Il futuro della ricerca farmaceutica in Italia

I DIECI ANNI DI AICRO L evoluzione del contesto regolatorio e della ricerca clinica in Italia: una finestra sul futuro Il futuro della ricerca farmaceutica in Italia Giuseppe Caruso, Capo Area Ricerca Direzione Tecnico Scientifica Milano, 14 novembre 2014

Sperimentazioni cliniche nel mondo: un trend in continua crescita 180000 160000 140000 120000 100000 80000 60000 40000 20000 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 (ott) Dal 2004 a ottobre 2014 il numero dei clinical trial è passato da 12.027 a 175.538 Fonte: ClinicalTrials.gov, Oct 13, 2014

Prodotti in sviluppo clinico nel mondo (n): l impegno delle imprese del farmaco Area Terapeutica n. Oncologia 981 Patologie Rare 450 Patologie Neurologiche 444 Malattie Infettive 394 Malattie Dermatologiche 277 Leucemie e linfomi 241 Patologie Cardiache e Stroke 215 Diabete 180 Patologie Mentali 119 Artrite 92 Morbo di Alzheimer 75 Asma 70 Patologie Ostruttive croniche polmonari 54 HIV-AIDS 44 Morbo di Parkinson 37 Popolazione target n. Donne 800 Anziani 435 Bambini 316 Prodotti Biotech 907 Vaccini 271 Fonte: PhRMA, Medicines in development 2014

L industria farmaceutica in Italia: alcuni dati di confronto 2004-2014 2004 2014 Indicatori Numero aziende produttrici di specialità medicinali 262 237 Numero complessivo addetti 84.088 62.300 Addetti alla ricerca 5.156 5.950 Investimenti in ricerca e sviluppo 0,812 mld 1,220 mld Investimenti in produzione 1,061 mld 1,100 mld Valore della produzione 17,989 mld 27,611 mld Esportazione 9,656 mld 19,625 mld Importazione 10,679 mld 20,569 mld Fonte: Indicatori farmaceutici Farmindustria 2004 e 2014

Sperimentazioni cliniche per anno e fase in Italia: i numeri a distanza di 10 anni Anno SC % fase III % fase II % fase IV % fase I % B/B 2000 557 62,1 28,0 7,7 0,0 2,2 2001 605 54,2 33,6 9,1 0,0 3,1 2002 560 52,3 38,2 7,1 0,0 2,3 2003 568 54,9 35,6 8,3 0,0 1,2 2004 624 52,2 35,7 9,1 1,0 1,9 2005 664 48,9 34,6 11,7 3,6 1,1 2006 778 45,6 39,2 10,4 2,4 2,3 2007 796 44,7 38,4 12,9 2,9 1,0 2008 880 45,0 37,0 11,9 5,2 0,8 2009 761 39,4 37,3 16,7 5,7 0,9 2010 670 42,2 37,3 11,8 7,9 0,7 2011 676 42,0 38,6 12,1 6,8 0,4 2012 697 44,2 37,0 12,5 5,9 0,4 2013 649 43,4 36,4 11,9 8,1 0,2 Totale 9.541 47,7 36,2 11,0 3,9 1,2 Fonte: Dati AIFA al 31.12.2013

Un trend di rallentamento confermato anche in Europa Numero di trial e distribuzione per fase/anno Anno Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4 Totale 2007 1.510 1.519 1.176 904 5.109 2008 1.549 1.340 972 826 4.678 2009 1.462 1.364 932 780 4.538 2010 1.383 1.185 918 707 4.193 Numero di soggetti partecipanti/anno 2007 2008 2009 2010 535.481 404.166 358.429 396.784 Trial 2007/2010: -18% Soggetti 2007/2010: -26% In Europa, il numero delle domande di autorizzazione alle sperimentazioni cliniche è diminuito del 25% tra il 2007 e il 2011 Fonte: European Commission - Health and Consumer Directorate General 9 /2/2011 Proposta di Regolamento UE sulla sperimentazione clinica, 17.07.2012

Complessità crescente per la ricerca clinica: barriera da superare per rimanere competitivi Nanotecnologia Bersagli molecolari Biomarcatori Robotica Strategie e tecnologie innovative: parti integranti della metodologia di ricerca Genomica, proteomica Bioinformatica Fonte: PhRMA, 2013

Costi R&S e investimenti per fase Fonte: EFPIA, Key Data 2014

Andamento dei costi R&S nell ultimo decennio: sfida alla sostenibilità per il settore farmaceutico Fonte: PriceWaterHouseCoopers, Pharma 2020: From vision to decision

L integrazione delle conoscenze scientifiche di base per ottimizzare la ricerca e lo sviluppo dei farmaci Una strategia innovativa in grado di rendere il processo più competitivo non può prescindere da: conoscenze delle funzioni a livello molecolare studio approfondito della fisiopatologia delle malattie Fonte: PriceWaterHouseCoopers, Pharma 2020: The Vision

Nuovi paradigmi di sviluppo pre-clinico e clinico per fare incrementare l efficienza della ricerca Nel prossimo futuro, un percorso innovativo di R&D prevederà anche semantic webs, per far dialogare diversi database, analizzare multiple discipline, connettere genomica, proteomica e metabolomica con i dati clinici pervasive healthcare, per utilizzare strumenti a distanza nel monitoraggio in tempo reale Fonte: PriceWaterHouseCoopers, Pharma 2020: The Vision

Fasi di sviluppo: superare il modello attuale per accorciare i tempi e ottimizzare le risorse Oggi 2020 Fonte: PriceWaterHouseCoopers, Pharma 2020: Virtual R&D

Network pubblico-privato: condizione indispensabile per la sfida della globalizzazione Imprese del farmaco Strutture pubbliche Fonte: Chart pack PhRMA, 2014

Sempre più biotech nella ricerca e nello sviluppo clinico del prossimo futuro Analisi dei prodotti per fase di sviluppo e tipologia di impresa Numero di prodotti in sviluppo per area terapeutica Terapie avanzate: analisi delle imprese per tipologia e dimensione L oncologia è l area terapeutica con più del 40% dei prodotti in sviluppo (Fase II e Fase III) Terapie avanzate: - 37 imprese del farmaco - 1.019 milioni di fatturato - 356 milioni investimenti R&S - 1.678 addetto R&S Fonte: Farmindustria Rapporto sulle Biotecnologie 2014

Nuove frontiere della ricerca e dell innovazione per dare risposte alle esigenze di salute Più di 900 prodotti biologici in sviluppo nel 2013 (una media del 70%: first in class) Tecnologie d avanguardia per la ricerca e lo sviluppo dei farmaci di domani I progressi nelle cure dipendono dal modo di generare innovazione che in tutto il mondo sta cambiando radicalmente.

Farmaci personalizzati: forte presenza nelle pipeline di ricerca e sviluppo aziendale Tra il 2005 e il 2010, le imprese del farmaco hanno incrementato del 75% gli investimenti in medicina personalizzata

Farmacogenetica Farmacogenomica Proteomica Metabolomica BCG Report, Boston 2001

Companion Diagnostics per migliorare lo sviluppo del farmaco e mirare la terapia Conoscenze scientifiche Trattamenti sicuri ed efficaci Companion Diagnostic is a biomarker used in a specific context that provides biological and/or clinical information that enables better decision making about the development and use of a potential drug therapy. Austin MJF, 2009; Frueh F, 2009

Disegni Adattativi: una strategia vincente per il futuro della ricerca clinica Guidance for Industry Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics (February, 2010) Guidance for Industry Enrichment Strategies for Clinical Trials to Support Approval of Human Drugs and Biological Products (December 2012) Le modifiche, predefinite e giustificate nel protocollo di studio, possono interessare: Dimensione del campione Criteri di inclusione/esclusione Dosaggio del farmaco Regime di trattamento Endpoint Eliminazione o aggiunta di gruppi di trattamento Chiusura anticipata dello studio Adeguate metodologie statistiche permettono di applicare le modifiche ad uno studio in corso, tenendo sotto controllo le probabilità di errore associate ai test d ipotesi

Adaptive Seamless Phase II-III Design: un esempio di grande interesse Perseguire in un unico studio gli obiettivi che normalmente richiederebbero pianificare due trial distinti (fase II e fase III). L unione di due studi sequenziali in un unico trial permette di utilizzare le informazioni raccolte nel primo studio per adattare il disegno del secondo. Vantaggi: Riduzione del tempo globale per lo sviluppo del farmaco Minor numero di pazienti richiesti Disponibilità anticipata dei dati di sicurezza di lungo periodo

Risk Management: metodologia per assicurare efficienza e qualità Fonte: Reflection paper on risk based quality management in clinical trials EMA/INS/GCP/394194, 4 August 2011

Informatica e robotica al servizio della ricerca farmaceutica: maggiore predittiva, minore spesa Oggi (Virtual man) 2020 Fonte: PriceWaterHouseCoopers, Pharma 2020: Virtual R&D

Efficienza sistematica dei ricercatori robot per lo sviluppo automatizzato dei farmaci Adam and Eve: robotic researchers "Adam, the first of the team's robotic systems, was designed to conduct experiments in the field of yeast genetics. Eve, the newer and more advanced of the two robot researchers, was created to automate the more immediately applicable process of drug screening and design. Ross D. King Manchester University Eve integrates what are normally considered three separate parts of the drug screening pipeline. It integrates the screening part, the hit confirmation part and the QSAR [quantitative structure-activity relationship] learning part.

Clinical trials in silico: una rivoluzione digitale per la ricerca e lo sviluppo dei farmaci Drug discovery Processi di sviluppo Chemioinformatica Virtual screening Modellistica delle proteine Simulazione del trasporto cellulare Modelli/algoritmi per migliorare le conoscenze sull interazione tra farmaci, i legami molecolari, l assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l escrezione Un processo complesso che richiede il contributo e la collaborazione di: istituzioni ricercatori pubblici e privati aziende farmaceutiche Indispensabile effettuare corsi di formazione multidisciplinari per gli scienziati del futuro Fonte: EMRC, ESF: Why we need a new strategy for health research in Europe, 2013

Dai modelli personalizzati alle popolazioni virtuali di pazienti Una strategia che, nel prossimo futuro, potrà supportare le decisioni da prendere durante l intero processo di ricerca e sviluppo dei farmaci (dall individuazione del target all approvazione regolatoria). Fonte: Entelos, 2014

Etica Scienza Tecnologia Affari Regolatori

Integrazione R&D e Regulatory Affairs per rispondere in tempi adeguati alla domanda di salute Fonte: PriceWaterHouseCoopers, Pharma 2020: The Vision Le imprese del farmaco hanno già iniziato a fare la loro parte

L evoluzione normativa in ricerca e sviluppo clinico: 13 anni di esperienza... insegnano! L obiettivo di un approccio armonizzato è stato raggiunto solo in parte, con conseguenti difficoltà a condurre trial clinici nei diversi Stati membri Miglioramenti in materia di: sicurezza validità etica affidabilità dei dati Numero di domande diminuito del 25% (da 5.109 nel 2007 a 4.127 nel 2011) Costi aumentati. Per gli sponsor non profit fino al 98% Personale da dedicare più che raddoppiato (107%) Premi assicurativi aumentati dell 800% per gli sponsor industriali Tempo medio d attesa aumentato del 90%, attestandosi a 152 giorni di media

I clinical trials migrano (marzo 2014)

Crescita (o diminuzione) annuale degli investimenti in ricerca, sviluppo e innovazione Fonte:: J.Chakma et al. The New England Journal of Medicine, January 2, 2014

Regolamento UE: una risposta per incrementare la ricerca clinica e migliorare la competitività La forma giuridica del Regolamento: garantisce una procedura coerente per la presentazione delle domande e le loro modifiche sostanziali; evita misure di recepimento nazionali divergenti; semplifica sulla base di un unico quadro normativo, (non a mosaico degli Stati membri). Tuttavia non incide né interferisce sull organizzazione degli Stati membri, in riferimento alle strutture incaricate di autorizzare una sperimentazione clinica. Non regolamenta né armonizza nel dettaglio il funzionamento dei Comitati etici, né impone una cooperazione sistematica a livello operativo tra i Comitati etici nella UE. Non si applica agli studi non interventistici

Le imprese del farmaco di fronte al nuovo Regolamento UE Giudizio positivo sull accordo politico raggiunto in Europa allo scopo di adottare un nuovo Regolamento sui clinical trials al fine di: migliorare l efficienza del processo regolatorio; sostenere la competitività dell Europa quale luogo in cui condurre ricerca; favorire l accesso dei pazienti a trattamenti innovativi. Il successo della norma dipende fondamentalmente dalla maniera in cui essa sarà applicata A fronte di una singola presentazione di domanda (portale unico UE e Banca dati UE) e di una ben definita procedura di valutazione che comprende l esame delle Autorità competenti e dei Comitati etici, l esito del processo conduce ad una unica decisione amministrativa per ciascuno Stato membro. Sarà, quindi, facoltà di ogni singolo Stato membro stabilire procedure che, in linea con i tempi previsti dalla norma, potranno essere considerate competitive in confronto con gli altri Paesi

Come può prepararsi l Italia per rilanciare la ricerca clinica, migliorare l efficienza e la competitività? A fronte di una rinnovata cornice europea è necessario che l Italia si adegui sulla base di alcune premesse legislative peraltro non ancora del tutto attuate Autorità competente unica (AIFA) Riordino e riorganizzazione dei Comitati etici Gestione telematica della documentazione (e-submission)

Autorità Competente Unica AIFA ha già assunto il ruolo di Autorità Competente unica per tutte le fasi assorbendo quindi le funzioni delle Direzioni Generali delle strutture pubbliche e private (per la fase I si avvale ancora del parer tecnico scientifico dell'iss). E dovrà essere pronta ad agire quale Stato membro relatore, se richiesto, e quale Stato membro interessato per tutte le sperimentazioni cliniche effettuate nel Paese. È necessario che l AIFA adegui in tempi rapidi la propria struttura (personale e procedure) per far fronte al nuovo ruolo. È necessario che l AIFA interagisca con i Comitati Etici per evitare sovrapposizioni nella valutazione dei protocolli.

Comitati etici La riorganizzazione rappresenta un opportunità per rendere più efficiente il sistema (riduzione dei costi globali e maggiore uniformità nelle procedure autorizzative). 30/06/2013 Termine entro il quale tutte le Regioni avrebbero dovuto provvedere alla riduzione e riorganizzazione dei CE. Ancora oggi il processo non è stato completato. E di fondamentale importanza che: - le Regioni rispettino le disposizioni normative; - i CE già riorganizzati assicurino efficienza e competitività; - i CE designati siano adeguatamente formati sulla gestione telematica degli studi clinici.

E-submission La gestione esclusivamente telematica della documentazione riguardante la sperimentazione clinica avrebbe dovuto realizzarsi entro il 1/07/2013 Disposizione positiva, sempre auspicata dalle imprese per la potenzialità di ridurre tempi autorizzativi e costi. È indispensabile che l Agenzia garantisca la piena efficienza della e-submission e che continui a dialogare con gli attori coinvolti per ottimizzare il sistema (es. garantire la sicurezza informatica necessaria per la confidenzialità dei dati.

Attuazione del Regolamento UE? Ruolo dell Autorità Regolatoria? Funzione e interazione dei Comitati Etici? Contratto amministrativo? Tempi di autorizzazione/approvazione? Assicurazione? Sanzioni per le Istituzioni inadempienti? Competizione internazionale?

Attuazione del Regolamento UE? Ruolo dell Autorità Regolatoria? Funzione e interazione dei Comitati Etici? Contratto amministrativo? Tempi di autorizzazione/approvazione? Assicurazione? Sanzioni per le Istituzioni inadempienti? Competizione internazionale?

Attuazione del Regolamento UE? Ruolo dell Autorità Regolatoria? Funzione e interazione dei Comitati Etici? Contratto amministrativo? Tempi di autorizzazione/approvazione? Assicurazione? Sanzioni per le Istituzioni inadempienti? Competizione internazionale?

Attuazione del Regolamento UE? Ruolo dell Autorità Regolatoria? Funzione e interazione dei Comitati Etici? Contratto amministrativo? Tempi di autorizzazione/approvazione? Assicurazione? Sanzioni per le Istituzioni inadempienti? Competizione internazionale? X X

Attuazione del Regolamento UE? Ruolo dell Autorità Regolatoria? Funzione e interazione dei Comitati Etici? Contratto amministrativo? Tempi di autorizzazione/approvazione? Assicurazione? Sanzioni per le Istituzioni inadempienti? Competizione internazionale? X X = Faber est suae quisque fortunae (Sallustio, De Rep. 1, 1, 2)

Futuro in corso Grazie per l attenzione caruso@farmindustria.it 0667580206