Tossicità cutanea da anti-braf

Tossicità cutanea da anti-braf Dott.ssa Silvia Pecenco, Dott. Giovanni Bagnoni U.O. Dermatologia Asl 6 Livorno

Eventi avversi di qualsiasi grado riportati almeno nel 5% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento* 1,2 Studio di fase III (pazienti non precedentemente trattati) (BRIM3) Studio di fase II (pazienti precedentemente trattati) (BRIM2) Vemurafenib (n=336) Dacarbazina (n=282) Vemurafenib (n=132) Grado Grado EA Tutti (%) 3 (%) 4 (%) Tutti (%) 3 (%) 4 (%) Tutti (%) 3 (%) 4 (%) Rash 36 8-1 0-52 7 - Reazione di fotosensibilità 30 - - 4 - - 52 3 - Alopecia 35 - - 2 - - 36 - - Prurito 22 1-1 0-29 2 - Ipercheratosi 20 1-0 0 - - - - Rash maculopapulare 9 - - <1 - - - - - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema nervoso Artralgia Patologie del sistema muscolo-scheletrico 49 3 e del tessuto - connettivo 3 <1-59 6 - Mialgia Patologie sistemiche e condizioni 12 relative - alla sede - di somministrazione 1 - Analisi - - - -

Eventi avversi di qualsiasi grado riportati almeno nel 5% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento* 1,2 Fatigue 33 2-31 2-42 2 - Edema periferico 15 - - 5 - - - - - Piressia 18 - - 9 - - - - - Nausea 30 1-41 2-23 2 - Diarrea 25 <1-12 <1 - - - - Vomito 15 1-24 1 - - - - Mal di testa 21 <1-9 0 - - - - Papilloma cutaneo 18 - - 0 - - 29 - - cuscc # 20 18 - <1 <1-26 26 - Aumento enzimi epatici - - - - - - 17 6 3 Riduzione dell appetito 16 - - 7 - - - - - *EA riportati secondo classificazione MedDra e punteggio di gravità secondo NCI-CTC-AE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 4.0 per la valutazione della tossicità; Include sia cuscc della cute che cheratoacantoma; # Tutti i cuscc sono risultati di grado 3 secondo istruzioni degli investigatori e non si è reso necessario alcun aggiustamento/interruzione di dose. Estrapolazione dati ed elaborazione grafica da Tabella Suppl. A e Tabella 2 Rif. 1 e da Tabella 2 Rif. 2

Eventi avversi correlati al farmaco Evento avverso 1 Qualsiasi grado Grado 3 Grado 4 Numero (%) Totale 130 (98) 79 (60) 5 (4)* Artralgia 78 (59) 8 (6) - Rash 69 (52) 9 (7) - Reazione di fotosensibilità 69 (52) 4 (3) - Fatigue 56 (42) 2 (2) - Alopecia 48 (36) - - Prurito 38 (29) 3 (2) - Papilloma cutaneo 38 (29) - - cuscc o cheratoacantoma 34 (26) 34 (26) - Nausea 30 (23) 2 (2) - Aumento enzimi epatici 23 (17) 8 (6) 4 (3) Neuropatia periferica 13 (10) 1 (1) - Eritrodisestesia palmo-plantare 13 (10) 2 (2) - Paralisi facciale 3 (2) 1 (1) - Iperuricemia 3 (2) - 1 (1) Occlusione vena retinica 1 (1) 1 (1) - Delirium 1 (1) 1 (1) -

Gli eventi avversi più comuni riportati nei pazienti trattati con Zelboraf sono stati: Studio BRIM3 1 Studio BRIM2 2 artralgia rash fotosensibilità cheratoacantoma o carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuscc) fatigue alopecia nausea artralgia rash fotosensibilità fatigue alopecia diarrea 1. 2.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose Incidenza È uno degli eventi segnalato molto comunemente in corso di trattamento con Zelboraf 1 L incidenza, all interno di studi clinici, è stata di circa il 20% 1 Studio BRIM3 (incidenza) 2 12% - grado 3 Studio BRIM2 (incidenza) 3 26% - grado 3 - grado 4 Normalmente aveva luogo in una fase precoce del trattamento, con un tempo mediano alla prima insorgenza di 7 o 8 settimane 1 Dei pazienti che hanno sviluppato cuscc, circa il 33% ha sviluppato >1 manifestazione con un tempo mediano tra le manifestazioni pari a 6 settimane 1 Caratteristiche La maggioranza delle lesioni asportate esaminate da un laboratorio dermopatologico centrale indipendente e stata classificata come SCC-sottotipo cheratoacantoma o con elementi misti-cheratoacantoma (52%) 1 1.. 2. 3.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose Monitoraggio Prima del trattamento 1 Effettuare una valutazione dermatologica su tutti i pazienti Durante il trattamento 1 Effettuare monitoraggio secondo routine ogni mese Dopo il trattamento 1 Effettuare monitoraggio fino a 6 mesi successivi alla sospensione della terapia fino all inizio di un altra terapia antineoplastica Ogni eventuale lesione cutanea sospetta: 1 - deve essere asportata - sottoposta a valutazione dermatopatologica - trattata secondo gli standard di assistenza in vigore a livello locale I pazienti devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui dovessero verificarsi alterazioni cutanee 1 1..

In caso di carcinoma cutaneo a cellule squamose quale strategia terapeutica applica? Mantengo la stessa dose di Zelboraf Riduco la dose di Zelboraf in base al grado CTCAE Interrompo il trattamento con Zelboraf

Carcinoma cutaneo a cellule squamose Gestione - Di norma i casi di cuscc sono stati gestiti mediante semplice asportazione 1 - Nei pazienti che sviluppano cuscc si raccomanda di continuare il trattamento senza correzione della dose 1 Cod. AG201307300138DER 1..

Fotosensibilità Incidenza È stata segnalata fotosensibilità da lieve a grave nei pazienti a cui è stato somministrato Zelboraf negli studi clinici 1 È uno degli eventi più comuni ( 30%) osservati in pazienti trattati con Zelboraf 1 Studio BRIM3 (incidenza) 2 12% - grado 2 o grado 3 Studio BRIM2 (incidenza) 3 3% - grado 3 - grado 4 Può essere scatenata da differenti tipi di fotoesposizione in aggiunta alla luce solare 4,5 Caratteristiche Aumento della sensibilità della cute alla luce 6 1.. 3. 4. 6.

Fotosensibilità Monitoraggio Secondo la CTCAE classificato di: 1 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Eritema indolore che ricopre <10% della superficie corporea Eritema doloroso che ricopre il 10%- 30% della superficie corporea Eritema che ricopre >30% della superficie corporea ed eritema con vesciche Fotosensibilità Indicata terapia orale con corticosteroidi Indicato controllo del dolore (oppiacei o FANS) Conseguenze potenzialmente letali È indicato intervento medico urgente Decesso CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Elaborazione grafica da Rif. 1 Grado 3: più frequente in pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile 2 1. 2..

Fotosensibilità Gestione Durante la terapia con Zelboraf A tutti i pazienti deve essere consigliato di: 1 - evitare l esposizione al sole - indossare indumenti protettivi - utilizzare una protezione solare ad ampio spettro contro gli ultravioletti A (UVA) /ultravioletti B (UVB) - utilizzare burro di cacao per le labbra (fattore di protezione 30) quando si trovano all aperto, per proteggersi dalle scottature solari Per fotosensibilità di grado 2 (intollerabile) o maggiore, si consiglia di apportare modifiche della dose 1 Modifica della dose 1..

Fotosensibilità In caso di fotosensibilità quale strategia terapeutica applica? Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi evento avverso 1 Mantengo la stessa dose di Zelboraf Riduco la dose di Zelboraf in base al grado CTCAE Interrompo il trattamento con Zelboraf 1..

Rash Incidenza È uno degli eventi più comuni di qualsiasi grado osservati in pazienti trattati con Zelboraf 1 Studio BRIM3 (incidenza) 1 10% - grado 2 8% - grado 3 Studio BRIM2 (incidenza) 2 7% - grado 3 - grado 4 Caratteristiche 3 - Si sviluppa su viso/collo, tronco e arti - Risulta dose-dipendente - Si evidenzia entro le 2 settimane di terapia - Presenta diversi aspetti clinici (maculare, maculopapulare, papulare, papulopostulare) anche se la forma più frequente è il rash eritematoso maculopapulare Depositato presso AIF 2. 3.

Rash Monitoraggio Secondo la CTCAE classificato di: 1 Rash maculopapulare Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Macule/papule che ricoprono <10% della superficie corporea con o senza sintomi (prurito, bruciore, senso di tensione) Macule/pauple che ricoprono 10%- 30% della superficie corporea con o senza sintomi (prurito, bruciore, senso di tensione) Macule/pauple che ricoprono >30% della superficie corporea con o senza sintomi associati - - Limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona Limitazione delle attività quotidiane di cura della persona CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Elaborazione grafica da Rif. 1 Grado 3: più frequente in pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile 2 1..

Rash Gestione È necessario avvalersi della collaborazione di un team multidisciplinare composto da oncologo, dermatologo, patologo con esperienza specifica in patologie dermoinfiammatorie e dermoneoplastiche 1 A seconda del Grado CTCAE modificare la dose raccomandata 2 CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Rif. 1 1. 2..

Rash In caso di rash quale strategia terapeutica applica? Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi evento avverso 1 Mantengo la stessa dose di Zelboraf Cliccando sulla popup Riduco la dose di Zelboraf in base al grado CTCAE Chiedere consulto di un dermatologo Interrompo il trattamento con Zelboraf Elaborazione grafica da Rif. 1 1..

Table 3 Aspetti clinici e gestione della tossicità cutanea associata al trattamento con un inibitore selettivo BRAF di classe I Tossicità cutanea Descrizione clinica Gestione e terapia Infiammazione Prurito Da lieve a moderata spesso accompagnata da xerosi e desquamazione Trattamenti topici: medicazioni umettate, emollienti, creme antiprurito (capsaicina), steroidi a bassa-intermedia potenza (grado 1) Abbinare antistaminici H1 orale (grado 2) Abbinare corticosteroidi orali (prednisone 0,5-1 mg/kg/die) (grado 3) Fotosensibilità Eritema e vescicole dolorose (quest ultime non sempre presenti) sulle zone esposte al sole Eventi descritti solo durante il trattamento con vemurafenib Consigli: evitare l esposizione al sole, utilizzare protezione solare ad ampio spettro di protezione con SPF 50+; indossare indumenti di protezione UV Farmaci topici: medicazioni umettate, emollienti, prodotti per la cura della pelle delicata, (grado 1), steroidi a bassa-intermedia potenza Abbinare antistaminici H1 orali e/o corticosteroidi (prednisone 0,5-1 mg/kg/die), FANS o oppioidi (codeina) per il dolore (grado 2/3)

Table 3 Aspetti clinici e gestione della tossicità cutanea associata al trattamento con un inibitore selettivo BRAF di classe I Tossicità cutanea Descrizione clinica Gestione e terapia Eritema (1) sparso o diffuso Creme idratanti, derivati imidazolici topici e steroidi topici Antistaminici H1 orali Prodotti per la cura della pelle delicata (2) indolore che ricopre <10%/10-30%/> 30% della superficie corporea Modificare la dose del trattamento con inibitore BRAF in corso in caso di eritema intollerabile di grado 2 In caso di eritema di grado 3 si raccomanda l uso di corticosteroidi e trattamenti per il controllo del dolore Pannicolite Dolorosa, da eritematosa a livida, con noduli sottocutanei, spesso accompagnata da febbre, brividi e/o artralgia Considerare un trattamento con steroidi orali: prednisolone 0,5-1 mg/kg od per 7 giorni, poi ridurre gradualmente

Table 3 Aspetti clinici e gestione della tossicità cutanea associata al trattamento con un inibitore selettivo BRAF di classe I Tossicità cutanea Descrizione clinica Gestione e terapia Rash cutaneo Maculare, maculopapulare, papulare e cheratosi-simili ad eruzioni cutanee Eruzioni cutanee e rash papulopustoloso Localizzazione: viso/collo, tronco ed arti Considerare un interruzione temporanea dell inibitore BRAF Maculopapulare, papulare e cheratosi-simili ad eruzioni cutanee: corticosteroidi topici (steroidi ad alta potenza, come clobetasol propionato) e orali (prednisone per os 1-1,5 mg/kg/die), antistaminici H1 orali, emollienti e prodotti per la cura della pelle delicata Rash papulo-pustoloso: antibiotici topici (clindamicina, eritromicina) e sistemici (tetracicline), steroidi orali, antistaminici H1 orali, emollienti e prodotti per la cura della pelle delicata Alopecia e anomalie ai capelli Condizioni ipercheratosiche/infiammatorie Ipercheratosi (HSFR-correlato) Perdita di capelli reversibile, senza cicatrici con diradamento diffuso del cuoio capelluto e dei peli sul corpo, spesso accompagnata da arricciamento Ispessimento della pelle a causa di ipercheratosi, pelle simile calli Indossare copricapi, trattamento con minoxidil soluzione al 2%, tid fino a 3-6 mesi dopo l interruzione della terapia Creme a base di urea a concentrazione del 20-30%; evitare l attrito Non modificare la dose dell inibitore BRAF, se tollerata

Grazie per l'attenzione Dott.ssa Silvia Pecenco, Dott. Giovanni Bagnoni U.O. Dermatologia Asl 6 Livorno