Assunzione di energia = energia spesa + energia immagazzinata

ADIPOCITI COME REGOLATORI DEL BILANCIO ENERGETICO E DELL OMEOSTASI DEL GLUCOSIO (Tratto dall articolo: Adipocytes as regulators of energy balance and glucose homeostasis Evan D. Rosen & Bruce M. Spiegelman Nature vol.444, 2006, allegato in formato PDF) Il tessuto adiposo è stato ignorato per secoli dai fisiologi e dagli anatomisti, in quanto considerato come deposito di energia con poche interessanti peculiarità. In più l aumento dei casi di obesità negli ultimi 30 anni ha contribuito a fornire un idea negativa del tessuto adiposo, particolarmente nell immaginario collettivo. Nelle ultime due decadi, si è assistito ad un ondata di intenso interesse scientifico verso questo tipo di cellule, alimentato in parte dalle conseguenze metaboliche che l obesità innesca e dalla scoperta che gli adipociti integrano un ampia gamma di processi omeostatici. Oltre a regolare la massa grassa e l omeostasi dei nutrienti, gli adipociti sono coinvolti nelle risposte immunitarie, nella massa ossea, nelle funzioni riproduttive e nell attività della tiroide. Questi processi sono coordinati principalmente attraverso la sintesi ed il rilascio di ormoni peptidici da parte degli adipociti. Gli adipociti rilasciano anche acidi grassi nella circolazione, che sono usati da molti organi come carburante quando il glucosio è limitato. Questi acidi grassi sono generati dalla scissione dei trigliceridi, che contengono più energia per unità di massa rispetto ai carboidrati, e possono essere immagazzinati in forma anidra. Al contrario, il glicogeno fornisce solo la metà dell energia per unità di massa pura e viene immagazzinato in forma idrata, cosa che diminuisce ulteriormente la sua efficienza. Mammiferi, uccelli, rettili, anfibi e molti pesci hanno cellule facilmente identificabili come adipociti, benché la localizzazione anatomica dei tessuti adiposi vari considerevolmente tra le specie. La maggior parte dei mammiferi ha depositi di tessuto adiposo localizzati in parti stereotipate del corpo. Molti di questi depositi hanno funzione strutturale in quanto forniscono sostegno meccanico e contribuiscono relativamente poco all omeostasi energetica. Esempi sono i rilievi grassi dei talloni, delle dita dei piedi e delle mani e il grasso periorbitale che sostiene gli occhi. Altri adipociti esistono in associazione con la pelle e costituiscono il grasso sottocutaneo. Queste cellule sono la causa della cellulite e sono il bersaglio delle procedure cosmetiche come la liposuzione. Infine ci sono vari depositi di tessuto adiposo all interno delle cavità corporee che circondano il cuore e altri organi, oppure depositi associati all intestino mesenterico e al retroperitoneale. Alcuni di questi depositi, conosciuti come grasso viscerale, drenano direttamente nella circolazione portale e sono associati a molti stati patologici legati all obesità, incluso il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari. Gli adipociti e le cellule precursori provenienti da diversi depositi hanno differenti potenzialità replicative, differenti attributi di sviluppo e differenti risposte ai segnali ormonali, benché le basi di queste differenze non siano ancora chiare. Oltre alle differenze deposito-specifiche, un ulteriore distinzione può essere fatta tra adipociti bianchi e bruni. Gli adipociti bruni sono stati trovati solo nei mammiferi e differiscono dagli adipociti bianchi in quanto essi esprimono la proteina disaccoppiante UCP-1 che dissipa il gradiente protonico prodotto dall azione della catena di trasporto degli elettroni attraverso la membrana mitocondriale interna. Questo genera calore a spese dell ATP. Morfologicamente gli adipociti bruni sono multiloculari e contengono meno lipidi della loro controparte bianca, oltre ad essere particolarmente ricchi di mitocondri. I roditori hanno un distinto deposito bruno che è localizzato nella regione interscapolare. Negli umani, il tessuto adiposo bruno circonda il cuore e i grandi vasi nell infanzia ma poi tende a scomparire fino a che lo si può ritrovare solo sottoforma di cellule sparse tra i depositi di tessuto bianco. PRINCIPI DI BILANCIO ENERGETICO Il bilancio energetico negli animali è governato dalla prima legge della termodinamica ed è spesso espresso dalla equazione Assunzione di energia = energia spesa + energia immagazzinata

L immagazzinamento nel tessuto adiposo rappresenta un eccesso di assunzione di energia rispetto a ciò che si spende. Anche se fondamentalmente vero, questa semplice rappresentazione stima solo pochi tratti dell omeostasi energetica in vivo. Primo, nonostante l assunzione di cibo sia relativamente facile da misurare, non è il parametro più preciso per determinare la quantità di energia introdotta nel sistema. L efficienza dell assorbimento delle calorie nell intestino, che è molto più complicata da valutare, è sistematicamente ignorata nella pratica. Una seconda considerazione è che le risposte del corpo alle alterazioni energetiche sia in entrata che in uscita non sono statiche. In generale, l omeostasi energetica è regolata per difendere il più alto peso raggiunto. Quindi le restrizioni volontarie nell assunzione di cibo sono contrastate dall involontaria riduzione nella spesa energetica, rendendo in pratica più difficile la perdita di peso rispetto a quanto teoricamente atteso applicando l equazione. Il bilancio energetico è influenzato da più fattori quali ormoni e segnali neuronali, oltre a fattori psicologici e culturali. ADIPOCITI E BILANCIO ENERGETICO Il tessuto adiposo contiene la maggior parte dell energia immagazzinata in un individuo sano. Un importante ma sottostimato fatto è che avere più cellule grasse non rende un animale più grasso. In assenza di alterazioni del bilancio energetico, un aumentata adipogenesi (maturazione di adipociti) comporterà la presenza di un maggior numero di cellule adipose più piccole senza cambiamenti nella adiposità totale. Al contrario, una riduzione del numero di adipociti, senza cambiamenti nel bilancio energetico, determinerà la presenza di cellule più grandi, ma non meno adiposità totale. Per esempio, la rimozione chirurgica del grasso può avere effetti estetici ma non cambia l equazione del bilancio energetico. Attenti studi negli animali hanno dimostrato che il grasso totale corporeo viene recuperato dopo rimozione chirurgica dei pannicoli adiposi. Se certi depositi sono rimossi interamente, il grasso generalmente aumenta in altre sedi anatomiche. Studi clinici accurati sugli umani non sono ancora stati riportati. Il fatto che la differenziazione degli adipociti non causa essa stessa obesità non significa che gli adipociti non abbiano un ruolo nel bilancio energetico. LEPTINA La leptina è stata la prima adipochina che si è scoperto avere un ruolo nella modulazione dell adiposità, e rimane a tutt oggi la meglio studiata. La leptina è secreta quasi esclusivamente dal tessuto adiposo, e serve come principale adipostato reprimendo l assunzione di cibo e promuovendo la spesa energetica. In effetti, animali e umani, con mutazioni o nella leptina o nel suo recettore, sono obesi. Il recettore della leptina è espresso a bassi livelli in numerosi tessuti, ma si trova ad alti livelli nell ipotalamo mediobasale, particolarmente nel nucleo arcuato, nel nucleo ventromediale e nel dorsoventrale. L attivazione del recettore della leptina in questi siti porta alla repressione dei pathway oressigenici (per esempio quelli che coinvolgono il neuropeptide Y, NPY, e il peptide

relato ad Agouti, AgRP) e induce pathway anoressigenici (quelli che coinvolgono la prooppiomelanocortina, POMC e il trascritto relato alla cocaina e amfetamina, CART). Gli effetti dipendenti dalla leptina sull assunzione di cibo e sulla spesa energetica divergono nel sistema nervoso centrale, parzialmente a livello del segnale del recettore della melanocortina 4. Pathway neuronali I depositi di grasso sono riccamente innervati dalle fibre del simpatico e l attivazione di queste fibre è associata ad un aumentata lipolisi. Questi nervi regolano anche la cellularità dei pannicoli adiposi. Nei criceti e nei ratti la denervazione di specifici depositi determina un aumento del numero degli adipociti di almeno due volte. Recenti studi hanno anche suggerito che i segnali neurali che afferiscono dal tessuto adiposo al cervello possono regolare l adiposità. L introduzione diretta di bassi livelli di UCP-1 nelle cellule adipose bianche causa un marcato aumento di sensibilità alla leptina nel topo, con una concomitante riduzione nell assunzione del cibo ed un aumento nella spesa energetica che si traduce con una perdita di peso. Questo effetto viene perso completamente quando il deposito adiposo viene denervato. Alterazioni nel metabolismo degli adipociti Un altra via attraverso la quale gli adipociti possono modulare l intero bilancio energetico del corpo è l alterazione del loro stesso metabolismo. Questo è forse meglio conosciuto per il tessuto adiposo bruno. Gli adipociti bruni sono altamente specializzati nel compiere il disaccoppiamento che dissipa l energia chimica sottoforma di calore. Nelle dinamiche mitocondriali classiche, l ossidazione del carburante è legata al trasporto degli elettroni che determina la creazione di un gradiente elettrochimico attraverso la membrana mitocondriale interna. Questo gradiente che è formato dall estrusione di protoni attraverso la membrana interna da parte di tre complessi della catena di trasporto, è normalmente dissipato a livello del complesso V (ATP sintasi), che accoppia il flusso di protoni alla sintesi di ATP. Il tessuto adiposo bruno esprime UCP-1, che permette ai protoni di fluire attraverso la membrana interna senza la concomitante sintesi di ATP, determinando la generazione di calore. Nei roditori il tessuto adiposo bruno dà un contributo sostanziale al metabolismo energetico dell intero organismo. Topi geneticamente modificati in cui è assente il tessuto adiposo bruno mostrano una ridotta spesa energetica e sono soggetti all obesità indotta dalla dieta. Interessante notare che topi geneticamente modificati in cui manca UCP-1, sono sensibili al freddo ma non sono obesi. Presi insieme, questi modelli genetici, suggeriscono che il tessuto adiposo bruno può influenzare il metabolismo energetico dell intero organismo in maniera non ancora del tutto chiara attraverso l espressione di UCP-1. E chiaro, comunque, che la sovraespressione di UCP-1 nel tessuto adiposo bianco determina la riduzione dell adiposità. Come menzionato prima, questo effetto è in parte mediato neuralmente. PRINCIPI DELL OMEOSTASI DEL GLUCOSIO Nonostante l ingestione di carboidrati sia intermittente, i livelli sierici di glucosio rimangono relativamente stabili durante il giorno. Questo richiede l azione concertata di diversi tessuti.

Le cellule beta del pancreas secernono insulina in risposta all aumento di glucosio nel sangue, come accade dopo un pasto. L insulina promuove il passaggio del glucosio nel tessuto adiposo e nel muscolo e previene la produzione endogena di glucosio sopprimendo la glicogenolisi e la gluconeogenesi. Nella condizione di digiuno, i bassi livelli di insulina combinati con elevate quantità degli ormoni controregolatori quali glucagone, adrenalina e corticosteroidi, promuovono la produzione epatica di glucosio. Recentemente sono emerse delle evidenze grazie alle quali possiamo affermare che il cervello coordina molti di questi effetti attraverso una percezione diretta e indiretta del glucosio e inviando segnali agli organi periferici ADIPOCITI COME REGOLATORI DELL OMEOSTASI DEL GLUCOSIO Inizialmente l idea che il tessuto adiposo avesse un effetto considerevole nel controllo glicemico non fu accettata facilmente. I primi studi stabilirono che il tessuto adiposo era responsabile solo in minima parte della acquisizione di glucosio dopo un pasto (10-15%), la maggior parte del rimanente lo assumeva il muscolo. Era comunque chiaro che alterazioni nel tessuto adiposo avevano profonde implicazioni nell omeostasi del glucosio; troppo grasso (obesità) o troppo poco grasso (lipodistrofia) erano entrambe associate all insulino-resistenza e all iperglicemia. Inoltre i ligandi di PPAR-γ come i tiazolidinedioni (farmaci ipoglicemizzanti) avevano eccellenti attività anti-diabetica a dispetto del fatto che la maggior parte dei PPAR-γ si trovassero nel tessuto adiposo e non nel muscolo. Ora si è capito che i profondi effetti esercitati dagli adipociti sul bilancio del glucosio sono mediati da vari meccanismi che possono essere catalogati come endocrini e non endocrini. Leptina Come descritto sopra, la leptina è una proteina multifunzionale secreta principalmente dagli adipociti. Oltre al suo ben documentato ruolo nel bilancio energetico, la leptina ha effetti rilevanti nell omeostasi del glucosio, dal momento che essa sovverte l iperglicemia in topi ob/ob prima della correzione del peso corporeo. La leptina migliora l omeostasi del glucosio in topi con lipodistrofia e anche nell uomo con lipodistrofia o con deficienza di leptina congenita. I risultati nell uomo con obesità tipica sono contrastanti a questo riguardo. Questo può essere dovuto agli elevati livelli di leptina e alla leptina-resistenza vista in questi pazienti. Le azioni anti-iperglicemiche della leptina vengono mediate da diversi organi. Primo, la leptina migliora la sensibilità all insulina nel muscolo. La leptina riduce i livelli intramiocellulari di lipidi attraverso una combinazione dell attivazione diretta dell AMPK e dell azione indiretta mediata attraverso i pathway neuronali centrali. L effetto

sul porzionamento dei lipidi potrebbe aiutare a spiegare la migliorata sensibilità all insulina, in accordo con l attuale idea che i lipidi intracellulari contribuiscono all insulino-resistenza. La leptina migliora anche la sensibilità all insulina del fegato, un effetto visto sia con la somministrazione periferica o intracerebroventricolare. Come nel muscolo, la leptina nel fegato funziona in parte nel ridurre i livelli intracellulari di trigliceridi. C è stato un dibattito riguardo l esistenza di un asse adipo-insulare in cui l insulina promuoverebbe la secrezione di leptina e la leptina inibirebbe il rilascio di insulina. A supporto di questa ipotesi c è l evidenza che l ablazione dei recettori della leptina dalle cellule beta determina un aumentata secrezione basale di insulina e un ipoglicemia a digiuno. L effetto della leptina sui livelli di insulina è dovuto all inibizione della sintesi di proinsulina così come alla riduzione della secrezione. ADIPONECTINA L ormone adiponectina è stato identificato da vari gruppi e ad esso sono stati attribuiti diversi nomi (apm1, GBP28, AdipoQ e ACRP30). Questa proteina di 30 kda ha un dominio ammino-terminale tipo collagene e un dominio carbossi-terminale globulare che media la multimerizzazione. L adiponectina circolante può esistere come trimetro, esamero o come complesso con 12-18 subunità. Ci sono controversie su quale possa essere la forma attiva. Sono stati proposti due tipi di recettori. Il primo tipo comprende due proteine simili transmembrana con omologia ai recettori accoppiati alla proteina G, conosciute come AdipoR1 e adipor2; mentre il secondo tipo consta di molecola (T-caderina) senza dominio transmembrana ed è stato proposto agire come co-recettore per le forme di adiponectina a più alto peso molecolare sull endotelio e sulle cellule muscolari lisce. E interessante notare che l adiponectina circola a concentrazioni straordinariamente elevate (5-10 µg/ml) costituendo lo 0.01% delle proteine plasmatiche. A differenza delle altre adipocitochine, comunque i livelli di adiponectina sono inversamente correlati con la massa grassa, per motivi non chiari. La somministrazione di adiponectina nei topi diabetici obesi, stimola l attività della AMPK nel fegato e nel muscolo, con profondi effetti sull ossidazione degli acidi grassi e sulla sensibilità all insulina. Due gruppi hanno mostrato che parte delle azioni antidiabetiche dei tiazolidinedioni richiedono l adiponectina; i TZDs aumentano significativamente i livelli di adiponectina attraverso effetti sulla sintesi e secrezione. L adiponectina non ha effetti sulla secrezione di insulina nelle insule sia di umani sia di topi sani, ma aumenta la secrezione di insulina stimolata dal glucosio nelle insule di topi affetti da obesità indotta dalla dieta. VISFATINA La connessione tra il grasso viscerale e l insulino resistenza ha indotto vari gruppi a cercare di identificare i prodotti secreti che derivassero in modo specifico da questo deposito. La prima di tali proteine ad essere identificata è stata la visfatina che era già stata identificata anni prima nelle cellule immunitarie come fattore promuovente le colonie di cellule preb (PBEF). Ci sono vari aspetti sorprendenti riguardo a questa scoperta, incluso il fatto che la visfatina non promuove insulino-resistenza, al contrario essa ha un salutare effetto sull uptake del glucosio mediato dal legame diretto e attivazione del recettore insulinico. La visfatina circola a livelli ben più bassi dell insulina (<10%). Il digiuno o il pasto non regolano la sua espressione e questo mette in dubbio che la visfatina da sola sia un fattore importante nel segnale del recettore dell insulina. Altri aspetti della biologia della visfatina richiedono ulteriori studi. OMENTINA L omentina è un altro peptide secreto in modo predominante dal grasso viscerale. Come la visfatina, essa ha un effetto positivo sull uptake del glucosio, l omentina lavora come sensibilizzatore insulinico ma, a differenza della visfatina, non ha proprietà insulino-mimetiche. A differenza della visfatina, l omentina sembra essere elaborata dalle cellule stromo-vascolari all interno del deposito di grasso piuttosto che dagli adipociti. Interessante notare che l omentina è prodotta in quantità considerevoli dal tessuto adiposo negli umani e nei macachi ma non nei topi. Il meccanismo

d azione dell omentina, inclusi i tessuti target, il recettore o i pathway di trasduzione del segnale, rimangono da chiarire. TNF-α Il TNF-α fu la prima citochina secreta dal tessuto adiposo che ì si avere scopr un effetto sull omeostasi del glucosio. I livelli di TNF-α sono elevati nell obesità e in altri stati di insulino - resistenza (così come nella sepsi). L aggiunta di TNF-α in sistemi cellulari o in modelli animali (topi) riduce l azione dell insulina, mentre il blocco dell azione di TNF-α con mezzi biochimici o genetici ripristina la sensibilità all insulina sia in vivo che in vitro. Da notare che TNF-α sembra derivare da altri tipi di cellule oltre che dagli adipociti stessi. I macrofagi in particolare sono stati implicati nella produzione di TNF-α nei pannicoli di grasso. Altre citochine, inclusa l IL-6, sono prodotte dagli adipociti e ci sono evidenze contrastanti che suggeriscono che esse siano sia promuoventi l insulino-resistenza sia insulino-sensibilizzanti. Tali adipocitochine possono promuovere insulino-resistenza attraverso vari meccanismi quali: la fosforilazione di serine su IRS- 1mediata da JNK1, l attivazione del fattore nucleare kb (NFkb) mediata da IkBchinasi, l induzione di SOCS3 e la produzione di ROS. RESISTINA La resistina è un altra piccola molecola infiammatoria con azione iperglicemizzante. La resistina (anche conosciuta come FIZZ3) è un componente della famiglia delle molecole ricche di cisterna simil-resistina (RELMs). La resistina fu scoperta come prodotto secreto dagli adipociti di topo che era repressa dai TZDs. I livelli di resistina sono alti in molti modelli murini di obesità e studi su guadagno e perdita di funzione nei roditori supportano un ruolo della resistina nell aumento del rilascio di glucosio dal fegato. La resistina può essere coinvolta anche nella riduzione dell assunzione di glucosio dal muscolo e dal tessuto adiposo, ma questo effetto non è così marcato come nel fegato. Come con l adiponectina,ci sono varie forme multimeriche di resistina nel plasma e l azione a livello cellulare sembra dipendere dalle forme con più basso peso molecolare. Non c è una visione univoca riguardo al ruolo della resistina negli umani, in cui perfino la fonte cellulare della resistina è oggetto di dibattito. I dati raccolti fino ad ora suggeriscono che la resistina umana sia prodotta dai macrofagi o da altre cellule stromali all interno del tessuto adiposo. RETINOL-BINDING PROTEIN 4 L ablazione specifica del trasportatore del glucosio Glut4 nel tessuto adiposo di topo si è visto che riduce significativamente la sensibilità all insulina dell intero organismo, mentre l overespressione transgenica del Glut 4 ha effetti opposti. Questo risultato non può essere spiegato dalla semplice alterazione del flusso di glucosio all interno del solo tessuto adiposo (il tessuto adiposo assume solo un 10% circa del glucosio circolante); quindi, è stato ipotizzato che tale manipolazione inducesse un effetto endocrino. I profili trascrizionali di campioni ottenuti da questi topi portò alla scoperta che un membro secreto della superfamiglia delle lipocaline, la proteina legante il retinolo 4, era coordinatamente regolata dal cambiamento dei livelli di Glut4 negli adipociti. Successivi studi hanno mostrato che l overespressione di RBP4 altera l azione dell insulina a livello epatico e muscolare, e i topi Rbp4-/- mostrano un aumentata sensibilità all insulina. Alti livelli di RBP4 nel siero sono associati all insulino-resistenza negli umani obesi e in quelli con diabete di tipo 2 così come nei magri, non diabetici ma con una storia familiare di diabete. Molto rimane da capire sul meccanismo mediante il quale RBP4 altera l azione dell insulina, e al momento non è chiaro se il processo coinvolga il ligando del retinoide o qualche altro meccanismo. NEFA (acidi grassi non esterificati) Sebbene il concetto di adipochine sia relativamente nuovo, i NEFA sono conosciuti da tempo come prodotto secreto derivato dagli adipociti. I Nefa sono rilasciati principalmente durante il digiuno come fonte di nutrimento per il resto del corpo e sono in grado di influenzare l omeostasi del

glucosio. I NEFA circolanti riducono l uptake del glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo e promuovono la produzione di glucosio da parte del fegato. L effetto netto di queste azioni è promuovere l utilizzo dei lipidi come combustibile da parte della maggior parte dei tessuti, risparmiando carboidrati per il cervello e i globuli rossi che dipendono dal glucosio. Vari meccanismi sono stati proposti per spiegare gli effetti dei NEFA su muscolo, fegato e tessuto adiposo inclusa l attivazione della proteina chinasi C, lo stress ossidativo, la formazione di ceramide e l attivazione del sistema immunitario innato. Dal momento che la lipolisi negli adipociti è repressa dall insulina, l insulino-resistenza dovuta ad altre cause, porta comunque ad un aumento di NEFA che di conseguenza induce ulteriore insulino-resistenza come parte di un circolo vizioso. Le cellule beta sono anch esse influenzate dai NEFA, questo dipende in parte dalla durata dell esposizione; in acuto i NEFA inducono la secrezione di insulina (come dopo un pasto), mentre l esposizione cronica ai NEFA causa un decremento nella secrezione di insulina. Questo effetto è mediato da vari meccanismi, inclusi la apoptosi delle cellule delle insule indotta dalla lipotossicità. Nelle cellule beta che resistono all apoptosi, i NEFA riducono la sensibilità al glucosio inducendo l espressione della proteina disaccoppiante 2 che diminuisce il potenziale di membrana mitocondriale, la sintesi di ATP e la secrezione di insulina. SCARICO DI LIPIDI Un altra via, indiretta, mediante la quale il tessuto adiposo può influenzare l omeostasi del glucosio globale, è il fatto che esso funge da scarico di lipidi. Questa idea è emersa dalle osservazioni che animali e umani affetti da lipodistrofia (soggetti in cui il tessuto adiposo non si sviluppa appropriatamente) hanno depositi di lipidi in sedi ectopiche quali il fegato, i muscoli, le cellule beta ed altri organi che possono portare ad insulino resistenza e a una diminuzione della secrezione di insulina. La capacità di immagazzinare grandi quantità di lipidi esterificati in una maniera non tossica per le cellule o per l organismo potrebbe essere una delle funzioni più critiche dell adipocita. Comunque la capacità della leptina esogena (da sola o in combinazione con l adiponectina) a migliorare l omeostasi del glucosio dell intero organismo nella lipodistrofia, suggerisce che la funzione endocrina del tessuto adiposo sia anche cruciale per regolare l omeostasi del glucosio. INFIAMMAZIONE E TESSUTO ADIPOSO Ci sono ora varie evidenze che dimostrano che l obesità e il diabete di tipo 2 sono stati infiammatori connessi alla produzione di TNF-α e di altre citochine da parte del tessuto adiposo, come descritto prima. Negli animali obesi e negli umani, i macrofagi derivati dal midollo osseo sono reclutati nel pannicolo adiposo sotto l influenza di proteine secrete dagli adipociti inclusa la proteina chemioattraente i monociti 1. L ablazione mirata di MCP-1 o del suo recettore riduce l infiltrazione dei macrofagi nei depositi adiposi e migliora la sensibilità all insulina senza causare cambiamenti nel peso, mentre l overespressione ha effetti opposti. Questi dati, in associazione con gli studi (menzionati prima) che indicano un ruolo per le citochine proinfiammatorie nell insulino-resistenza, suggeriscono fortemente che i macrofagi infiltrati nel tessuto adiposo siano cruciali per l insulinoresistenza associata all obesità. I tiazolidinedioni, che sono agonisti dei PPAR-γ usati come sensibilizzanti dell insulina, riducono i livelli di MCP-1 e l infiltrazione dei macrofagi nel tessuto adiposo. PROSPETTIVE FUTURE L ultima decade ha visto il tessuto adiposo passare dal ruolo di protagonista minore ad un ruolo centrale in diversi processi omeostatici, con particolare enfasi sul bilancio energetico e sull omeostasi del glucosio. La pletora di vie in cui il tessuto adiposo controlla il peso corporeo e la glicemia hanno suggerito che la manipolazione della biologia degli adipociti potrebbe essere una utile strategia terapeutica nelle malattie metaboliche come l obesità e il diabete di tipo 2. Comunque, nonostante la chiara connessione tra eccesso di adiposità e una costellazione di

problemi di salute, inclusi insulino-resistenza, dislipidemia, e malattie cardiovascolari, è chiaro che ridurre semplicemente il numero di cellule grasse non è una strategia percorribile per promuovere la salute. La rimozione chirurgica del tessuto adiposo non migliora i parametri metabolici ne negli animali obesi, ne negli umani. Inoltre i soggetti con lipodistrofia sono affetti da insulino-resistenza, iperlipidemia e steatosi epatica (che spesso porta a cirrosi) a causa della deposizione di lipidi ectopica. Una strategia più efficace potrebbe essere quella di manipolare la biologia degli adipociti in modo da promuovere la salute e cioè per esempio aumentare la sintesi e la secrezione di leptina e adiponectina, oltre ad aumentare l ossidazione dei lipidi intra-adipocitari. Il contributo del tessuto adiposo bruno nel bilancio energetico totale è quasi totalmente inesplorato. Nei neonati ci sono depositi di tessuto adiposo bruno nella regione interscapolare e intorno ai grandi vasi che poi scompaiono nell individuo adulto. Individui con una elevata secrezione di catecolamine, come quelli con feocromocitoma, risviluppano depositi distinti di tessuto adiposo bruno come avviene in individui esposti cronicamente al freddo. La riattivazione del tessuto adiposo bruno negli adulti umani rimane una potenziale strategia terapeutica.