Pembrolizumab (Keytruda ) Premio Galeno Italia 2015
Pembrolizumab ( MK3475) è un anticorpo monoclonale IgG4, umanizzato, ad alta affinità, anti PD-1 Exerts dual ligand blockade of the PD-1 pathway Similar reactivity to human and other primate PD-1, no reactivity to mouse or rat PD-1 Humanized IgG4 no cytotoxic (ADCC/CDC) activity Contains stabilizing S228P sequence alteration Pembrolizumab inibisce l inibitore (PD-1) Bloccando l interazione tra PD-1 e i suoi ligandi naturali (PD-L1 or PD-L2) rompe il meccanismo di immunotolleranza nei confronti del tumore e riattiva l immunosorveglianza 2
Pembrolizumab: Meccanismo di Azione: Presentazione degli antigeni tumorali Antigeni di derivazione tumorale PD-L1 Cellule dentritiche presentanti l antigene APC Tumore Attivazione delle cellule T nei linfonodi PEMBROLIZUMAB PD-L1 PD-1 Riattivazione di cellule -T effettrici Cellule T effettrici CD8+ (Linfociti T citotossici, CTL) CD4+TH1 (T helper cell) Perforine Granzyme IFN-γ IL-2 Pembrolizumab previene l anergia e la morte delle cellule T effettrici, mediata dal legame del recettore PD-1 con il ligando PD-L1 3 Zou W et al. Nat Rev Immunol. 2008;8:467 477. Chen DS et al. Clin Cancer Res. 2012;18:6580 6587.Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012; 12:252 264. Kamphorst AO et al. Curr Opin Immunol. 2013;25:1 8. Hamid O et al. N Engl J Med. 2013;369:134 144.Amarnath S et al. Sci Transl Med. 2011:3:111ra120 Liu CC et al. N Engl J Med. 1996 ;335:1651-1659
Hallmarks of Cancer : 10 anni dopo Capacità di autosostenere proliferazione cellulare Evasione della soppressione della crescita Alterazione del metabolismo cellulare Inattivazione del sistema immunitario Resistenza alla morte cellulare lmmortalizzazione cellulare. Tipologia di Infiammazione promossa e modulata dal tumore Instabilità genomica e mutazioni Angiogenesi Abilità di invasione e metastatizzazione Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks cancer: the Use next generation. For ofinternal Only 4 Cell. 2011;144:646-674.
Pembrolizumab in Keynote 002 Pembrolizumab vs chemotherapy (ipi-treated) Keynote 006 Pembrolizumab vs Ipilimumab (ipi-naïve) Keynote 001 Pembrolizumab, b
KeyNote 006 (PhIII): pembrolizumab vs ipilimumab OS @ IA2
KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy PFS Median (95% CI), mo Rate at 6 mo Rate at 9 mo Mean,a mo HR (95% CI) P Pembro 2 Q3W 2.9 (2.8-3.8) 34% 24% 5.4 0.57 (0.45-0.73) <0.0001 Pembro 10 Q3W 2.9 (2.8-4.7) 38% 29% 5.8 0.50 (0.39-0.64) <0.0001 Chemotherapy 2.7 (2.5-2.8) 16% 8% 3.6 Arm
KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy Eventi Avversi
KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy Qualità di vita (EORTC QLQ-C30) Change From Baseline to Week 12 In HRQoL Difference in least squares mean change from baseline at week 12 Pembrolizumab 2 mg/kg vs chemotherapy: 6.52, P = 0.011 Pembrolizumab 10 mg/kg vs chemotherapy: 6.57, P = 0.009 Pembrolizumab 10 mg/kg vs 2 mg/kg: 0.04, P = 0.986 a A higher score denotes better HRQoL or function, and a higher negative score denotes worse HRQoL or functions. Analysis cut-off date: May 12, 2014. Global Health Status/Quality of Life Scalea
Paradigma delle risposte all immunoterapia nello scenario della lotta contro i tumori. Andamento della sopravvivenza % Survival Combinazion e Monoterapia con anti-pd-1 SoC Time For Internal Use Only 11
Pembrolizumab : combinazioni possibili 12 Combination regimen Phase Indication Entinostat + Pembrolizumab Ph1b/2 NSCLC GR-MD-02 + Pembrolizumab VigilTM + Pembrolizumab Pilot RT+Pembrolizumab Ph 2 SCC IFNa2b + Pembrolizumab /2 Hyper-Acute + Pembrolizumab Pilot CAVATAK + Pembrolizumab PLX3397 + Pembrolizumab /2 Solid Tumors SD101 + Pembrolizumab IL-2 + Pembrolizumab Ipilimumab + Pembrolizumab IFN-alfa 2b + Pembrolizumab Ph 2 RCC Peg-IFN + Pembrolizumab T-VEC + Pembrolizumab Ph 3 PV-10 + Pembrolizumab /2 pil12 + Pembrolizumab Trametinib + Dabrafenib + Pembrolizumab /2 Helper Peptide Vaccine + Pembrlolizumab /2 Aldesleukin+Fludarabin+Cyclo+ ytil + Pembrolizumab Ph 2 Lenvatinib + Pembrolizumab /2 Ziv-aflibercept + Pembrolizumab Solid Tumors AM 0010 + Pembrolizumab Solid Tumors ID-LV-305 + Pembrolizumab Solid Tumors ClinicalTrial.gov, 09 Nov 2015
Studi Clinici in corso nelle diverse tipologie di malattie neoplastiche MSD, proprietary For Internal Use Only 13
Grazie per l attenzione!