PRESIDENZA DEL CONSIGLIO DEI MINISTRI Comitato Nazionale per la Bioetica

CN B PRESIDENZA DEL CONSIGLIO DEI MINISTRI Comitato Nazionale per la Bioetica Approvato nella Seduta Plenaria del 21 aprile 2006 PRESENTAZIONE pag. 2 SINTESI E RACCOMANDAZIONI 3 1. CONSIDERAZIONI PRELIMINARI 10 2. IL FARMACO 14.1. Definizione e generalità 14.2. Due classi di farmaci 15.3. Due classi di malattie 17.4. Farmacocinetica e metabolismo 20.5. Il brevetto 21 3. LA GENETICA E I FARMACI 25.1. Definizione e cenni storici 25.2. Il controllo genetico della risposta ai farmaci 26.3. Metodi di analisi genetica 30.4. Personalizzazione delle cure 35 4. ASPETTI BIOETICI 39.1. Considerazioni generali 39.2. Ricerca di base: il giudizio etico sulle attuali conoscenze 47.3. Protezione della privacy 50.4. Dalla progettazione allo sviluppo dei nuovi farmaci 52.5. Il problema della stratificazione: malattie e genotipi orfani 55.6. Farmacogenetica e pratica clinica 57 GLOSSARIO 61 BIBLIOGRAFIA 64 GRUPPO DI LAVORO 67

PREMESSA Nella seduta plenaria del 25 ottobre 2002 del Comitato Nazionale per la Bioetica il prof. Luigi De Carli propose di attivare un gruppo di lavoro per aggiornare uno dei più importanti documenti pubblicati dal CNB nei primissimi anni della sua attività e precisamente nel 1994: quello dedicato al Progetto Genoma Umano. Secondo De Carli era ormai necessario prendere in esame i problemi della cosi detta era postgenomica, e spostare l attenzione dallo studio del genoma a quello del proteoma. Il Comitato, unanime, approvò la proposta e chiese allo stesso Prof. De Carli di assumere la guida del gruppo di lavoro, che veniva denominato Dalla genomica alla proteomica. Il gruppo si riunì per la prima volta il 22 novembre dello stesso anno e risultò composto dai proff. Amato, Bompiani, Caporale, Coghi, Dallapiccola, Di Pietro, Eusebi, Flamigni, Gaddini, Marini, Neri, Piazza, Silvestrini. Dalla seconda riunione del 27 febbraio 2003, viene cooptato alla guida del gruppo il prof Bruno Silvestrini. Dimostrarono subito la loro generosa disponibilità di collaborare col CNB i seguenti esperti esterni al Comitato: i proff. Rosalia Azzaro, Mario del Tacca, Antonio Leone, Luca Pani. Due audizioni furono realizzate nel corso dei lavori del gruppo, una col Prof. Andrea Mattevi sulla proteomica, il 19 giugno 2003, e una col Prof. Gerolamo Lanfranchi sulla bioinformatica il 18 novembre 2004. A tutti questi colleghi vanno i più sinceri ringraziamenti da parte del Comitato. Nel corso dei lavori del gruppo i due coordinatori proposero inizialmente di elaborare due distinti documenti: uno riguardante la farmacogenetica, tema sulla quale si dispone di una massa considerevole di informazioni già elaborate e abbastanza consolidate, e un altro sulla proteomica, tema che invece ha confini non ancora ben definiti e che richiede un approfondimento di diversi aspetti riguardanti in particolare la bioinformatica e la biologia strutturale. Nel prosieguo dei lavori, però, si giunse a decidere di concentrare tutte le energie sulla stesura di un documento unitario, in grado di includere ambedue questi aspetti e che partendo dalla farmacogenetica rendesse conto della sua evoluzione verso la farmacogenomica. Il documento è arrivato quindi a prendere come titolo definitivo Dalla farmacogenetica alla farmacogenomica. Portato all attenzione del Comitato, riunito in seduta plenaria il 21 aprile 2006, esso è stato approvato all unanimità. Il lettore potrà facilmente percepire come esso prenda le mosse dal nuovo indirizzo dell analisi genetica, basata su un indagine a tutto campo sul genoma, integrata con lo studio delle interazioni tra geni e tra geni e 2

proteine, e sottolinei i nuovi problemi bioetici che sorgono dalla personalizzazione delle cure imposta da questi nuovi orizzonti del sapere. Ci troviamo, con la tematica affrontata in questo documento, davanti a nuovi orizzonti epistemologici, che non possono essere ridotti a slogan, per quanto efficaci, come il ben noto il farmaco giusto al paziente giusto nella dose giusta: le questioni in gioco non solo sfuggono ancora per la massima parte alla pubblica opinione, ma sono il più delle volte ancora ignorate o conosciute troppo sommariamente dagli stessi bioeticisti. Eppure sono questioni che investono non solo la ricerca farmacologia, ma anche e soprattutto la pratica clinica e che proprio per questa ragione richiedono precise e obiettive prese di posizione etiche. In questo documento il CNB apre la strada a questo nuovo orizzonte tematico, consapevole di aver fatto, ancora una volta, una meditata opera pionieristica. Il lettore attento rileverà, inoltre, come il documento riproponga il passaggio tra due momenti distinti, di rilevante interesse sul piano non solo medico ma anche bioetico e filosofico in genere. Il primo è stato contrassegnato dalla tendenza a vedere il gene come un entità funzionale autonoma, capace di predeterminare e lasciar prevedere caratteristiche e comportamenti che ne sono l espressione, mentre il secondo porta a considerarlo parte di un sistema complesso, dinamico ed altamente variabile, soggetto all influenza sia del genoma nella sua interezza, sia dell ambiente. Sullo sfondo di questo passaggio, emerge ancora una volta il problema del confine tra gli eventi dei quali l uomo è succube e quelli che egli è in grado di influenzare, diventandone in questo modo artefice e moralmente, responsabile. Prof. Francesco D Agostino Presidente del Comitato Nazionale per la Bioetica 3

SINTESI E RACCOMANDAZIONI La farmacogenetica e la farmacogenomica hanno aperto, studiando sotto prospettive distinte e complementari le basi genetiche della risposta ai farmaci, nuove prospettive alla personalizzazione delle terapie, alla realizzazione di farmaci focalizzati su un preciso bersaglio genetico ed alla produzione di alcuni di essi ricorrendo non solo alle sintesi chimiche tradizionali, ma anche a cellule, tessuti e animali transgenici. Sebbene la risposta ai farmaci sia influenzata anche da molti altri fattori, quali l ambiente, la dieta, l età, lo stile di vita, lo stato di salute o di malattia, rimane indubbio che la conoscenza delle caratteristiche genetiche individuali possa contribuire alla realizzazione di terapie sempre più sicure ed efficaci. Ne derivano svariati problemi bioetici, che comprendono i possibili conflitti tra bisogni e diritti individuali e collettivi, la corretta distribuzione dei relativi oneri e benefici, le incognite ed i rischi di interventi che incidono, in senso lato, sul corso stesso della vita. Il Comitato Nazionale per la Bioetica se ne è occupato ripetutamente, in termini generali e specifici, ma ha avvertito il bisogno di riprenderli ed approfondirli ulteriormente in relazione alla terapia farmacologica. A questo fine è stato costituito un gruppo di lavoro, composto da membri interni affiancati da esperti esterni, che nel rispetto dei compiti istituzionali di questo Comitato si è proposto da un lato di tracciare un quadro riassuntivo della materia comprensibile anche ai non addetti ai lavori, dall altro di fornire alcune indicazioni anche al fine dell eventuale predisposizione di atti legislativi. Il primo capitolo è volto a collocare la farmacogenetica e la farmacogenomica all interno del processo che ha trasformato la genetica in una delle grandi protagoniste del progresso scientifico e tecnologico. Con la teoria dell evoluzione delle specie, essa ha dapprima prospettato l esistenza di un progetto unitario della vita, al quale l uomo partecipa accanto a tutti gli altri viventi, poi con la biologia molecolare lo ha decifrato arrivando infine, con le biotecnologie, a manipolarlo e a incidere sul suo corso. Il rapporto dell uomo con la natura, intesa come sistema vivente complessivo, si è così riproposto in termini nuovi, sollevando una serie di interrogativi filosofici e religiosi, oltre che pratici. Si è riproposto con forza, in particolare, il problema della distinzione tra ciò che è geneticamente predeterminato e ciò che prende corpo nel corso della vita, per effetto dell ambiente e di azioni che, nei limiti in cui sono libere, comportano una responsabilità morale. 4

Il secondo capitolo è dedicato al farmaco. Con questo termine si intende un principio attivo, costituito da sostanze di solito dotate di svariati effetti e impieghi dipendenti, oltre che dalle loro proprietà intrinseche, dalla dose, dalla via di somministrazione, delle circostanze e dalla sensibilità individuale, la quale è legata sia alla costituzione genetica sia agli altri fattori sopra menzionali. Il termine medicinale è invece connesso con una specifica applicazione terapeutica del farmaco, che può essere di tipo preventivo o curativo. La commercializzazione del medicinale richiede una registrazione da parte delle autorità sanitarie ed è spesso connessa con l acquisizione di un brevetto, che ne assicura per un certo periodo di tempo il monopolio. I medicinali agiscono in due modi distinti, ma interconnessi: o fanno leva sull organismo, garantendogli il necessario e valorizzandone le risorse interne, oppure lo sostituiscono, intervenendo in sua vece. Il primo è tipicamente il caso delle vitamine e dai vaccini, il secondo degli antibiotici, degli antipsicotici, degli antipertensivi e, in senso più generale, dagli agenti sintomatici. La costituzione genetica riveste un ruolo critico in entrambi questi tipi d intervento, ma in forme diverse. Un ulteriore distinzione va fatta tra i farmaci costituiti da sostanze d origine naturale e quelli artificiali, sintetizzati per la prima volta dall uomo. I primi non sono intrinsecamente più sicuri degli altri, ma hanno una storia che racchiude un patrimonio di conoscenze e di esperienze capace di guidarne gli impieghi. I secondi presentano un grado più elevato di incognite e potenziali pericoli. Prima d essere impiegati richiedono, di conseguenza, un collaudo rigoroso ed approfondito. Un aspetto importante della risposta ai farmaci è rappresentata dai processi di farmacocinetica e metabolismo, termini che sottendono l assorbimento, la distribuzione nei tessuti, la trasformazione in metaboliti attivi o inattivi e, infine, l escrezione attraverso le urine, le feci, i polmoni la cute ed altri emuntori. Questi processi hanno una base genetica, ma sono anche soggetti a fattori ambientali, con particolare riguardo alle abitudini alimentari. Ci sono malattie nelle quali prevale la base genetica o, viceversa, ambientale: per esempio, alcune anomalie genetiche si traducono sempre nella stessa patologia indipendentemente dai fattori esterni, così come succede, prescindendo dalla costituzione genetica, con le carenze vitaminiche e con l esposizione ad agenti infettivi particolarmente virulenti. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, i fattori genetici e quelli ambientali sono fortemente imbricati e si condizionano reciprocamente. Ne consegue che la stessa caratteristica genetica può avere, secondo le condizioni ambientali, risvolti diversi, perfino di segno opposto. Il capitolo dedicato al farmaco si conclude con un accenno al brevetto farmaceutico, il cui impianto tende a valorizzare più l innovazione chimica, che quella terapeutica. Questo problema, che dopo avere distorto la ricerca e 5

gli sviluppi dei farmaci tradizionali rischia di esercitare un influenza negativa anche sui prodotti biotecnologici, merita di essere approfondito ed affrontato a livello legislativo. Il terzo capitolo si addentra nel controllo genetico della risposta ai farmaci. Dopo alcuni chiarimenti sul significato e sull uso dei termini farmacogenetica e farmacogenomica e alcuni cenni storici, i metodi di analisi farmacogenetica sono delineati nella loro evoluzione verso la genomica e la proteomica. Nel suo significato più ampio, la farmacogenetica può essere definita come la disciplina che studia le basi genetiche delle differenze individuali riscontrabili nella risposta ai farmaci. La farmacogenomica non va intesa come un semplice aggiornamento della farmacogenetica in relazione ai recenti sviluppi delle ricerche sul genoma umano, ma come un approccio nuovo, basato sull analisi della variazione genetica estesa all intero genoma in un sistema dinamico formato da una rete di interazioni tra geni e proteine. Le ricerche di genetica applicata alla farmacologia sono state avviate all inizio degli anni 50 del secolo scorso da Arno Motulsky e il termine farmacogenetica è stato introdotto da Vogel nel 1959. Le premesse concettuali, tuttavia, erano già state poste da Garrrod agli inizi del 900 con gli studi sugli errori congeniti del metabolismo e sull analisi della segregazione di questa malattie nelle famiglie. Ai fini della farmacologia, le tappe più salienti degli sviluppi successivi della genetica biochimica e molecolare hanno riguardato il controllo dell attività dei geni, l introduzione delle tecniche del DNA riicombinante, il sequenziamento dei genomi e l analisi strutturale delle proteine, che ha segnato il passaggio dalla genomica alla proteomica. Tra le innovazioni tecniche più recenti si segnalano i microarray di DNA e di proteine, che consentono l analisi simultanea, strutturale e funzionale, di una molteplicità di geni e di prodotti genici. Il controllo genetico della risposta ai farmaci può esercitarsi a diversi livelli: a) assorbimento del farmaco; b) metabolismo, trasporto ed eliminazione; c) caratteristiche del bersaglio; d) reazioni avverse. I sistemi genetici sui quali si basa questo controllo possono avere vari gradi di complessità, che vanno dalla situazione più semplice dell eredità monogenica, spesso definita come mendeliana semplice, a quelli costituiti da molteplici componenti, che caratterizzano l eredità poligenica. e multifattoriale. Nell eredità monogenica, sono di particolare rilevanza i polimorfismi genetici, rappresentati da mutazioni comuni riscontrabili in almeno una persona ogni 100, che configurano differenze nella costituzione genetica dei singoli individui o delle popolazioni. La variazione minima che genera un polimorfismo è il cambiamento di una base del DNA, che può avere un effetto 6

sulla funzione di un gene coinvolto nel processo patogenetico o nella risposta al trattamento farmacologico. L effetto finale sul fenotipo dei geni che controllano le caratteristiche associate alla patologia curata da uno specifico farmaco, oppure al metabolismo del farmaco stesso, è una variazione quantitativa o qualitativa, anche in senso patologico, della risposta al farmaco. Le conseguenze possono riguardare sia l azione terapeutica, sia effetti avversi, come le reazioni tossiche secondarie, l intolleranza e l ipersensibilità. Nel definire le basi genetiche della risposta ai farmaci è necessario tenere presenti i margini di incertezza dovuti ad una serie di condizioni che possono incidere sulla validità del dato genetico. Tra esse vanno considerate le variazioni di espressività e di penetranza dei geni responsabili e le interazioni con altri geni. Una componente importante della variabilità nella risposta al farmaco è quella ambientale. L ambiente può influenzare l espressione di un carattere genetico in misura tanto maggiore, quanto più è elevato il numero dei geni coinvolti. E presumibile che, con il progredire delle conoscenze, l analisi sul genoma, finora rivolta prevalentemente ai sistemi monogenici, possa essere estesa ai sistemi poligenici, che pur risentendo maggiormente della componente ambientale, assicurano un migliore adattamento della terapia farmacologica. La prima fase dell analisi farmacogenetica consiste nell identificazione e nella mappatura del gene o dei geni che codificano per i potenziali bersagli del farmaco o che in qualche modo sono coinvolti nella sua attività. In una fase successiva si procede all isolamento e al clonaggio del gene e, infine, al sequenziamento del DNA. Lo studio dell associazione tra le variazioni dei geni e del DNA e la risposta ai farmaci è effettuato ricorrendo ad appropriate analisi genetiche su campioni di soggetti trattati con il farmaco, che sono messi a confronto con gruppi di controllo (CNB,1999). L approccio farmacogenetico offre il duplice vantaggio di migliorare l efficacia del trattamento con la scelta del farmaco più adatto e di aumentarne la sicurezza, evitando il rischio di reazioni avverse. Il Progetto Genoma Umano ha individuato nuove famiglie di geni, che potranno funzionare da marcatori per la diagnosi di un numero crescente di patologie ereditarie e acquisite e, attraverso i loro prodotti, metteranno a disposizione ulteriori bersagli per farmaci sempre più selettivi. L accumulo delle informazioni necessarie per la definizione dei profili genetici richiede l elaborazione di sistemi di deposito e gestione dei dati. A questa necessità risponde la bioinformatica, che è un area in rapida espansione e un prezioso strumento di lavoro. 7

Si accenna, infine, allo sviluppo logico della farmacogenetica e della farmacogenomica: la terapia genica, il cui bersaglio è il gene che dirige o regola la sintesi del prodotto proteico. Questa panoramica mostra la rilevanza, e nello stesso l enorme complessità, della materia. Ne emerge un indicazione precisa, in linea con quanto precedentemente discusso: garantire alla farmacogenetica e alla farmacogenomica le risorse necessarie ad ogni livello, dalla ricerca di base fino alle applicazioni pratiche, ma senza distrarre l attenzione da altre opportunità che, se perseguite in maniera appropriata, possono comportare benefici più estesi e immediati. Il capitolo si conclude con alcuni esempi tendenti ad evidenziare ulteriormente la complessità della materia. Viene rimarcata, in particolare, l importanza degli aspetti psicologici, che incidono in maniera sostanziale sugli effetti e sugli esiti delle cure mediche. Il quarto capitolo propone una riflessione strettamente bioetica. Si ribadisce sia il collegamento tra la farmacogenetica e la farmacogenomica, sia l impulso dato a queste due discipline dalla mappatura e dal sequenziamento del genoma umano, ricordando che il CNB ha precedentemente espresso un giudizio positivo su questi sviluppi, ovviamente nella misura in cui essi contribuiscono al bene e alla salute dell uomo. Sebbene gli studi di farmacogenetica e di farmacogenomica non siano ancora coronati da estese applicazioni pratiche, lo sforzo di collegare i risultati dell azione farmacologica alla struttura genetica della persona appare meritevole di sostegno anche in relazione alla ineludibile singolarità genetica della persona. Il giudizio appare positivo allorché si ottengano da tale collegamento maggiori benefici terapeutici e si riducano i rischi di reazioni avverse, secondo i principi di beneficialità e di non-maleficenza. Questo indirizzo di ricerca, tuttavia, non deve portare all esasperazione del riduzionismo genetico, sia come linea di pensiero, sia anche come volontà di superamento delle interrelazioni che l organismo umano anche nella sua fisicità sviluppa con l ambiente. Occorre individuare le malattie umane che dovranno costituire l oggetto prioritario della ricerca e dell impegno scientifico ed economico. Non sarebbe eticamente corretto rivolgere l attenzione alle patologie nelle quali sono già disponibili farmaci efficaci e sicuri per motivi di natura esclusivamente commerciale, trascurando quelle modeste come incidenza epidemiologica, ma contraddistinte da una elevata variabilità ed incertezza della risposta terapeutica o da un alta frequenza di reazioni avverse. Lo sviluppo di questo settore di ricerca può contribuire, per la sua caratteristica di fondarsi sull apprezzamento di parametri molto analitici della struttura vivente, alla conoscenza ed alla correzione di alcune disuguaglianze, innate o acquisite, 8

esistenti fra gli uomini e riguardanti la salute. Se rivolto a chi ne ha più bisogno, tale sviluppo si ispira a principi di giustizia, con particolare riguardo al diritto alla tutela della salute, che è uno dei principi fondanti della medicina. Per quanto riguarda le indagini sull uomo, si fa riferimento ai criteri nazionali ed internazionali concernenti da un lato la sperimentazione dei farmaci e, dall altro, le indagini genetiche, avendo come obiettivo la tutela sia del malato sia del soggetto sano. In queste conclusioni non si ritiene necessario soffermarsi ulteriormente su questi criteri, se non per ricordare che riguardano la solidità dei presupposti scientifici di ciascuna indagine, la valutazione del rapporto rischio/beneficio, il consenso libero ed informato; la tutela della riservatezza, l accurata conservazione dei campioni e della documentazione, l obbligo di rendere conto dei risultati ottenuti. Ne emergono alcune indicazioni, che possono essere così riassunte: 1. In senso generale, si ribadisce il valore della ricerca scientifica e tecnologica come strumento di progresso e l obbligo morale di assicurarle un sostegno adeguato, anche sul piano legislativo, in termini di risorse umane ed economiche; 2. Il sostegno alle punte più avanzate della ricerca non deve pregiudicare, tuttavia, la valorizzazione delle conoscenze scientifiche già acquisite, che attendono solo di essere tradotte in applicazioni pratiche; 3. Per quanto riguarda la farmacogenetica e la farmacogenomica, l analisi genetica dovrebbe essere considerata, nei casi in cui esista una correlazione certa tra costituzione genetica e risposta al farmaco, come uno dei criteri fondamentali della scelta terapeutica; 4. Si raccomanda che l analisi genetica sia tenuta in maggiore considerazione anche a livello della sperimentazione dei medicinali, oltre che della ricerca medica ed epidemiologica in generale, così da consolidare ed estendere la conoscenza di questo settore; 5. Si attira l attenzione su un aspetto cruciale, ma poco conosciuto del brevetto: il peso eccessivo che esso attribuisce alla novità chimica, anche a discapito del beneficio terapeutico. Questa anomalia merita d essere approfondita e, eventualmente, corretta a livello legislativo; 6. Si rileva, infine, che la farmacogenica e la farmacogenomica si collocano in una svolta critica del progresso scientifico e tecnologico, che offre per la prima volta all uomo la possibilità d intervenire direttamente sul progetto della vita. E di fondamentale importanza, di conseguenza, promuovere da parte del mondo scientifico un informazione al pubblico non solo corretta, ma anche chiara ed accessibile a chiunque. Solo così sarà possibile diffondere il clima di fiduciosa collaborazione reciproca indispensabile per ricavare da 9

questo importante capitolo di avanzamento delle conoscenze i benefici ipotizzati. 10

1. CONSIDERAZIONI PRELIMINARI Dopo la fisica, la genetica si è affermata tra le maggiori protagoniste del progresso scientifico, conoscitivo in genere e tecnologico. Ha dato forza all idea che la vita si regga su un progetto unitario cui partecipano tutti i viventi, anche se alcuni ne hanno realizzato solo le prime pagine, mentre l uomo è arrivato, in termini di organizzazione e complessità individuale e sociale, più avanti. Ha chiarito le basi molecolari di questo progetto ed ha consentito di incidervi non più indirettamente, come avveniva in precedenza, ma con interventi diretti che consentono di smontarlo, rimontarlo, eliminarne qualche tratto ed introdurne altri. Molti cibi sono già oggi prodotti con gli OGM, che sono organismi geneticamente modificati, mentre la clonazione consente di ottenere copie di viventi geneticamente identici anche in specie che avevano accantonato la riproduzione asessuale milioni d anni fa, optando per quella sessuale. I benefici che la medicina può ricavarne sono evidenti. Le anomalie genetiche coinvolte nelle malattie ereditarie possono essere identificate con crescente precisione. A livello delle cellule somatiche esse sono già, in qualche caso, suscettibili di correzione. Per quanto riguarda la terapia genica della linea germinale, che si riverbererebbe sulla discendenza, il Comitato Nazionale per la Bioetica aveva in precedenza espresso il parere che non fosse proponibile ed ammissibile nell uomo per un complesso di ragioni tecniche, scientifiche, sociali e, quindi, anche di natura giuridica ed etica ; non aveva escluso, peraltro, che l acquisizione di nuove conoscenze e il potenziamento delle tecniche d ingegneria genetica potessero renderla più mirata e sicura (CNB, 1991). Le perplessità d ordine sociale, giuridico ed etico permangono, ma nel frattempo i progressi scientifici e tecnici sono stati talmente rapidi, che essa potrebbe essere presto realizzabile. Miglioreranno, in senso più generale, la diagnosi e la terapia, inclusa quella farmacologica, di tutte le malattie. I possibili pericoli sono altrettanto evidenti quanto i benefici. In primo luogo si rischia, nell entusiasmo alimentato dai successi della ricerca sul genoma, di sottovalutare le patologie legate a fattori ambientali e di non dedicare sufficienti risorse al loro ulteriore studio e controllo. Se ne possono distinguere due grandi classi, rispettivamente d origine carenziale ed aggressiva. Come dicono questi termini, la prima è legata alla mancanza di elementi indispensabili per il funzionamento dell organismo: non solo il cibo, l acqua, il sale, l aria e la luce solare, la cui importanza è nota fin dall antichità, ma anche le vitamine ed altre sostanze essenziali per la salute, di alcune delle quali si comincia appena ora ad intravedere 11

l esistenza. La seconda classe dipende, invece, da agenti nocivi: comprende non solo le infezioni, ma anche diverse forme tumorali e gli avvelenamenti acuti e cronici. Ne sono spesso responsabili gli stessi agenti biologici, chimici e fisici che, a dosi e in circostanze diverse, esercitano un effetto non nocivo, ma protettivo. Per esempio, un eccesso di cibo, di vitamine lipofile e d esposizione alla luce solare produce danni altrettanto gravi quanto quelli causati dalla loro mancanza. Agli agenti precedentemente conosciuti se ne sono recentemente aggiunti altri, come i prioni e l amianto, ma è ragionevole ritenere che ne esistano altri, non ancora abbastanza studiati. Anche queste patologie risentono in parte della costituzione genetica individuale, ma un controllo sulle loro cause ambientali avrebbe, già in sé e per sé, un influenza determinante sullo stato di salute della popolazione. Per esempio, in un documento dell Organizzazione Mondiale della Sanità si afferma che una riduzione degli eccessi alimentari, unita all assunzione di frutta e pesce in sostituzione ai grassi animali, all aumento dell esercizio fisico ed all abolizione del fumo potrebbe ridurre del 75 per cento le malattie cardiocircolatorie, che nei paesi ad alto tenore di vita rappresentano la principale causa di morte ed invalidità (OMS, 2002). A differenza delle patologie d origine ambientale, quelle ereditarie sono legate ad anomalie genetiche insite nell organismo fin dal momento del suo concepimento. Finora il problema è stato affrontato cercando di limitarne la diffusione attraverso la consulenza genetica e le diagnosi prenatali. Gli sviluppi della ricerca genetica hanno aperto la strada alla correzione di queste anomalie a livello delle cellule somatiche e, in prospettiva, anche di quelle germinali. La costituzione genetica, tuttavia, spesso conferisce solo una potenzialità, che nel corso dell esistenza può tradursi in caratteristiche psicofisiche diverse, talvolta perfino opposte. Per esempio, alla base di alcune malattie mentali si trovano tratti genetici apparentemente coinvolti anche nella creatività artistica, scientifica e filosofica (Jamison, 2002; Bogousslavsky e Boller, 2005). Se ne desume che alcuni tratti genetici comportano caratteristiche positive o negative non in sé e per sé, ma in relazione all ambiente ed alle circostanze. Prima di correggerli o cancellarli per sempre occorre approfondirne il significato e, quando è possibile, valorizzarne i risvolti positivi. Il problema della multifattorialità della risposta ai farmaci si pone in maniera particolarmente evidente con i processi psichici, che spesso incidono non solo sulla percezione soggettiva della malattia, ma anche sul suo decorso. Non c è nulla di meno fertile, in campo scientifico, delle certezze assolute che alcuni ritengono di possedere. Se, alla luce di questa considerazione, si guarda a ciò che è accaduto, nel nostro secolo, in medicina, ciò che ora sappiamo di non sapere può molto aiutare a capire il senso di ciò che oggi 12

sappiamo. In sintesi, crediamo si possa dire che il problema di riconoscere i fattori eziologici della malattia sia diventato via via più arduo, man mano che la scoperta di quelli riconoscibili riduceva il campo del non noto. All inverso, le conoscenze sui meccanismi patogenetici, particolarmente delle malattie a eziologia sconosciuta, si sono accresciute, alimentando in molti la speranza di giungere, attraverso di essi, alla scoperta dei fattori eziologici. Questo progressivo divario tra il noto e il non noto, riguarda le malattie del corpo: ciò che resiste alla nostra capacità di conoscere riguarda essenzialmente i fattori eziologici. Ciò costituisce un problema che riguarda, a sua volta, in realtà, la nostra capacità di conoscere, vale a dire, le nostre tecniche, i metodi che noi usiamo, e il senso che noi diamo al termine scientifico. E tutto questo che si scontra con la tendenza a far fronte a ciò che non sappiamo, e ci fa rimanere tali. La stessa complessità che s incontra nell uso del farmaco la si può incontrare allorché si cerca di capire che senso hanno, per il paziente, il medico e lo stesso farmaco e si cerca d integrare le eventuali acquisizioni, in questo campo, nel trattamento. Negli ultimi 20-30 anni è stato notato, particolarmente in USA, nell Inghilterra ed anche altrove, che l importanza accordata alla medicina scientifica, distinta da quella non scientifica in quanto è evidence based la prima e non l altra, va via aumentando. Questo fatto influenza la scelta del trattamento cui rivolgersi, attualmente e forse influenza anche la direzione che potrà avere la ricerca scientifica nel futuro. Il problema della multifattorialità della risposta ai farmaci si pone in maniera particolarmente evidente con i processi psichici, che spesso incidono non solo sulla percezione soggettiva della malattia, ma anche sul suo decorso. Non c è nulla di meno fertile, in campo scientifico, delle certezze assolute che alcuni ritengono di possedere. Se, alla luce di questa considerazione, si guarda a ciò che è accaduto, nel nostro secolo, in medicina, ciò che ora sappiamo di non sapere può molto aiutare a capire il senso di ciò che oggi sappiamo. In sintesi, crediamo si possa dire che il problema di riconoscere i fattori eziologici della malattia sia diventato via via più arduo, man mano che la scoperta di quelli riconoscibili riduceva il campo del non noto. All inverso, le conoscenze sui meccanismi patogenetici, particolarmente delle malattie a eziologia sconosciuta, si sono accresciute, alimentando in molti la speranza di giungere, attraverso di essi, alla scoperta dei fattori eziologici. Questo progressivo divario tra il noto e il non noto, riguarda le malattie del corpo: ciò che resiste alla nostra capacità di conoscere riguarda essenzialmente i fattori eziologici. Ciò costituisce un problema che riguarda, a sua volta, in realtà, la nostra capacità di conoscere, vale a dire, le nostre tecniche, i metodi che noi usiamo, e il senso che noi diamo al termine scientifico. E tutto questo che si scontra con la tendenza a far fronte a ciò che non sappiamo, e ci fa rimanere tali. La stessa complessità che s incontra nell uso del farmaco la si può incontrare allorché si cerca di capire che senso hanno, per il paziente, il medico e lo stesso farmaco e si cerca d integrare le eventuali acquisizioni, in questo campo, nel trattamento. L invito alla cautela emerge anche dalla crescente consapevolezza che le espressioni dei singoli tratti genetici dipendono dalle complesse e variabili interazioni che li legano alla parte restante del genoma. Queste considerazioni sollevano ancora una volta il problema del rapporto con il cosiddetto ordine naturale delle cose, inteso come sistema vivente complessivo, del quale l uomo è suddito, oltre che protagonista: suddito, perché ne è sovrastato e dominato, protagonista perché ne custodisce anch egli il progetto della vita e contribuisce, sia individualmente sia attraverso il progresso scientifico e tecnologico, a svilupparlo. A differenza degli altri viventi coi quali condivide quest appartenenza al sistema vivente complessivo, egli ha la capacità di studiarlo, di risalire alle sue leggi fondamentali e di ricavarne le indicazioni ed i mezzi necessari per soddisfare i propri bisogni avendo come guida non solo l istinto, ma anche la ragione. 13

Il CNB si è espresso in varie circostanze sugli sviluppi e sulle applicazioni della genetica e delle biotecnologie. Lo ha fatto sia in senso generale, sia in riferimento a problemi specifici, come ad esempio la terapia genica, l allocazione delle risorse, il consenso libero ed informato, la sperimentazione sull animale e sull uomo, la riservatezza dei dati personali e l impiego degli animali transgenici (CNB, 1991 a, b; 1992 a, b, c; 1993; 1994 a, b; 1995 a, b; 1997 a, b, c; 1998; 1999; 2000; 2001; 2005). Non ne aveva finora sufficientemente approfondito, tuttavia, le implicazioni a livello della farmacoterapia, che nel bene e nel male è uno dei settori nevralgici della medicina. Il gruppo di lavoro cui è stato affidato l incarico di colmare questa lacuna ha avvertito l esigenza, come premessa alla riflessione etica, di una illustrazione degli aspetti scientifici di base: si è proposto, in particolare, da un lato di sgombrare il campo da attese illusorie o eccessive, dall altro d individuare e puntualizzarne i risvolti applicativi più probabili. Ha avvertito il bisogno, contestualmente, di richiamare l attenzione sulle grandi scelte di fondo che si propongono alla medicina tra cura e prevenzione e, in particolare, tra gli interventi medici che mobilitano e valorizzano le risorse dell organismo e quelli che lo sostengono dall esterno, agendo in sua vece. Il tema è complesso, ma si è cercato di esporlo in termini non solo per quanto possibile corretti, ma anche comprensibili a chiunque, inclusi i non addetti ai lavori, nel rispetto del principio bioetico che l obbligo di render conto alle autorità e ai cittadini del corretto uso delle risorse e dei risultati ottenuti nella ricerca è diventato reciproco non solo tra scienza e politica, ma anche nei confronti della società civile (Azzaro Pulvirenti, 2003). 14

2. IL FARMACO La farmacologia è una disciplina in rapida evoluzione, oltre che articolata in branche sempre più specialistiche, ma rimane fondata su alcune nozioni elementari dalle quali non si può prescindere, qualunque sia la prospettiva e l angolazione sotto la quale è considerata..1. Definizione e generalità Questo è il primo punto sul quale occorre soffermarsi. L Organizzazione Mondiale della Sanità ne propone, in uno dei suoi documenti (OMS, 1973), la seguente definizione: Qualunque composto capace, quando introdotto in un organismo vivente, di modificarne una o più funzioni. E una dizione chiara, oltre che proveniente da una fonte autorevole, ma talmente sintetica da richiedere un commento dettagliato, parola per parola. Composto corrisponde ad un enorme varietà di sostanze, singole o variamente combinate, di dimensioni molecolari oscillanti tra poche fino a migliaia di unità, organiche o inorganiche, naturali o artificiali. I loro effetti possono essere chimici, chimico-fisici o meramente fisici, come nel caso di alcuni diuretici che favoriscono, attraverso un meccanismo meramente osmotico, il passaggio dei liquidi dall uno all altro compartimento dell organismo. L inciso introdotto in un organismo vivente introduce il concetto d intrusione nell organismo, che è cruciale perché i principi attivi di molti farmaci sono sostanze normalmente presenti nell organismo, che ne regola le concentrazioni e l attività entro limiti prefissati. L introduzione dall esterno sfugge a questo controllo, consentendo di ottenere altri effetti, spesso drasticamente diversi sul piano quantitativo, oltre che qualitativo. Per esempio, l adrenalina esogena non si limita a regolare il battito cardiaco ed altre funzioni fisiologiche, come fa normalmente, ma può risolvere un arresto cardiaco o uno shock anafilattico potenzialmente letali. Allo stesso modo, il cortisone può manifestare effetti diversi da quelli del suo corrispettivo endogeno. L insulina, che normalmente regola i livelli dello zucchero, può indurre uno stato convulsivo simile a quello da elettroshock. Con le vitamine il confine tra effetti fisiologici e farmacologici è più incerto. Generalmente si considerano del primo tipo quelli legati alla loro ingestione attraverso gli alimenti, del secondo quelli prodotti da una preparazione farmaceutica. Modificare una o più funzioni esprime la proprietà fondamentale del farmaco, che si traduce in un ampia varietà di possibili effetti dipendenti non solo dalle caratteristiche intrinseche di ciascun farmaco, ma anche dalle dosi, dalla via di somministrazione e, in senso più generale, dai modi e dalle circostanze dell impiego. La tossina botulinica, un veleno capace in 15

minime quantità di uccidere migliaia di persone, è impiegata con successo contro il blefarospasmo ed altre patologie, oltre che in cosmetica per spianare le rughe del viso. L acido acetilsalicilico, principio attivo della popolare aspirina, a 100 mg inibisce l aggregazione piastrinica e previene i trombi, a 300-500 mg riduce la produzione dei mediatori chimici dell infiammazione ed attenua il mal di testa ed altri dolori comuni (ma può anche erodere le mucose che rivestono il tratto gastro-intestinale ed altre superfici corporee, causando pericolose emorragie), a 5000-8000 mg manifesta altri effetti ancora, che ne consentono l impiego in patologie di tipo autoimmunitario, come l artrite reumatoide. Ognuno di questi effetti, desiderati ed indesiderati, può chiamare in causa un diverso substrato biologico. In conclusione, tutti i composti dotati delle caratteristiche generali sopra delineate rientrano nella categoria generale del farmaco, ma assumono una o più connotazioni specifiche secondo come, su chi e dove sono impiegati. In particolare, diventano medicinali quando sono usati per prevenire o trattare malattie dell uomo o degli animali (Council Directives, 1965)..2. Due classi di farmaci Il farmaco di solito si lega a recettori collocati sulla superficie o all interno delle cellule, che sono il tramite o la sede dei suoi effetti, ma esistono altri processi, ugualmente importanti. Uno è rappresentato dai sistemi di trasporto specializzato, che consentono al farmaco di attraversare le barriere biologiche anche quando le sue caratteristiche chimiche e fisiche non lo consentirebbero. Ci sono effetti, inoltre, che non richiedono l intervento di recettori o processi specifici. E il caso, precedentemente citato, dello spostamento di liquidi legato ad un azione osmotica. Dei farmaci solitamente si studiano e sfruttano solo le proprietà preminenti, che però sono solitamente più di una. Ciascuna di esse comporta, inoltre, vari effetti, desiderati e indesiderati, che complicano ulteriormente il quadro. Occorre prendere in considerazione, inoltre, gli effetti ambientali sull organismo, che nel tempo possono modificare la risposta al farmaco. Al cosiddetto certificato genetico, che orienta la prescrizione dei medicinali in base alle caratteristiche genetiche individuali, andrebbe quindi affiancato un certificato ambientale, che è assai più difficile da stilare perché è in continua, incessante evoluzione. I farmaci possono essere raggruppati in due classi fondamentali, secondo che soccorrano l organismo dall esterno intervenendo in sua vece oppure gli forniscano ciò di cui ha bisogno per funzionare correttamente e ne valorizzino le potenzialità sopite. In assenza di un termine generalmente accettato, in via provvisoria quelli del primo tipo sono stati 16

provvisoriamente chiamati non fisiologici, fisiologici gli altri (Silvestrini, 1987). I farmaci non fisiologici sono tipicamente rappresentati dagli antibiotici, dagli psicofarmaci in genere, dagli analgesici e dagli antipertensivi. Quelli fisiologici dalle vitamine e dai vaccini. I farmaci fisiologici non richiedono particolari controlli prima d essere impiegati perché hanno un corrispettivo nella composizione e nel funzionamento dell organismo. Ci sono condizioni d impiego, tuttavia, nelle quali essi cessano d essere tali. E il caso, ad esempio, degli ormoni: sono fisiologici quando sono usati per curare le malattie provocate dalla loro mancanza, non lo sono quando sono impiegati diversamente. Nel secondo caso richiedono lo stesso rigoroso controllo dei farmaci non fisiologici. Un ulteriore distinzione deve esser fatta tra farmaci naturali, che sono costituiti da sostanze presenti nel mondo animale, vegetale e minerale, ed innaturali, detti anche artificiali, che sono sostanze sintetizzate per la prima volta dall uomo. La sintesi chimica non è, sotto questo profilo, rilevante perché la stessa sostanza può essere estratta da una fonte naturale o sintetizzata, senza che ciò ne influenzi minimamente le proprietà. I farmaci naturali non sono intrinsecamente più sicuri di quelli innaturali. Hanno un vantaggio, tuttavia, rappresentato dalla loro storia che, se letta con attenzione, fornisce informazioni preziose sulle loro proprietà terapeutiche e tossiche. Se fanno parte delle abitudini alimentari, il confronto tra le condizioni di salute di popolazioni che ne fanno o non ne fanno uso fornisce un indicazione sui loro effetti. In questo modo è stato possibile risalire a malattie legate o a una carenza di particolari fattori, come le vitamine, o ad un eccesso di altri fattori, come il piombo e le stesse vitamine. I farmaci innaturali sono invenzioni recenti. Sono frutto dell intelligenza dell uomo, ma sono spesso realizzati in laboratori lontani dalle condizioni reali della medicina e della vita in genere. Per quanto siano severi i collaudi ai quali sono sottoposti prima del loro impiego, conservano sempre una quota di rischio. Tra i farmaci non fisiologici, pertanto, sarebbe saggio dare la precedenza a quelli naturali: purtroppo questa norma elementare spesso non è rispettata, anche per motivi brevettuali che saranno discussi al punto 5. Il farmaco è un entità materiale, dotata di proprietà fisiche e chimiche che ne spiegano gli effetti e ne consentono la determinazione qualitativa e quantitativa. Le funzioni dell organismo, tuttavia sono influenzate anche da fattori che le conoscenze e la tecnologia disponibili consentono di misurare solo indirettamente, attraverso i loro effetti. E il caso della psicoterapia e dei fattori psicologici in genere, che possono incidere sul corso della malattia quanto e talvolta più dei medicinali. Per esempio, studi clinici rigorosi, condotti in condizioni di doppia cecità, dimostrano che nemmeno il più potente degli antidepressivi è attivo in più di 6 pazienti su 10, contro 17

una risposta al placebo che raramente scende sotto la soglia di 3 pazienti su 10. Se ne desume, in base ad un semplice calcolo matematico, che una terapia farmacologica attuata indiscriminatamente su tutti i depressi sarebbe inutile, oltre che potenzialmente dannosa, in 7 malati su 10: in 4 perché non ne traggono alcun giovamento ed in 3 perché basterebbe un modesto aiuto psicologico, come quello insita nella partecipazione del malato ad uno studio sperimentale, per consentire il superamento dell episodio morboso. La depressione colpisce la mente, ma queste considerazioni valgono anche per le malattie del corpo. Un assistenza medica personalizzata sarebbe preferibile a quella meramente farmacologica, ma è complicata e non tutti i medici sono in grado di attuarla. Un ragionamento sulla farmacogenetica e sulla farmacogenomica che non tenesse conto di queste implicazioni psicologiche sarebbe incompleto..3. Due classi di malattie Nelle considerazioni preliminari si è accennato all esistenza di due grandi classi di malattie: prevalentemente ambientali, che sono dovute a cause esterne, e prevalentemente ereditarie, che sono insite nell organismo fin dal momento del suo concepimento. Le prime si suddividono, a loro volta, in carenziali ed aggressive. L argomento merita d essere ripreso, riferendolo in maniera più esplicita alle opportunità insite negli sviluppi recenti della genetica. Le malattie ambientali di tipo carenziale sono causate dalla mancanza di elementi indispensabili per il funzionamento dell organismo: non solo il cibo, l acqua, il sale, l aria e la luce solare, la cui importanza è nota fin dall antichità, ma anche le vitamine ed altri elementi essenziali. Di alcuni di essi si comincia appena ora ad intravederne l importanza. Per esempio, recenti indagini epidemiologiche suggeriscono un ruolo protettivo di alcuni acidi polinsaturi d origine alimentare, chiamati Omega-3, in alcune patologie non solo cardiocircolatorie, ma anche neurodegenerative ed autoimmunitarie, (Barberger-Gateau et al., 2002). Le malattie ambientali di tipo aggressivo comprendono sia le infezioni, incluse quelle prioniche, sia alcune forme tumorali e diverse patologie degenerative. I fattori che le sostengono sono spesso gli stessi che, in quantità e circostanze diverse, esercitano un effetto protettivo: è il caso del cibo, del sale da cucina, delle vitamine A e D e dell esposizione ai raggi solari, un eccesso dei quali è altrettanto esiziale quanto la loro mancanza. La medicina combatte con successo le malattie ambientali fin dall antichità, quando ancora non se ne conoscevano le cause. E riuscita in quest impresa soprattutto proteggendo l uomo dai pericoli con misure igienico-sanitarie. Se ne trova una chiara testimonianza nei resti delle principali civiltà che si sono succedute sulla faccia della Terra: fognature, 18

acquedotti, canali per il deflusso delle acque stagnanti, bagni, norme di vita. Si pensi, per esempio, alla Cloaca Massima della Roma antica e ai suoi acquedotti, i cui resti dominano tuttora molti paesaggi. Si rifletta, inoltre, sulla proibizione ricorrente in diverse culture di mangiare maiale e molluschi, che possono trasmettere pericolose malattie come la cisticercosi, il tifo e il colera. Una misura di valore analogo è la bollitura del caffè e del tè, che è una maniera semplice ed efficace di sterilizzare le bevande, migliorandone contemporaneamente il sapore. Lo stesso si può dire del precetto delle abluzioni quotidiane, imposte da alcune religioni e rispettato perfino nel deserto, dove l acqua è preziosa. Anche la norma religiosa del digiuno periodico ha probabilmente un valore terapeutico, che meriterebbe un approfondimento. Oltre che con misure igienico sanitarie, le malattie ambientali sono state combattute ricorrendo a tre categorie di rimedi, che agiscono direttamente sull organismo. La prima include gli interventi manuali invasivi e non invasivi, come la chirurgia, la medicazione delle ferite, l immobilizzazione delle fratture ossee, l assistenza al parto. Ne sono rimaste numerose testimonianze sia nello scheletro delle mummie, sia in testi scritti, come il Giuramento d Ippocrate che menziona l asportazione dei calcoli. La seconda categoria riguarda l assistenza psicologica al malato, che implica non solo un sollievo sintomatico, ma anche una mobilitazione delle risorse interiori sopite, capace di prevenire le malattie o, se si manifestano, d incidere concretamente sul loro corso. La terza categoria, sulla quale noi ci soffermeremo, include i farmaci intesi nell accezione generale di questo termine, ma impiegati sotto forma di medicinali. Le loro prime tracce risalgono agli insediamenti preistorici, dove le piante medicinali erano conservate in appositi vani, separati dalla dispensa destinata ai cibi. Con poche eccezioni, come il fegato crudo usato da Ippocrate nella cura della xeroftalmia e del rachitismo, i loro effetti sono rimasti di tipo essenzialmente sintomatico fino ad epoche relativamente recenti. La svolta è venuta con i primi grandi rimedi fisiologici moderni, rappresentati rispettivamente dalle vitamine e dai vaccini, che agiscono rafforzando l organismo e mobilitandone le difese sopite. La quota più appariscente del moderno armamentario terapeutico, tuttavia, è costituita da medicinali non fisiologici, rappresentati in parte dai principi attivi ricavati da rimedi tradizionali, in parte da molecole artificiali, ovvero di nuova sintesi. Alcuni hanno effetti meramente sintomatici, come la morfina, o comunque limitati alle manifestazioni delle malattie, come gli antipertensivi e gli psicofarmaci, altri intervengono sulle cause delle malattie, come i chemioterapici antinfettivi e gli antibiotici. La loro caratteristica comune, quella che li differenzia dai medicinali fisiologici, è l estraneità alla composizione e, in larga misura, al funzionamento dell organismo. Sono contraddistinti, di conseguenza, da incognite e 19

pericoli evidenti soprattutto in quelli privi di una storia naturale, dalla quale trarre indicazioni sulle loro proprietà desiderate ed indesiderate. Dopo la tragedia della talidomide sono sottoposti preventivamente a collaudi severi, che però non ne garantiscono mai completamente la sicurezza. La conoscenza delle caratteristiche genetiche individuali potrà migliorare sia l efficacia sia la sicurezza dell intero armamentario disponibile per la lotta contro le malattie ambientali. I medicinali potranno essere personalizzati, commisurandone le dosi ai bisogni ed alla capacità di risposta di ciascuno. Ne migliorerà anche la sicurezza, perché sarà possibile valutare il rischio degli effetti indesiderati che hanno una base genetica. Si stanno aprendo nuove prospettive anche alla ricerca dei medicinali, con particolare riguardo a quelli utilizzabili contro le infezioni ed ai due versanti del loro intervento: da un lato contro i virus, i batteri ed i protozoi, dall altro a favore dei meccanismi difensivi dell organismo. Sarebbe un grave errore procedere senza una strategia che tenga conto della complessità del problema, con particolare riguardo alla differenza tra misure igienico-sanitarie ed interventi sull organismo, tra cura e prevenzione, tra medicinali fisiologici e non fisiologici, naturali ed artificiali. In mancanza di questa strategia si rischia non solo di sprecare risorse preziose, ma anche di alimentare disillusioni e scetticismo, che impedirebbero di cogliere i benefici, limitati ma concreti, insiti nella genetica e nei suoi sviluppi contemporanei. Queste considerazioni si applicano anche al trattamento dei sintomi, ed in senso più generale delle manifestazioni, delle malattie ereditarie, radicate nell organismo fin dal momento del suo concepimento. La loro eradicazione richiede misure diverse da quelle farmacologiche, che vanno perseguite con la cautela dettata dalla consapevolezza del loro significato biologico. Perfino le malattie che si traducono in menomazioni capaci di pregiudicare la qualità e la durata della vita, infatti, conferiscono qualità che si sono mantenute nel corso della selezione perché, in particolari circostanze o condizioni ambientali, sono utili per la sopravvivenza. La cautela s impone ancora di più nel caso delle malattie ereditarie legate ad anomalie genetiche che possono avere, secondo le circostanze e le condizioni ambientali, espressioni favorevoli o sfavorevoli. Un caso illustrativo, ma se ne potrebbero citare molti altri, è quello degli Indiani Pima, originari dell Arizona. Per migliaia di anni sono vissuti in condizioni di nomadismo, nutrendosi di frutti, ghiande e semi, la cui reperibilità è soggetta a forti variazioni da stagione a stagione, oltre che da zona a zona. Si sono così selezionati gli individui dotati di un particolare gene, detto economizzatore, che consente di sfruttare al meglio il cibo e di immagazzinare, sotto forma di pannicolo adiposo, quello in eccesso. Questa capacità ha favorito la sopravvivenza dei progenitori dei Pima, ma è diventata negativa con la sovrabbondanza del cibo. La stessa 20