ENCEFALITE E STATO DI MALE EPILETTICO: UN CASO CLINICO. CASO CLINICO: Andrea, 4 anni, 7 giorni fa episodio febbrile secondario a flogosi delle alte vie respiratorie, trattato a domicilio, dal medico curante, con terapia antibiotica per 5 giorni( chinolonico?). Iniziale sfebbramento e ricomparsa, due giorni prima del ricovero, di febbricola (37,5 ). All anamnesi perinatale, familiare e patologica remota nulla di significativo. Circa 7 ore prima dell arrivo in Pronto Soccorso, a domicilio, presenta, un primo episodio convulsivo caratterizzato da perdita di coscienza, scosse tonico cloniche generalizzate, revulsione dei bulbi oculari, trisma buccale, cianosi periorale, temperatura cutanea 37,5. Risoluzione spontanea con piena ripresa delle coscienza dopo alcuni minuti. Alcune ore dopo, presso lo studio del medico curante, nuovo episodio convulsivo con caratteristiche analoghe. Praticato microcristere di Diazepan 10 mg. Durante il trasporto in ospedale la crisi cessa nell arco di pochi minuti, senza ripresa completa della coscienza. All ingresso in Ospedale il paziente appare assopito, non apre gli occhi, reagisce lamentandosi allo stimolo doloroso, vie aeree pervie, frequenza respiratoria 30 a/minuto, 1
non segni di distress respiratorio, sat. O2 99%, frequenza cardiaca 150 b/mm, P.A. 100/70 mmhg, T.C. 37 tempo di refill 2 secondi. Non segni meningei, restante obiettività nella norma, non linfoadenomegalia né epatosplenomegalia. Posto sul lato sinistro per evitare il rischio di aspirazione di contenuto gastrico e posizionato accesso venoso periferico, glicemia (156 mg/dl), GB 17.000/mm3 (linfomonocitosi), PCR 7mg%, transaminasi nella norma. Improvvisamente si assiste alla comparsa di una nuova crisi convulsiva, simile a quella precedente. Vengono aspirate le vie aeree, somministrato O2 15 l/minito in maschera ed infuso Lorazepam 0,1 mg/kg e.v., lentamente. Dopo circa 10 minuti la manifestazione critica cessa. Non si assiste a ripresa della coscienza. SITUAZIONE ATTUALE: STATO DI MALE In accordo con i criteri di Engel (1989) si definisce stato di male epilettico (S.M.E.) la comparsa di convulsioni di durata uguale o superiore ai 30 minuti ovvero convulsioni intermittenti di durata inferiore ai 30 minuti senza recupero dello stato di coscienza tra una crisi e l altra. Del resto, come afferma Dunn DW Status epilepticus in infancy and childhood. Neurol Clin 1990 ogni situazione comiziale può potenzialmente progredire verso un SME, anche se la maggior parte delle crisi convulsive si autolimitano entro 3 minuti e quasi 2
tutte cessano entro 5 minuti dall esordio. Per questa ragione i bambini affetti da convulsioni che durano per 10 minuti sono, con tutta probabilità, a rischio di essere in una fase precoce di S.M.E.. Lo S.M.E. rappresenta una emergenza medica associata ad una significativa morbosità e mortalità. L incidenza è calcolata pari a 100.000 casi/anno negli USA mentre in Francia, in una popolazione numericamente più vicina alla nostra, in 25.000/30.000 casi/anni. Le età più colpite sono i primi anni di vita, con una incidenza di più di 90 casi ogni 100.000 persone/anno ed una mortalità che va dal 3% al 7,5%. Tale elevata mortalità è ampliamente giustificata dagli eventi fisiopatologici che seguono. Lo stato convulsivo provoca effetti sistemici quali tachicardia iperglicemia e ipertensione arteriosa. A livello neuronale la massiccia scarica di impulsi elettrici comporta un maggior consumo di ossigeno e glucosio, con conseguente aumento di produzione di anidride carbonica e progressiva acidosi lattica. Con l esaurirsi dei substrati metabolici, i neuroni si trovano in condizioni di grave sofferenza, che può progredire fino alla morte cellulare. Successivamente il flusso ematico celebrale può perdere la sua capacità di autoregolazione e diventare dipendente dalle pressioni sistemiche. Anche l insufficienza respiratoria dovuta all aumento delle richieste ed all inibizione dei centri del respiro contribuisce al peggioramento dell acidosi lattica, all accumulo di cataboliti, alla compromissione dalla perfusione celebrale, provocando un ulteriore peggioramento del danno neuronale. (Tab. 1) 3
SNC >Flusso sanguigno >Metabolismo >Consumo O2 >Consumo glucosio >CO2 >Acido lattico SNA SIMPATICO Ipertensione Iperglicemia Tachicardia Acidosi lattica Ipotensione Ipossia Ipoglicemia Iperkaliemia Ipertermia Prolungata attività muscolare Insufficienza ventilatoria MORTE CELLULARE Tab. 1 -Fisiopatologia del danno neurale nello stato di male epilettico Tale cascata di eventi come sottolineano recenti dati della letteratura sono contrastabili da un trattamento tanto più efficace quanto più precocemente istaurato. Gli obiettivi di un pronto ed adeguato trattamento sono: Valutare e mantenere le funzioni vitali: via aree, respiro, circolo ( A,B,C); Assicurare una adeguata ossigenazione al cervello; Interrompere quanto prima l attività convulsivante, sia dal punto di vista clinico che elettrico; Prevenire la ricorrenza delle crisi; Identificare e trattare eventuali fattori precipitanti ( ipoglicemia, diselettrolitemia, bassi livelli di farmaci anticonvulsivanti, infezioni, febbre, emorragie intracraniche, intossicazioni da ossido di carbonio, teofillina, isoniazide); 4
Correggere eventuali alterazioni metaboliche e complicazioni sistemiche. La terapia specifica consiste nella pronta somministrazione di farmaci anticomiziali. L obiettivo è raggiungere livelli ematici farmacologici terapeutici nel minor tempo possibile. I farmaci comunemente disponibili sono le Benzodiazepine, la Fenitoina e i Barbiturici ( Tab. 2) Tab. 2 Alcuni dei principali farmaci antipiretici: dose e cinetica. Farmaci Velocità Dose Inizio Dose (ev/io) massima effetto Benzodiazepine: Durata effetto Diazepam 0,3 mg/kg < 2 mg/min 10 mg/dose 1-3 min 15-30 min Lorazepam 0,1 mg/kg < 2 mg/min 4 mg/dose 2-3 min 24-48 ore Midazolam 0,2 mg/kg < 2 mg/min 5 mg/dose 1,5-5 min 1-5 ore Fenitoina 18-20 mg/kg < 1 mg/kg/min 1 g 10-30min < 50 mg/min 12-24 ore Fenobarbitale 20 mg/kg < 1-2 mg/kg/min 1 g 10-30min 1-3 giorni < 100 mg/min Uno SME che continua oltre i 60 minuti, nonostante una terapia corretta si definisce refrattario. Il trattamento mira a deprimere l attività elettrica celebrale utilizzando elevate dosi di Barbiturici, sino ad ottenere il coma farmacolocico. 5
Negli ultimi anni è stata proposta una infusione continua di Midazolam per il trattamento di questa condizione con buona efficacia e minor effetti collaterale, dal punto di vista emodinamico rispetto agli schemi e terapia tradizionale (Tab. 3). Midazolam 0,15 mg/kg ev In bolo Infusione continua di 1µg/kg/min Aumentare l infusione di 1µg/kg/min, ogni 15 minuti CONTROLLO DELLA CRISI Mantenere la dose per 48 ore, ridurre successivamente di 1µg/kg/min ogni 15 minuti Tab. 3 - Trattamento dello stato di male epilettico refrattario con infusione continua di midazolam. 6
Tab. 4 Proposta di protocollo per il trattamento dello stato di male epilettico 1.Stabilizzazione - Assicurare lapervietà viee aeree; aspirare vie aeree - Somministrare O2 al 100%tramite maschera facciale - Se necessario posizionare una cannula orofaringea - Stabilire accesso vascolare, valutare e trattare circolo - Glicemia sul campo, parametri ematochimici,dosaggio farmaci epilettici - Sondino naso gastrico, posizione in decubito laterale sinistro - Considerare la necessità di intubazione endotracheale - Immobilizzarela colonna cervicale se trauma 2.Terapia anticonvulsivante 1.Diazepam ev (0,3 mg/kg) oppure lorazepam ev (0,1 mg/kg) seguito da 2.fenitoina (18-20mg/kg)in infusione lenta oppure fenbarbitale 18-20 mg/kg) in fusione lenta oppure 3.Ripetere 1 e 2 se necessario, alternando eventualmente i farmaci Attenzione al rischio di apnea. Se necessario assistenza ventilatoria Nell'impossibilità di stabilire accesso vascolare: - diazepam per via rettale (0,5 mg/kg) - midazolam im o per os (0,2 mg/kg) 3.Terapia infusionale Avvio terapia infusionale ev con soluzione fisiologica - Glucosio (0,5-1 gr/kg) se glicemia 80/dl - Vitamina B6 (100 mg) sotto i due anni - Naloxene (0,1 mg/kg) se sospetto ingestione narcotici - Vitamina B1 (100 mg) se sospetto ingestione alcolici 4.Terapia per lo stato epilettico refrattario Infusione continua di Midazolam Anestesia generale indotta tramite: -coma barbiturico (tiopenale sodico) -inalazione di anestetici Sopporto cardiorespiratorio: - intubazione endotracheale - rilassanti muscolari Monitoraggio della funzione cardiorespiratoria e della stuarzione O2 Elettroencefalografia continua per arrivare alla "suppression burst" 7
Approssimativamente è stato calcolato che un terzo dei casi si verifica come episodio iniziale di una successiva epilessia, un terzo in soggetti già epilettici con farmaci sottodosati e, infine, un terzo in caso di insulti acuti e isolati del SNC. La frequenza delle varie eziologie è diversa in rapporto dell età del bambino. ( Tab.5) Tab. 5 Eziogia dello stato di male epilettico in rapporto all'età del bambino Neonato (primo mese di vita) Prima infanzia (fino 6 anni) Infanzia e adolescenza Lesioni da parto Convulsioni febbrili Epilessia sottotrattata Disordini metabolici Pregresse lesioni da parto Pregresse lesioni da parto Infezioni (meningiti) Infezioni Traumi Anomalie congenite Traumi Infezioni Malattie metaboliche Disturbi metabolici Cerebropatie degenerative Avvelnamenti Tumori Sindromi neurocutanee Avvelnamenti Cerebropatie degenerative Forme idiopatiche Tumori Forme idiopatiche DAL CASO CLINICO ALLA DIAGNOSI EZIOLOGICA Malattia febbrile acuta, cefalea, alterazione dello stato di coscienza; convulsioni subentranti;tc negativa;eeg (in fase non critica) caratterizzato da attività di fondo in veglia da 5 a 7 Hz con con lieve prevalenza della componente lenta sull emisfero di destra; liquor limpido, incolore, caratterizzato dalla presenza di 70 cellule/mm3, 90% linfociti glicorrachia 55 mg% - proteinirachia 37 mg%; ricordando che l encefalite può presentarsi unicamente all esordio come stato di male, il piccolo Andrea viene trasferito in T.I.P. con la diagnosi di stato di male in paziente affetto da sospetta encefalite virale. 8
Inizia quindi terapia con Aciclovir e vista la negatività della mantoux, aggiunto steroide sistemico. Si conferma poi la diagnosi di encefalite da EBV: EEG accentuazione dalla componente lenta in emisfero destro; PCR su liquor positiva per EBV; Sierologia positiva per EBV; RM aumento del segnale in T2 nei talami bilaterali e gangli della base. Fig. 6. Encefalite da EBV. L immagine FLAIR assiale dimostra un segnale anormale in T2- W nella corteccia frontale bilatelarmente e sotto corticale nella sostanza bianca. Questo è un tipico schema di Encefalite virale. I multipli territori vascolari coinvolti rendono improbabile l ischemia. Inoltre, un bambino che presenta tratti multifocali di tale portata avrebbe una presentazione clinica profonda con deficit neurologici fissi. B, C assiale (B) e coronale (C) immagini FLAIR dimostrano un aumento del segnale nei gangli bilaterali che riflettono la predilezione di EBV di quest area encefalica. 9
Fig. 7. Neurite ottica in un bambino con elevati titoli di IGM da EBV. Assiale (a) e coronale (b) ha rafforzato le immagini T1- W con saturazione del grasso. Da notare l ingrandimento del nervo ottico destro (freccie). (c) e (d) assiali T2 W (c) e coronale T1 W (d) le immagini di un altro bambino con Ebv e oftalmoplegia dolorosa acuta che mostra l ispessimento bilaterale dei nervi ottici (frecce). 10
Risonanza magnetica in un paziente con encefalite da herpes simplex Area di aumentato segnale nel lobo temporale destro (freccia) Harrison s Internal Medicine 17 ed., 2008, pag. 2631 11
Risonanza magnetica coronale FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) A. Interessamento bilaterale del lobo temporale bilaterale e della regione orbito-frontale destra in un caso di encefalite da HSVG-1 B. Aspetto normale in un bambino della stessa età L Enceflite è una malattia infiammatoria acuta dell'encefalo dovuta a un'invasione virale diretta o a un processo di ipersensibilità causato da un virus o da altre proteine estranee. L'encefalite può essere primitiva o costituire la complicanza secondaria di un'infezione virale. Le forme di encefalite primaria possono essere sia epidemiche (malattie da arbovirus, poliovirus, echovirus, coxsackievirus), che sporadiche (herpes simplex, varicella zoster, parotite ). Le encefaliti da arbovirus, causate da zanzare (febbre di St. Louis, febbre equina dell'est e dell'ovest, febbre della California), colpiscono l'uomo soltanto nelle stagioni calde. 12
In Italia l incidenza e di 4-5.000 casi per anno i due sessi sono ugualmente colpiti, le stagioni preferite sono l estate e l autunno. L encefaliti più frequenti in Italia sono quelle dovute ad Herpes Virus. Herpes simplex 1; Virus varicella zoster; Virus di Epstein-Barr; Citomegalovirus. Le EBV è un Herpes Virus ( HVS tipo 4) di circa 180nm di diametro, costituito da un DNA a doppia elica e da un capside a struttura icoesaedica dotato di numerosi antigeni distinti in base alla fase del ciclo replicativi in cui sono espressi: gli antigeni della fase latente che comprendono quelli nucleari (EBNA) e le proteine latenti di membrana (LMP) e gli antigeni della fase litica rappresentati da quelli precoci ( EA), ulteriormente distinti in diffusi e ristretti, quelli virocapsidici (VCA) e quelli di membrana. Tra le complicanze del virus quelle neurologiche sono note anche se non frequenti (1%). Complicanze della MI Group A β-hemolytic streptococcal (GAβHS) pharyngitis: differenti precentuali (30%-3%). Prudente ottenere un test rapido per streptococco e utilizzare antibiotico (no amoxi o amp) solo se positivo Splenomegalia rottura della milza: ad indagine ecografica praticamente tutti hanno splenomegalia Rischio di rottura stimato intorno a 1/1000. Sintomo: dolore addominale shock Eliminare contatti sportivi, attenzione a stipsi e palpazione addome Quasi esclusivamente nelle prime tre settimane di malattia In una revisione di rotture spleniche in 55 atleti, la metà dei casi fu atraumatica ECO-scan a tre settimane in soggetti selezionati Astenia persistente e ipersonnia: 9-22% (vs 0-6 con infezioni tratto respiratorio superiore) dopo 6 mesi da MI Chronic Fatigue Syndrome (CFS): relazione non certa 13
Altre complicanze della MI Anemia emolitica autoimmune frequenza 0.5-3%: agglutinine fredde, quasi sempre IgM, presenti in 70-80% dei casi Compare generalmente alla 2a o 3a settimana Nefrite acuta intestiziale Rabdiomiolisi Miocardite o disturbi conduzione Complicazioni neurologiche <1% dei casi e quasi sempre con completo recupero: Encefalite, Meningite, Paralisi nervi cranici, Mononeuropatie, Sindrome di Guillain-Barré, Neurite retrobulbare Trombocitopenia, neutropenia, anemia aplastica Ostruzione vie aeree superiori Polmonite interstiziale I meccanismi patogenetici del danno neuronale da EBV non sono completamente chiariti. Alcuni autori suggeriscono la diretta invasione delle strutture nervose da parte del virus, ipotesi supportata dall evidenza che il miglioramento della sintomatologia neurologica è preceduto dalla clearance dell EBV- DNA dal liquor cefalo- rachidiano. In realtà EBV-DNA è stato identificato anche nel liquor cefalorachidiano di soggetti senza sintomi neurologici e in biopsie di tessuto celebrale in pazienti affetti da altri disordini neurologici e questo metterebbe in dubbio la relazione tra la presenza del virus e la sintomatologia neurologica. Una teoria alternativa, invece, fa riferimento al possibile danno indiretto, immunologicamente mediato, causato dall infiltrazione dei linfociti TCD8 più citotossici a livello delle leptomeningi e del tessuto nervoso. 14
La teoria del danno immunomediato è quella più accreditata anche in relazione all evidenza che nei soggetti affetti da encefalite da EBV il trattamento antivirale (efficace in vitro a ridurre la replicazione virale) è assolutamente inefficacie. Una review di Petros pubblicata su Journal of Clinical Virology 2010, conclude però, dopo un buon lavoro di metanalisi, che seppur non dimostrata l efficacia dell antivirale, molti medici considerano anche nei soggetti immunocompetenti una buona pratica aggiungere allo steroide l antivirale, specialmente nei casi di infezione da EBV. 15
L Herpes virus tipo 1, invece, è necrosante invade il sistema nervoso centrale dove si replica attivamente nei neuroni, provocando un effetto citopatogeno interno. Di regola l encefalite da EBV ha prognosi favorevole ma esistono segnalazioni in letteratura di complicazioni non solo acute ma anche croniche. Vengono segnalate non solo convulsioni in fase acuta spesso ad esordio come SME, ma la possibilità di persistenza di epilessia, comportamento autistico, 2 casi in letteratura di Encefalite emorragica. 16
L emergenza non sceglie dove presentarsi. In ambulatorio medico, in ospedale di I livello o in una T.I.P.. E opportuno che il medico riconosca in prima istanza l emergenza che deve affrontare per un approccio risolutore che non si fermi al primo intervento ma che ponga le basi per un sospetto diagnostico eziologico. Nel nostro caso è stato, in effetti, fondamentale capire si che la manifestazione convulsiva si inquadrava in uno stato di male epilettico per approcciare secondo il protocollo comportamentale consigliato ma, anche ipotizzare la diagnosi eziologica di Encefalite Virale per iniziare prontamente una opportuna terapia steroidea e antivirale. 17
-------oooooo0000000oooooo-------- BIBBIOGRAFIA 1 -Engel Jr Status epilepticus. In: Engel Jr JE (ed) Seizures and epilepsy. Philadelphia, FA Davis, 1989; 256-280. 2 -Tasker RC. Emergency treatment of acute seizures and status epilepticus. Arch Dis Child 1998; 79:78-83. 3 -Scott H. James, DavidW. Kimberlin, Richard J. Whitley : Review: Antiviral therapy for herpesvirus central nervous system infections: Neonatal herpes simplex virus infection, herpes simplex encephalitis, and congenital cytomegalovirus infection.antiviral Research 83 (2009) 207 213. 4 -Richard J. Whitley Mini Reviev Herpes simplex encephalitis: Adolescents and adults Department of Pediatrics, Infectious Diseases, The University of Alabama at Birmingham, 1600 Seventh Avenue,Aprile 2006. 5 -J. Richard Baringer, MD Herpes Simplex Infections of the Nervous System Neurol Clin 26 (2008) 657 674. 6 -Eugenio Grillo, Ronaldo J.M. da Silva, Jorge H. Barbato Filho Epstein-Barr virus acute encephalomyelitis in a 13-year-old boy EUROP E AN JOURNAL OF PAEDIATRIC NEUROLOGY 12 (2008 ) 417 420. 7 -Henry J. Baskin & Gary Hedlund, Review: Neuroimaging of herpesvirus infections in children Pediatr Radiol (2007) 37:949 963. 8 - J.P. Stahl Les méningo-encéphalites herpétiques Herpes simplex meningitis and encephalitis Pathologie Biologie 50 (2002) 469 471. 9 Paul Lewis, MD Carol A. Glasser, DVM: Encephalitis Pediatrics in Review Vol.26 No.10 October 2005. 10 - Petros I. Rafailidis a,b, Michael N. Mavrosa, Anastasios Kapaskelisa,b, Matthew E. Falagas: Antiviral treatment for severe EBV infections in apparently immunocompetent patients Journal of Clinical Virology 49 (2010) 151 157. 11 Satoru Takeuchi *, Yoshio Takasato, Hiroyuki Masaoka, Takanori Hayakawa, Naoki Otani,Yoshikazu Yoshino, Hiroshi Yatsushige, Takashi Sugawara: Hemorrhagic encephalitis associated with Epstein-Barr virus infection Journal of Clinical Neuroscience 17 (2010) 153 154. 12 - Lucia Angelini, Marianna Bugiani, Federica Zibordi, Paola Cinque, and Alberto Bizzi: From Epstein- Barr Virus Mimicking an Infiltrating Tumor in a Child PEDIATRIC NEUROLOGY Vol. 22 No. 2. 18