIORAMENTO DEL COMPENSO GLICEMICO MDI CSII Retnakaran R et al., Diabetes Care 28: 1835-1836, 2005

Riduzione della variabilità glicemica

PROFILO GLICEMICO MEDIO DELLE 24 ORE DURANTE TRATTAMENTO CON CSII (*) E DURANTE TERAPIA MDI (ASPART + GLARGINE) ( ) I.B.Hirsch et al., Diabetes Care 28, 2005

mg/dl Mean amplitude of glycemic excursions (MAGE) (G.Lepore et al., Diab.Nutr.Metab. 17, 2004) CSII (n=24) Glargine+Lispro (n=24) 140 120 100 80 60 40 20 0 p < 0.001 MAGE o

Distribution frequency of blood glucose levels CSII (n=24) Glargine+Lispro (n=24) 100 80 p<0.001 75,9 64,3 % 60 40 20 p<0.01 8,2 12,8 p<0.005 15,8 22,8 0 Glicemia <70 mg/dl Glicemia 70-180 mg/dl Glicemia >180 mg/dl G.Lepore et al., Diab.Nutr.Metab. 17: 84-89, 2004

.. gli strumenti per misurare la glicemia

Nano Aviva Compact One Touch Ultra 2 Breeze 2 Countour Glucocard Free Fine Ultra Easy Link G+ style Lite Touch Roche Roche Roche LifeScan LifeScan Bayer Bayer Menarini Abbot Terumo Metodo E E Fotom. a rifles. Range Mis. 10-600 mg/dl Tempo di misura Campione 10-600 mg/dl 10-600 mg/dl GO GO GO E GO 20-600 mg/dl 20-600 mg/dl 10-600 mg/dl 10-600 mg/dl 10-600 mg/dl 20-500 mg/dl 5 sec 5 sec 5 sec 5 sec 5 sec 5 sec 5 sec 5,5 sec 5 sec 10 sec SF SV SA SF SC SV eparina SF SC SV SF SC SI SF SC SI Volume camp. 0,6 ml 0,6 ml 1,5 ml 1 ml 1 ml 1 ml 0,6 ml 0,6 ml 0,3 ml 1,2 ml Codifica A A SI PE PE A A A A Avviso sotto DD DD DD ER5 ER5 si si si si stessa dos. parte Umidità 10-90% 10-90% 28-85% 10-90% 10-90% 20-80% 10-93% 20-80% 5-90% 30-85% Ematocrito 20-70% 20-70% 25-65% 30-55% 30-55% 15-65% Memoria 500 500 500 500 500 420 480 450 400 Alimenta lithium lithium 2 batterie zione CR2032 CR2032 3V CR2032 2 batterie 3V lithium; CR2032 Durata batt. 1000 misure Elenco di alcuni fra I più diffuse glucometri in commercio e loro caratteristiche 2 batterie 3V lithium; CR2032 2000 misure 2 batterie AAA LR03; AM4 1000 misure SF SC SV SF SC SV 2 batterie 3V lithium; CR2032 SF SC SV 2 batterie lithium; CR2032 SF SC SV 1 batteria 3V lithium; CR2032 20-600 mg/dl SF SC SV no 2 batterie lithium 1000 1000 2000 500 1000 o 1 anno AST si si si si si si si si si Dimensioni 43x69x20m 94x53x22m 121x57x32 108x32x17 79,2x57,2x22, 77x57x23mm 53x88x18mm 15x29x m m mm; mm 9mm 0,65mm Peso 40 g 60 g 147 40 g 42,5 g 80 g 52,7 g 50 g 45 g 108x40x18 mm Trasf. PC IR IR IR Si cavo Si cavo Si cavo si+micro Si cavo Si cavo Si cavo

Nano Aviva Compact One Touch Ultra 2 Breeze 2 Countour Glucocard Free Fine Ultra Easy Link G+ style Lite Touch Roche Roche Roche LifeScan LifeScan Bayer Bayer Menarini Abbot Terumo Metodo E E Fotom. a rifles. Range Mis. 10-600 mg/dl Tempo di misura Campione SF SV SA GO GO GO E GO 10-600 10-600 20-600 20-600 mg/dl 10-600 10-600 mg/dl 10-600 mg/dl 20-500 20-600 mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl 5 sec 5 sec 5 sec 5 sec 5 sec 5 sec 5 sec 5,5 sec 5 sec 10 sec Volume camp. 0,6 ml 0,6 ml 1,5 ml 1 ml 1 ml 1 ml 0,6 ml 0,6 ml 0,3 ml 1,2 ml Codifica A A SI PE PE A A A A Avviso sotto DD DD DD ER5 ER5 si si si si stessa dos. parte Umidità 10-90% 10-90% 28-85% 10-90% 10-90% 20-80% 10-93% 20-80% 5-90% 30-85% Ematocrito 20-70% 20-70% 25-65% 30-55% 30-55% 15-65% Memoria 500 500 500 500 500 420 480 450 400 Alimenta lithium lithium 2 batterie zione CR2032 CR2032 3V CR2032 2 batterie 3V lithium; CR2032 Durata batt. 1000 misure Elenco di alcuni fra I più diffuse glucometri in commercio e loro caratteristiche 2 batterie 3V lithium; CR2032 2000 misure 2 batterie AAA LR03; AM4 1000 misure Affidabilità Le raccomandazioni dell ADA indicano un errore totale SF SF SF SF SF SF SF SF desiderabile SC inferiore SC SC al 10% SC per SCun range SC compreso SC SC tra SV eparina SV SI SI SV SV SV SV 30-400 mg/dl (evidenza II) Self monitoring of blood glucose. ADA Diabetes Care 2004 Gen;17(1): 81-86 2 batterie 3V lithium; CR2032 2 batterie lithium; CR2032 1 batteria 3V lithium; CR2032 SF SC SV no 2 batterie lithium 1000 1000 2000 500 1000 o 1 anno AST si si si si si si si si si Dimensioni 43x69x20m 94x53x22m 121x57x32 108x32x17 79,2x57,2x22, 77x57x23mm 53x88x18mm 15x29x m m mm; mm 9mm 0,65mm Peso 40 g 60 g 147 40 g 42,5 g 80 g 52,7 g 50 g 45 g Trasf. PC IR IR IR Si cavo Si cavo Si cavo si+micro Si cavo Si cavo Si cavo 108x40x18 mm

Due sistemi MONITORAGGIO CONTINUO DEL GLUCOSIO CGMS tradizionale CGMS Real-time Holter type Retrospettivo Real-time Glicemie visibili

CGMS TRADIZIONALE CGMS REAL-TIME Glucoday GlucoWatch CGMS Gold Medtronic

HOLTER GLICEMICI sensore ad ago microdialisi con fibra passante -Tutti usano biosensori enzimatici basati sulla GOD -Tutti dosano glucosio interstiziale

Monitoraggio glicemico continuo retrospettivo 1) Fenomeno alba 2) Iperglicemie post-prandiali 3) Cattivo controllo metabolico in paziente compliante 4) Ipoglicemie notturne e rebound iperglicemico 5) Iperglicemie notturne non riconosciute all autocontrollo The Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group*

Monitoraggio glicemico continuo in real time 1) Impianto e monitoraggio microinfusore 2) Iperglicemie post prandiali (possibile correzione con micro) 3) Ipoglicemie notturne (allarme o blocco micro) 4) Interventi chirurgici, gravidanza.. 5) Cattivo controllo e scarsa compliance (peaks and valleys)

Il sistema PRT 108