Elementi clinici essenziali sulle malattie infettive del sistema nervoso e delle meningi

Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia - Sede di Napoli CORSO INTEGRATO SULLE MALATTIE DEL SISTEMA NERVOSO a.a. 2012-2013 Elementi clinici essenziali sulle malattie infettive del sistema nervoso e delle meningi Prof.ssa Cinzia Coppola Tutte le infezioni si verificano quando l organismo capace di causare la malattia incontra un ospite adeguato ed è in grado di eludere con successo i meccanismi di difesa dell ospite Le difese dell ospite comprendono barriere anatomiche ed il sistema immunitario

Cellule gliali Lume vasale Neuroni Le infezioni neurologiche possono produrre malattia attraverso diversi meccanismi: a. infezione diretta neuronale o gliale b. formazione di massa lesionale c. Infiammazione con conseguente edema, blocco al deflusso del liquido cerebrospinale (CSF), danno neuronale o vasculopatia d. secrezione di neurotossine

L approccio diagnostico al paziente con un infezione del SN deve prevedere l individuazione di: Segni cardinali di infezione in generale e del Sistema Nervoso in particolare Febbre Cefalea o Algie alla colonna Alterazioni neurologiche focali o generalizzate Esordio sub-acuto e rapidamente ingravescente (interazione patogeno-ospite) Localizzazione neuro-anatomica Qual potrebbe essere il patogeno interessato? Storia di viaggi Occupazione Attività ricreative Contatto con animali

Ci sono fattori che aumentano o influenzano la vulnerabilità ad infezioni neurologiche? Traumi precedenti Procedure neurochirurgiche Infezioni recenti (con prevalente coinvolgimento di occhi, orecchie, seni nasali, denti) Assetto immunitario Uso di antibiotici Uso cronico di steroidi Chemioterapia MENINGITI

Meningiti batteriche acute

Soggetti maggiormente a rischio di infezioni batteriche Bambini e anziani Le meningiti batteriche possono svilupparsi come conseguenza di: Infezioni (orecchio, seni nasali, denti o siti paraspinali) Alterazioni delle barriere anatomiche (traumi o interventi neurochirurgici) Raramente rottura di ascessi cerebrali nel sistema ventricolare o nello spazio subaracnoideo Più frequentemente le meningiti batteriche si sviluppano quando i batteri patogeni colonizzano il nasofaringe determinando batteriemia e alterazione della BBB Negli adulti con difese anatomiche ed immunitarie intatte Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis (dormitori, caserme) sono i patogeni più comuni per la loro capacità di colonizzare il nasofaringe ed attraversare la BBB Haemophilus influenza di tipo b prima dell avvento del vaccino dava molto frequentemente meningiti batteriche Gli Stafilococchi ed in particolare, S. epidermidis e S. aureus, spesso causano meningiti in pazienti con shunt ventricolare I bacilli Gram-negativi possono anche causare meningiti in particolare nei pazienti ospedalizzati e neutropenici I pazienti più a rischio di meningite da Listeria monocytogenes sono I neonati e persone età superiore a 50 anni, immunocompromessi compresi gli alcolisti

Sintomi Febbre Cefalea Rigidità nucale Fotofobia Spesso ma non sempre ottundimento del sensorio Sintomatologia 1) Segni e sintomi aspecifici 2) Sindrome meningea 3) Sindrome da ipertensione endocranica 4) Segni neurologici 5) Segni neurovegetativi

Segni di irritazione meningea rigidita' della nuca e del tronco, decubito laterale con testa ripiegata all indietro e cosce flesse sul bacino e gambe flesse (posizione a cane di fucile); opistotono segni o riflessi antalgici da impegno meningeo S. KERNIG (in posizione seduta si flettono le gambe sulle cosce) S. BRUDZINSKI (alla flessione passiva della nuca le gambe si flettono) S. BINDA (alla rotazione passiva della testa si determina sollevamento della spalla controlaterale) S. LASEGUE MANOVRA MENTO-TORACE iperestesia cutanea

La manovra viene considerata positiva se l estensione della gamba, a coscia flessa sul bacino, determina dolore e resistenza all estensione della gamba. E positiva se il dolore compare prima di raggiungere un angolo di 145 fra coscia e gamba. Inoltre deve essere positiva bilateralmente altrimenti è indice di una radicolopatia L5-S1

La flessione passiva del capo sul torace incontra una resistenza antalgica (rigidità nucale) laddove non è presente alla rotazione passiva del capo. Tale manovra può causare la comparsa di midriasi (segno di Flatau) che è verosimilmente una reazione simpatica al dolore

Segni di ipertensione endocranica cefalea oppressiva, pulsante, con fase di esacerbazione parossistica vomito cerebrale, a getto, improvviso, non accompagnato da nausea o dolori addominali ed indipendente dall'assunzione di alimenti bradicardia tensione della fontanella bregmatica (nei lattanti) papilla da stasi, solo nei casi di ipertensione marcata e che dura da giorni ( 1%) Segni neurologici ocompromissione dello stato di coscienza (torpore e/o crisi di agitazione psicomotoria) oconvulsioni (20-30%). ofotofobia ed iperacusia o ipoacusia neurosensoriale (16%) osegni cerebrali focali (deficit nervi cranici, emiparesi, disfagia) oriflessi cutanei-addominali ridotti o assenti oriflessi tendinei simmetrici, piu' spesso vivaci ed accentuati

Segni neurovegetativi turbe del respiro e della frequenza cardiaca dermografismo rosso con persistenza di una striatura rossa quando si sfiora la cute (segno di Trousseau) N.B. La presenza di eruzioni petecchiale, purpurica o ecchimotica indica quasi sempre una infezione meningococcica Esame del liquido cefalo-rachidiano Pressione elevata Proteine (Proteinorrachia) aumentate 100-500 mg/dl (v.n. 15-45) Glucosio (Glicorrachia) ridotto (< 60% del glucosio sierico) Pleiocitosi marcata 100-10.000/mm3 (v.n. fino a 5) con predominanza di polimorfonucleati La colorazione di Gram è positiva in almeno il 60% dei casi Le colture su liquor sono positive nel 75% dei casi Le colture su sangue rivelano l agente causale nel 50% dei casi E comune una leucocitosi Studi di neuroimmagini possono essere negativi o evidenziare eventuali complicazioni (edema cerebrale, idrocefalo comunicante o ostruttivo, infarto cerebrale o trombosi dei seni venosi)

RMI Terapia La terapia per tutti i tipi di meningiti batteriche include la somministrazione di antibiotici ed il trattamento è urgente al fine di evitare complicazioni sistemiche e neurologiche La terapia deve essere iniziata il prima possibile, anche se empirica Per I giovani adulti o adulti di mezza età, il tipico regime terapeutico prevede la somministrazione di una cefalosporina di terza generazione e vancomicina In pazienti di età superiore a 50 anni o a rischio d infezione da L. monocytogenes (alcolisti, soggetti affetti da IRC, immunodepressi), penicillina o ampicillina dovrebbero essere aggiunte in quanto la vancomicina e le cafosporine non coprono la Listeria Nelle miningiti acquisite in ambiente ospedaliero (post-neurochirurgia, neutropenici) bisognerebbe considerare la possibilità di un infezione da Pseudomonas e di conseguenza usare ceftazidime La copertura antibiotica potrà essere ridotta una volta ottenuti i risultati delle colture con relativa sensibilità

Per le meningiti batteriche acquisite in comunità Il desametasone va somministrato prima o con la prima dose di antibiotici e continuato per 4 giorni, in quanto riduce la morbidità e la mortalità Quando è dimostrata o si sospetta fortemente una meningite meningococcica, il paziente va posto in isolamento e deve essere iniziata una terapia di profilassi per chiunque abbia avuto stretti contatti con il paziente, compreso il personale sanitario

Complicanze Meningite asettica

Quando sospettiamo una meningite asettica? Quando un paziente che sviluppa nel giro di ore/giorni segni, sintomi ed profilo liquorale suggestivi di infiammazione meningea ma senza evidenza di patogeni batterici o fungini o infezioni parameningee Quando non sono presenti alterazioni parenchimali cerebrali, alterazione dello stato di coscienza, crisi epilettiche o deficit neurologici focali. Quando il decorso è benigno e si autolimita Cause di meningite asettica Infettive Virus: Enterovirus (echovirus,coxsackie virus, enterovirus 71),virus della parotite, coriomeningite linfocitica (LCM), herpes virus ([HSV-1,HSV-2], Epstein-Barr virus [EBV], varicella zoster virus [VZV], citomegalovirus [CMV]), arbovirus, HIV (in particolare durante la fase di sieroconversione) Spirochete: sifilide, malattia di Lyme, Leptospirosi Altri: Clamidia, Rickettsia, Ehrlichia, Micoplasma, Brucella, Bartonella, malattia di Whipple Parainfettive Meningiti batteriche parzialmente trattate, infezioni parameningee, endocarditi/batteriemia, post-vaccinica

Non infettive Farmaci: FANS, trimetoprim, sulfametossazolo, azatioprina, gammaglobuline, OKT3 (Ab monoclonale murino diretto contro TCR/CD3 usato nel rigetto acuto), chemioterapia intratecale Tumori: craniofaringioma, cisti epidermoide Altre: sarcoidosi, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, malattia di Behçet, emicrania, crisi epilettiche Esame del liquido cefalo-rachidiano Pleiocitosi 10 1,000/mm3 (generalmente linfociti e monociti) Lieve aumento della proteinorrachia (50 80 mg/dl) Glicorrachia non patologica

L analisi liquorale va comunque estesa con l esecuzione della VDRL su liquor, ricerca dell Ag streptococcico e fungino, colture batteriche, colorazione di Gram, PCR per l identificazione del materiale genomico virale L approccio clinico nei casi di meningite asettica va individualizzato In pazienti, per es. ad alto rischio d infezione da HIV, un test per HIV inizialmente negativo dovrebbe essere ripetuto a 3-6 mesi, dal momento che la meningite asettica accompagna la sieroconversione Meningite cronica

Quando sospettiamo una meningite cronica? Quando il paziente presenta da 4 settimane ed oltre cefalea, febbre, rigidità nucale e fotofobia In genere il paziente giunge all osservazione quando gli sono state già somministrate terapie empiriche e presenta un quadro clinico peggiorato con disturbi dello stato di coscienza, deficit dei nervi cranici o altri sintomi neurologici Il decorso progressivo (piuttosto che autolimitantesi o recidivante) distingue la meningite cronica dalla meningite asettica o dalla meningite ricorrente In pazienti sani le più comuni cause di meningite cronica sono Tubercolosi Criptococcosi Sifilide In pazienti che hanno frequentato zone endemiche Malattia di Lyme Istoplasmosi Coccidiomicosi Cisticercosi

Importanti cause non infettive includono Farmaci Diffusione meningea di un carcinoma o linfoma Recente emorragia subarancoidea Neurosarcoidosi Vasculite sistemica o primaria del SNC Sindromi uveo-meningitiche Il riconoscimento della sindrome clinica generalmente non è difficile a differenza del riconoscimento della causa specifica viste le molteplici possibilità Un anamnesi accurata potrebbe aiutarci Viaggi Lavori Possibili contatti infettivi Calo ponderale e sospetta BPCO in un paziente con una lunga storia di fumo Una meningite cronica in un macellaio brucellosi Meningite carcinomatosa Un esame clinico accurato potrebbe anch esso aiutarci ulteriormente Uveite sarcoidosi Malattia di Behçet Vogt-Koyanagi- Harada Rash cutanei palmari Sifilide secondaria

LEPTOMENINGITI GRANULOMATOSE sub-acute/croniche (meningite tubercolare) Secondarie ad infezione primaria, polmonare o intestinale - Esordio con confusione, febbricola ed alterazioni personalità - Decorso cronico progressivo - Segni di meningite basilare cronica - Coma e morte nel giro di settimane (senza terapia) Patologia - Essudato infiammatorio cronico (granulomatoso) soprattutto alla base dell encefalo (cisterne della base, fessure silviane, tronco-encefalo, cisterna magna) - L infiammazione spesso si estende alla barriera piale fino a coinvolgere il parenchima cerebrale (può formare una massa lesionale o tubercoloma) - La fibrosi leptomeningea, il coinvolgimento delle radici nervose e la vasculite sono eventi comuni e responsabili di sequele come idrocefalo, neuropatie craniali ed infarti cerebrali. Esame del liquido cefalo-rachidiano nella meningite tubercolare Limpido, talvolta giallino, raramente smerigliato (solo in fase molto iniziale Reticolo di Mya) Pressione nettamente aumentata Pleiocitosi linfomonocitaria Aumento della proteinorrachia (>100 mg/dl) Glicorrachia diminuita (<30 % del glucosio ematico)

MD C MD C RMI: meningo-encefalite tubercolare (meningite e granulomi parenchimali)

Sano Batterica purulenta Virale Tubercolare Aspetto Limpido incolore Smerigliato, Lattescente, Purulento Limpido o lievemente opalescente Limpido, talvolta giallino, raramente smerigliato (solo in fase inizialissima Reticolo di Mya) Pressione In decubito laterale: 10-20 cmh2o Seduto: 20-40 cmh2o Nettamente aumentata Aumentata Nettamente aumentata Glucosio 50-60 % Riduzione netta ma di breve durata Normale o modestamente aumentato Diminuita (<30 %= m. tubercolare) Proteine 20-40 mg/dl Nettamente aumentata Lievemente aumentate Aumentate 100 mg/dl Elementi figurati 3-5 elementi, prevalentemente linfociti T, cellule istiocitoidi meningee pleiocitosi neutrofila Pleiocitosi linfomonocitaria Pleiocitosi linfomonocitaria

Ascesso cerebrale I pazienti con ascesso cerebrale si presentano con segni e sintomi di una lesione espansiva che determina Cefalea progressivamente ingravescente Stato confusionale Deficit focali Nausea e vomito (in circa la metà dei casi)

Vie di diffusione e cause Per contiguità Siti infetti del distretto cranico (traumi cranici aperti, precedente intervento di neurochirurgia, ostomielite cranio-facciale) Orecchio (ascesso cerebellare o del lobo temporale) Seni nasali e paranasali (ascesso del lobo frontale) Denti (in particolare i molari) Via ematogena Malattie cardiache congenite con shunt dx-sn Fonti polmonari quali l ascesso polmonare Bronchiectasie Fistole artero-venose Streptococchi aerobi and microaerofili possono essere isolati dalla maggior parte degli ascessi cerebrali Altri importanti patogeni includono anaerobi, bacilli gram-negativi e S. aureus Pneumococco con origine dai seni nasali e paranasali Batterioidi ed Enterobatteri con origine dall orecchio Streptococchi anaerobi nelle infezioni polmonari S. Aureus in pazienti con trauma cranico, recente neurochirurgia o osteomieliti craniche Negli immunocompromessi i patogeni frequentemente implicati sono funghi e patogeni atipici

TC e RMI L ascesso cerebrale appare come una lesione con presa di contrasto ad anello circondata da edema Il md.c. gioca un ruolo fondamentale della diagnosi neuroradiologica per cui laddove si sospetti un ascesso cerebrale le immagini pre e postcontrasto devono essere eseguite La presenza di multiple lesioni in genere suggeriscono una fonte ematogena Talvolta le immagini possono identificare infezioni dei seni e dell orecchio TC LT GB

RMI ASCESSI EPIDURALE E SUBDURALE - Subdurale (empiema): raccolta di pus tra dura ed aracnoide spesso secondario ad infezione dell orecchio o dei seni paranasali, può risultare in tromboflebite. Sintomi sono cefalea, febbre, rigidità nucale, crisi epilettiche e sintomi/segni focali con esordio acuto - Epidurale: infezione che coinvolge lo spazio tra dura e teca cranica dovuta ad un estensione contigua di osteomielite (adiacente) o via ematogeno da infezioni distanti, in particolare nell ascesso spinale epidurale. Il decorso è più lento Subdurale (empiema)

Terapia Il successo del trattamento di un ascesso cerebrale richiede l utilizzo di un antibioticoterapia in tutti i pazienti e per molti il trattamento chirurgico L attuale terapia antibiotica empirica per un ascesso cerebrale include Vancomicina Metronidazolo Cefalosporine di III generazione (cefotaxime, ceftriaxone o cefttazidime) Terapia medica ulteriore prevede il trattamento dell edema cerebrale con desametasone o mannitolo La terapia medica da sola può andare bene in quei pazienti con ascessi inaccessibili (tronco-encefalo) Numerose controversie persistono su quale scelta, tra aspirazione ed escissione totale, produca migliori risultati Risultano più fattibili, tra le alternative, aspirazioni seriate tramite tecniche nerochirurgiche in stereotassi TC guidate

Encefaliti Encefaliti virali acute Quando sospettiamo un encefalite virale acuta? Esordio sub-acuto con Febbre Cefalea Confusione ed alterazione dello stato di coscienza Evidenza del coinvolgimento del parenchima cerebrale (deficit focali o crisi epilettiche)

Vie di diffusione I virus entrano nel SNC attraverso La via ematogena (più comune con diffusione al SNC durante la viremia) Le radici nervose (pochi virus seguono questa via come HSV ed il virus della rabbia Arbovirus (pazienti anziani ed immunocompromessisono a più alto rischio) Enterovirus (polio) Paramixovirus (parotite e morbillo) Enterovirus 71 (ha un neurotropismo simile a quello dei poliovirus ed è diventato una causa importante di encefaliti e mieliti epidemiche) Echovirus e Coxackie (più frequentemente meningiti ma occasionalmente encefaliti) Il virus Herpes Simplex è la principale e più comune causa di encefalite focale non epidemica Circa due terzi dei casi coinvolge individui di età superiore ai 40 anni L encefalite da HSV si sviluppa in seguito ad un infezione primaria (stomatite HSV di tipo 1 o infezione genitale HSV di tipo 2) che si diffonde lungo il tratto olfattorio o in seguito alla riattivazione di un infezione nel ganglio trigeminale e ciò spiega la sua predilezione per le cortecce orbito-frontale e temporale La forme più comune di encefalite da herpes virus nell adulto è legata all HSV di tipo 1 e non è chiaro se sia un infezione primaria o una riattivazione di un infezione latente L HSV di tipo 2 è legato ad un encefalite neonatale anche se generalmente determina una meningite

Reazione plasmacellulare e linfocitica Coinvolgimento dei lobi temporale e frontale (predilezione per strutture limbiche) L encefalite da HSV di tipo 1 è un processo Acuto Necrotizzante Emorragico Asimmetrico Inclusioni intranucleari nei neuroni e e nelle cellule della glia Necrosi cistica delle regioni coinvolte Sintomi e segni Febbre Disturbi dello stato di coscienza Disordini del comportamento Deficit mnesici Anosmia Afasia Emiparesi Crisi epilettiche focali o generalizzate Cefalea, vomito, rigidità nucale Occasionalmente Herpes labiale in fase attiva Le sequele sono disturbi comportamentali e della memoria Rapidamente ingravescente e porta a coma o morte nel giro di pochi giorni

Protocollo diagnostico Esame del liquido cefalo-rachidiano nelle encefaliti virali Limpido talvolta xantocromico Pressione aumentata Pleiocitosi 50-100 /mm3 (generalmente linfociti e polimorfonucleati) Lieve aumento della proteinorrachia (<200 mg/dl) Glicorrachia non patologica Il virus non può essere isolato dal liquor ma è possibile evidenziare gli acidi nucleici virali tramite PCR L EEG può essere utile nell encefalite da HSV ed evidenzia grafo-elementi (PLEDs) epilettiformi lateralizzati

DX L MRI può evidenziare un alterazione di segnale del lobo temporale o della corteccia orbito-frontale ed edema

Terapia Aciclovir e.v. ad alte dosi viene abitualmente somministrato in tutti i pazienti con encefalite virale poiché è ben tollerato e migliora l outcome L insufficienza renale è il più grave effetto collaterale, anche se reversibile e spesso evitabile con l adeguata idratazione del paziente La mortalità per l encefalite da HSV trattata con aciclovir è del 20% Nei casi non trattati è del 70%

HERPES ZOSTER (VARICELLA) Riattivazione di infezione latente dei gangli delle radici dorsali - Il virus risale attraverso le terminazioni nervose localizzate nel dermatomero corrispondente, fino al ganglio radicolare, nel quale l infezione viene riattivata - La sindrome sensitiva è molto dolorosa e può risultare in una eruzione vescicolare cutanea - Raramente il virus viaggia centripetamente per causare una encefalomielite (generalmente in pazienti severamente immunocompromessi) L Herpes Zoster si manifesta generalmente con Parestesie e dolore in un dermatomero cranico o spinale Tale sintomatologia Talvolta è preceduta da un prodromo virale e Generalmente Seguita da lesioni vescicolari nel dermatomero affetto

La terapia va iniziata entro 72h dalla comparsa del rash cutaneo La complicazione più frequente è la nevralgia post-erpetica, dolore neuropatico persistente

POLIOMIELITE (POLIOENCEFALOMIELITE) - Infezione da Poliovirus, virus enterico (stagionale mesi estivi) - Sporadica o epidemica - Infezione enterica primaria seguita da infezione del SNC - Trasmissione al SNC per via ematica, alcuni ceppi sono neuronotropi - Estremamente rara dall avvento del vaccino Patologia: - Meningite lieve e diffusa - PMN, infiltrazione linfocitica e reazione microgliale nelle corna anteriori del midollo spinale (predilezione per i motoneuroni inferiori) - Noduli microgliali, neuronofagia ed astrogliosi negli stadi avanzati - I nuclei motori del tronco, la corteccia precentrale, etc., sono coinvolti nei casi severi Infezioni da Spirochete

Treponema Pallidum Borrelia Burgdorferi Leptospira Interrogans Sifilide Malattia di Lyme Leptospiros i Manifestazioni precoci, drammatiche ed autolimitantesi Coinvolgimento neurologico multifocale (SNC e SNP) Metodi diagnostici subottimali Possibilità di recidiva anche dopo terapia Neurolue Sifilide primaria Asintomatica La forma neurologica non è una caratteristica di questa fase La diffusione asintomatica al SNC si verifica nel 30% dei casi di sifilide precoce Sifilide secondaria Malattia disseminata Forma neurologica Forma sistemica Malattia simil-influenzale e rash cutanei Meningite Neuropatia dei nervi cranici (ipoacusia) Meningo-vascolare: infarto cerebrale o spinale (entro 5 anni dall infezione primaria)

Sifilide terziaria Forma cardiaca Si sviluppano anni o talvolta decadi dopo l infezione primaria Forma neurologica Demenza (Paralisi progressiva) Mielo-neuropatia Tabe dorsale La sifilide latente è asintomatica con positività solo della sierologia e su liquor Neurosifilide meningovascolare cefalea, vertigini, scarsa capacità di concentrazione, stanchezza, insonnia, rigidità del collo e visione offuscata. Possono manifestarsi anche confusione mentale, crisi epilettiche, edema della papilla, afasia e mono-o emi-plegia. Paralisi dei nervi cranici e anomalie della pupilla di solito indicano una meningite basilare La pupilla di Argyll Robertson miosi bilaterale (pupille a punta di spillo), pupille di forma disuguale e irregolare (aneucicliche e anisocoriche), che non si dilatano correttamente con i farmaci midriatici e che non reagiscono alla luce, anche se tendono a contrarsi per il riflesso di accomodazione (sede della lesione la zona dei nuclei pretettali. Vengono ad essere bloccate così le connessioni tra le vie pupillari bilaterali ed i nuclei di Edinger-Westphal. Sono interrotte le vie afferenti del riflesso fotomotore, ma rimangono integre le vie della contrazione pupillare (miosi) dell'accomodazione) L'interessamento midollare si manifesta con: sintomi bulbari, debolezza e atrofia dei muscoli del cingolo scapolare e braccia, paraparesi spastica a lenta progressione e, in rari casi, mielite trasversa con paraplegia flaccida improvvisa e perdita del controllo degli sfinteri

Neurosifilide parenchimatosa (demenza paralitica o paralisi progressiva) colpisce in genere pazienti di 40-50 anni si manifesta con: Deterioramento cognitivo e disturbi del comportamento progressivo e può simulare una malattia psichiatrica o il morbo di Alzheimer Convulsioni Afasia Emiparesi transitorie Irritabilità, difficoltà di concentrazione, deficit mnesici, insonnia o spossatezza Instabilità emotiva, astenia, depressione e manie di grandezza con perdita dell'introspezione L'igiene e l'aspetto generale del soggetto si deteriorano Paralisi progressiva

Tabe dorsale Meningo-radicolite cronica con secondaria degenerazione dei cordoni posteriori La sintomatologia: Areflessia profonda, specie crurale Ipotonia muscolare Deficit sensibilità profonde: dissociazione sensitiva (dissociazione tabetica) in cui diminuisce o scompare la sensibilità profonda o tattile ma resta indenne quella termico-dolorifica Atassia sensitiva Pupilla di Argyll-Robertson Nel sospetto di neurolue vanno eseguiti i test sierologici (VDRL, TPHA, EIA e RIA) e liquorali (VDRL) specifici per la ricerca del treponema Una VDRL su liquor è molto specifica ma non altamente sensibile per la diagnosi di neurolue

Terapia Per tutte le forme di neurolue la terapia raccomandata è: Penicillina e.v. ad alte dosi (3-4 milioni di unità ogni 4 ore) per 10-14 giorni O Benzatin penicillina i.m. con probenecid per os L esame del liquor va ripetuto ogni 6 mesi fino alla negativizzazione Neuroborrelliosi Agente eziologico: Borrelia Burgdorferi (trasmessa dal morso di zecca) Sindromi neurologiche precoci Neuropatia dei nervi cranici (paralisi di Bell uni- o bilaterali) Meningiti Radicoloneuriti dolorose Sindromi neurologiche tardive Encefalomieliti Neuropatie post-lyme

I stadio eritema migrante cronico II stadio infezione sistemica con interessamento del SNC (20%) III stadio infezione persistente con frequente interessamento del SNC Nel II e III stadio la compromissione neurologica può essere isolata Il quadro classico di interessamento neurologico è la meningite asettica o meningoencefalite fluttuante con nevrite cranica o periferica Esiste anche una forma mielitica con tetraparesi La diagnosi è anamnestica e clinica: la certezza viene raggiunta sulla base della positività dei test sierologici specifici (Ab IgM e IgG anti-borrelia nel sangue e liquor) Terapia Neuroborrelliosi precoce Ceftriaxone o Cefotaxime e.v. per 2 settimane Neuroborrelliosi tardiva Ceftriaxone e.v. per 2-4 settimane

Infezioni da Parassiti Elminti e Protozoi Storia di viaggi Sistema Nervoso Meningiti o lesioni encefaliche Raramente Miopatria o Mielopatia

Neurocisticercosi Ingestione della Taenia Solium SNC Forma parenchimale Forma meningea Forma intraventricolare Talvolta coesistono Quando sospettiamo una neurocisticercosi? Paziente proveniente da una zona endemica Crisi epilettiche Idrocefalo Multiple lesioni cerebrali Meningite Infezioni oculari Eosinofilia Ricerca di uova e parassiti Calcificazioni dei tessuti molli La titolazione sierica del cisticerco può essere di supporto alla diagnosi

RMI Le cisti inattive appaiono come piccole calcificazioni Le cisti attive appaiono come formazioni cistiche che non prendono contrasto e senza edema Le cisti in fase di degenerazione invece hanno una presa di contrasto ad anello e generalmente sono circondate da edema

Esame del liquor Un quadro liquorale compatibile con una meningite asettica o eosinofila Titolo positivo per cisticerco supporta fortemente la diagnosi Terapia Antiepilettica Antiedemegina Cisti attive o in fase di degenerazione =/>20 Albendazolo + Corticoteroidi Per minimo 4 settimane

AIDS-dementia complex E un'encefalopatia indotta dall'infezione da HIV e potenziata dall'attivazione del sistema immunitario (soprattutto macrofagi e microglia) a livello dell'encefalo. Tali linee cellulari sono infettate da HIV e secernono composti neurotossici sia d'origine endogena che virale - L aspetto neuropatologico principale è costituito da aggregati di macrofagi e cellule multinucleate nella sostanza bianca - Atrofia encefalica con perdita neuronale si realizza solo nelle fasi tardive Esordio insidioso e decorso progressivo di: disturbi cognitivi deficit motilità oculare volontaria coniugata atassia della marcia, incoordinazione motoria aprassia tetra-iperreflessia, ipertonia mista segni di liberazione frontale coma apallico e morte (durata malattia 2-6 mesi) Tutto ciò si manifesta dopo vari anni dall'infezione da HIV e si associa con bassi linfociti CD4+ ed elevata carica virale plasmatica

Altre manifestazioni cliniche di coinvolgimento del Sistema Nervoso Polineuropatia simmetrica distale Può essere una manifestazione del danno virale o una complicanza di alcuni farmaci antiretrovirali (stavudina) Miopatia iatrogena da zidovudina Disordini autoimmunitari che coinvolgono il Sistema Nervoso dovuti alla Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

Sindromi del Sistema Nervoso Centrale Disordini cerebrali focali Toxoplasmosi cerebrale Linfoma primario del SNC PML Altre cause: stroke, ascesso cerebrale (batterico, fungino, parassitario), gomme sifilitiche Disordini cerebrali diffusi HIV-correlati: AIDS dementia complex Altre cause: citomegalovirus (CMV), virus varicella zoster (VZV), encefalopatie metaboliche Meningiti HIV-correlate: meningite asettica, meningiti ricorrenti, meningite cronica Criptococco neoformans Altre cause: sifilide, coccidiodi, histoplasma, tubercolosi Mielopatie HIV-correlata Altri virus: VZV, herpes simplex,cmv,htlv-i Lesioni compressive: limfoma, funghi, Toxoplasma Sindromi neuromuscolari Neuropatie periferiche: Neuropatie demielinizzanti: acute or croniche Neuropatie iatrogene Neuropatie da HIV Poliradicoliti da CMV Miopatie Miopatia infiammatoria HIV-correlata Miopatia da Zidovudina Patologie opportunistiche strettamente connesse all AIDS e che coinvolgono il Sistema Nervoso sono: Toxoplasmosi cerebrale Leucoencefalopatia Multifocale progressiva (PML) Meningite da criptococco Il rischio di andare incontro alle suddette patologie aumenta quando la conta di linfociti CD4+ è inferiore a 200/mm3

Toxoplasmosi cerebrale L encefalite da Toxoplasma è l espressione della riattivazione di un infezione pregressa I sintomi sono: Febbre Cefalea Alterazione dello stato di coscienza Deficit neurologici focali Evolvono nel giro di giorni o settimane Nel 70% dei casi, in RMI è possibile evidenziare multiple lesioni con presa di contrasto ad anello e predilezione per i gangli della base e giunzione tra sostanza grigia e bianca

I titoli sierici di IgG per Toxoplasma sono generalmente positivi Essi da soli non permettono di fare diagnosi, ma la loro negatività permette di prendere in considerazione eziologie alternative Terapia Pirimetamine e sulfadiazine (è necessaria la contemporanea somministrazione di ac. Folico per prevenire la soppressione midollare da pirimetamina) Terapia steroidea per l edema perilesionale che può indurre aumento della pressione intracranica Panencefalite Sclerosante Subacuta (PESS) Si ritiene che la PESS rappresenti un'infezione persistente da virus del morbillo Il virus è stato dimostrato nel tessuto cerebrale con il microscopio elettronico ed è stato isolato da biopsie cerebrali; è stata dimostrata la presenza dell'antigene del morbillo nel tessuto cerebrale mediante tecniche che impiegano anticorpi fluorescenti Incidenza Circa 6-22 casi di morbillo su 1 milione Con il vaccino l'incidenza è anche più bassa, di circa 1 caso per milione di dosi di vaccino I maschi sono colpiti più frequentemente delle femmine

Elementi clinici utili per porre il sospetto diagnostico Esordio prima dei 20 anni di età, insidioso Stadi clinici I stadio II stadio III stadio IV stadio alterazioni del comportamento e della personalità, scarso rendimento scolastico frequenti e massive crisi miocloniche, crisi epilettiche con altro fenotipo demenza sindrome piramido-extrapiramidale progressivo mutismo coma, stato vegetativo, disturbi disautonomici, mutismo acinetico Criteri diagnostici Maggiori 1.Alto titolo di Ab diretti contro il virus del morbillo nel liquor 2.Storia clinica tipica o atipica Tipica: esordio subacuto e decorso rapidamente ingravescente esordio insidioso decorso ingravescente esordio insidioso decorso recidivante-remittente Atipica: crisi epilettiche, stadio I prolungato, età insolita (infanzia/età adulta) Minori 3. EEG tipico (complessi periodici) 4. IgG aumentate nel liquor 5. Biopsia cerebrale 6. Test non convenzionali: test diagnostico molecolare per identificare il genoma mutato del virus del morbillo Generalmente sono richiesti 2 criteri maggiori +1 minore Più è atipica la presentazione della PESS più sono necessari i criteri 5 e/o 6

Complessi periodici caratterizzati da onde puntute ogni 2 sec

DEFINIZIONE Malattia demielinizzante acquisita diffusa del SNC ad esordio subacuto e decorso rapidamente ingravescente associata alla riattivazione del Polyomavirus JC

EZIOLOGIA Virus a DNA bicatenario circolare, con capside icosaedrico e privo di envelope, responsabile, come altri membri della famiglia Polyomaviridae, di infezioni inapparenti nei soggetti immunocompetenti Virus BK Polyomavirus Virus JC Virus SV40 PATOGENESI E NEUROPATOLOGIA Infezione inapparente nel 55 85% degli individui Latenza a livello del rene, dell urotelio, delle tonsille e del midollo osseo Riattivazione a seguito di deficit dell immunità cellulo mediata Infezione abortiva negli astrociti e produttiva negli oligodendrociti, con demielinizzazione Infezione delle cellule granulari del cervelletto Scarse cellule infiammatorie

FATTORI DI RISCHIO Sieropositività HIV e AIDS (80% dei casi totali) Immunosoppressori: natalizumab, rituximab, efalizumab (ritirato) Immunosoppressione in pazienti trapiantati Malattie disimmuni: artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, anemia emolitica autoimmune Malattie infiammatorie croniche: tubercolosi, sarcoidosi In TUTTI i casi finora osservati, la PML derivava da una riattivazione di una pregressa infezione latente, MAI da una infezione primaria! CLINICA Esordio subacuto di segni e sintomi quali: Deficit visivi, cecità corticale Segni piramidali, atassia, disartria Disturbi cognitivo comportamentali, fino a franca demenza Deficit della sensibilità Raramente: segni extrapiramidali, movimenti involontari, cefalea, crisi epilettiche Decorso rapidamente ingravescente Morte entro 2 6 mesi nei pz HIV +, 6 12 mesi nei pz HIV

DIAGNOSI Risonanza Magnetica dell encefalo T2 DIAGNOSI Risonanza Magnetica dell encefalo T2

DIAGNOSI Risonanza Magnetica dell encefalo Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS) T1 + Gd-DTPA DIAGNOSI Ricerca del Polyomavirus JC mediante PCR Nelle urine: non significativo! Nel sangue: predittivo ma non diagnostico! Nel liquor: diagnosi di conferma (sensibilità: 75%, specificità: 100%) Biopsia cerebrale +

DIAGNOSI DIFFERENZIALI Nei pazienti HIV : Sclerosi Multipla, Encefalomielite Acuta Disseminata (ADEM), malattie disimmuni (connettiviti e vasculiti), leucodistrofie dell adulto (rare) Nei pazienti HIV + : demenza HIV associata, altre encefaliti da agenti opportunisti, linfoma primitivo del SNC, toxoplasmosi TRATTAMENTO Nessuna terapia efficace La sola terapia antiretrovirale ad alta efficacia (HAART) nei pazienti sieropositivi ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza e migliorare i deficit Molti altri trials clinici si sono conclusi con risultati non soddisfacenti

Cause di meningite asettica La maggior parte dei casi di meningite asettica è dovuta a virus Gli enterovirus, come Echovirus e Coxsackie, sono gli agenti virali comuni, sia in forma sporadica che in forma epidemica estiva Recentemente è stato messo in evidenza che l Enterovirus 71 causa meningite asettica ed in aggiunta romboencefalite ed un infezione dei motoneuroni che ricorda la poliomielite Un altro agente coinvolto nella meningite asettica è il paramixovirus con predilezione per il periodo invernale e primaverile Gli Arbovirus causano più frequentemente encefalite ma possono causare anche questa forma di meningite con orevalenza durante il periodo estivo I virus herpetici (HSV-1, HSV-2, varicella zoster [VZV], Epstein-Barr [EBV], e cytomegalovirus [CMV]) possono causare meningite, encefalite o entrambe L HIV può causare meningite asettica in particolare durante la sieroconversione