PATOGENESI DELL INFIAMMAZIONE CRONICA

ARTRITE REUMATOIDE

PATOGENESI DELL INFIAMMAZIONE CRONICA

1-Mancata eradicazione dell agente lesivo 1. Infezioni persistenti dovute a difetti immunologici per cui il patogeno non è fagocitato o ucciso. 2. Reazione a corpo estraneo non degradabile (es Asbesto, silicio). 3. Esposizione protratta ad agenti chimici a bassa tossicità.

2-Patologie infiammatorie immuno-mediate 1. Patologie autoimmuni -Tessuti che esprimono l autoantigene vengono danneggiati da un meccanismo di ipersensibilità di tipo II (es sclerodermia). -Tessuti in cui precipitano immunocomplessi vengono danneggi da meccanismi di ipersensibilità di tipo III (es lupus eritematoso). - Tessuti che esprimono l autoantigene sono danneggiati da risposta cellulo-mediata (T CD8 o T CD4 Th1 o Th17) ossia ipersensibilità di tipo IV. 2. Malattie allergiche risposte immunitarie dirette contro sostanza esogene innocue (quadro misto acuto-cronico)

MALATTIE AUTOIMMUNI Autoimmunità: reazione immunitaria contro gli antigeni self 1) Patologie organo specifiche: diabete mellito di tipo I (autoanticorpi contro le cellule beta del pancreas), sclerosi multipla (linfociti T autoreattivi contro la mielina del SNC) 2) Patologie sistemiche o generalizzate: lupus eritematoso sistemico (anticorpi contro Ag nucleari, cellule ematiche, complessi prot.-fosfolipidi) artrite reumatoide (Anticorpi anti IgG autologhe e CD4+ T cells) sclerosi sistemica (T CD4+ Th2) sindrome di Sjogren (Anticorpi Anti-nucleo, 50-80%; anti IgG autologhe 75%; anti-ribonucleo proteine, 90%)

RISOLUZIONE DELL INFIAMMAZIONE

REAZIONI INFIAMMATORIE CRONICHE E PATOLOGIE AUTOIMMUNI Linfociti attivati e macrofagi interagiscono promuovendo l attivazione reciproca e il rilascio di mediatori infiammatori.

ARTRITE REUMATOIDE Malattia infiammatoria sistemica che può colpire molti organi e tessuti, ma aggredisce principalmente le articolazioni, dando luogo ad una sinovite proliferativa non suppurativa che spesso porta alla distruzione della cartilagine articolare e all anchilosi delle articolazioni. - affligge l 1% della popolazione mondiale - colpisce maggiormente le donne - più comune nella fascia di età 40-70 anni

ARTICOLAZIONI Le articolazioni sinoviali permettono grazie allo spazio articolare un ampia escursione di movimento. La membrana sinoviale è costituita da cellule cuboidi o sinoviociti. I sinoviociti si dividono in cellule di tipo A (che sintetizzano acido ialuronico) e cellule di tipo B (che producono varie proteine). Il liquido sinoviale, chiaro e viscoso, è un filtrato di plasma contenente acido ialuronico, che agisce come lubrificante e fornisce nutrimento alla cartilagine ialina articolare. La cartilagine ialina è un tessuto connettivo atto a fungere da ammortizzatore elastico e superficie resistente all usura. E composta da collagene di tipo II, acqua, proteoglicani e condrociti. I condrociti sintetizzano e degradano la matrice.

Matrice extracellulare (ECM) Rete di macromolecole negli spazi che circondano le cellule Componenti della ECM: 1) Proteine fibrose strutturali: collagene, elastina 2) Glicoproteine di adesione 3) Proteoglicani e acido ialuronico. MATRICE INTERSTIZIALE: negli spazi tra cellule epiteliali, endoteliali, muscolari lisce e nel tessuto connettivo MEMBRANA BASALE: prodotta da cellule epiteliali e mesenchimali, strettamente connessa con la superficie cellulare

Tipi principali di collagene COLLAGENE FIBRILLARE (tipo I, II, II, V, IX) COLLAGENE AMORFO (tipo IV) lunghe sequenze a tripla elica, discontinue, formano foglietti anziché fibrille membrana basale ALTRI TIPI

tessuto connettivo, soprattutto cartilagine articolare. Proteoglicani Costituiti da una proteina del core legata a uno o più polisaccaridi detti GLICOSAMMINOGLICANI (polimeri costituiti dalla ripetizione di specifici disaccaridi in cui almeno uno dei residui contiene un gruppo solfato, es: eparansolfato, condroitinsolfato, dermatansolfato). L ACIDO IALURONICO è un GAG. Molecola enorme che lega grandi quantità d acqua formando un gel viscoso (resistenza alle forze di compressione). Conferisce elasticità e lubrificazione al

PATOGENESI DELL AR (I) La causa dell AR resta sconosciuta. Si ritiene che sia una malattia autoimmune scatenata dall esposizione di un ospite geneticamente sensibile ad un antigene artritogenico sconosciuto. La predisposizione genetica è una componente significativa nell evoluzione dell AR. La reazione autoimmune è sostenuta da linfociti T CD4+ attivati e in parte anche dai linfociti B. Gli antigeni bersaglio sono sconosciuti.

PATOGENESI DELL AR (II) TNF e IL-1 hanno un ruolo centrale nell automantenimento dell AR. Sono prodotti da macrofagi e sinoviociti attivati dai linfociti T. Stimolano le cellule sinoviali a proliferare e produrre mediatori dell infiammazione (es. prostaglandine) e metalloproteasi che contribuiscono alla degradazione della cartilagine. I fibroblasti producono RANKL che attiva gli osteoclasti e promuove la distruzione ossea. La sinoviale iperplastica ricca di cellule infiammatorie aderisce all articolazione e forma il cosiddetto panno. Il panno porta alla distruzione irreversibile della cartilagine, con erosione dell osso.

PATOGENESI DELL AR (III) I linfociti T regolatori (Treg) proteggono dalle risposte patogeniche dei linfociti T e sono coinvolti nell autoimmunità. Uno studio recente ha dimostrato che nell AR il TNF modifica la fosforilazione e l attivazione del fattore di trascrizione Foxp3 e in questo modo blocca l attività dei Treg.

PATOGENESI DELL AR (IV) La membrana sinoviale dei pazienti con AR produce la citochina proinfiammatoria IL-17 che contribuisce alla distruzione della matrice.

EVOLUZIONE CLINICA DELL AR Il decorso è variabile. La malattia inizia lentamente in oltre la metà dei casi con malessere, affaticamento e dolore muscolo-scheletrico generalizzato, dopo di che diventa evidente il coinvolgimento articolare. Circa il 10% dei pazienti presenta un esordio acuto con sintomi gravi e impegno poliarticolare a sviluppo più rapido. Generalmente le articolazioni piccole sono colpite prima di quelle grandi. Le articolazioni sono tumefatte, calde, dolenti e particolarmente rigide al mattino o dopo inattività. Il decorso può essere lento o rapido e fluttuare per un periodo di diversi anni, con danni maggiori che si verificano nei primi 4-5 anni. L aspettativa di vita è ridotta di 3-7 anni per complicanze come vasculite o effetti iatrogeni della terapia.

FATTORE REUMATOIDE (FR) Molti pazienti presentano nel siero il fattore reumatoide, un autoanticorpo IgM che riconosce l Fc delle IgG. Il fattore reumatoide e le IgG concorrono alla formazione di immunocomplessi. Il FR presenta elevata sensibilità, ma scarsa specificità per la diagnosi di AR.

DIAGNOSI Il paziente presenta almeno 4 dei seguenti segni: 1. rigidità mattutina delle articolazioni 2. artrite in almeno 3 aree articolari 3. artrite delle articolazioni della mano 4. artrite simmetrica 5. noduli reumatoidi (agglomerati di granulomi) 6. fattore reumatoide nel siero 7. tipico quadro radiografico

TERAPIA FANS cortisonici farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD, es metotrexate) farmaci biologici: 1) Terapia anti-tnf 2) Terapia anti-il-1 3) Terapia anti-il-6 4) Terapia contrastante i linfociti B 5) Terapia contrastante i linfociti T

TERAPIA ANTI-TNF Approccio sviluppato all inizio degli anni 90. Anticorpi anti-tnf: Infliximab Adalimumab Golimumab Recettore solubile (proteina di fusione): Etanercept

TACE: TNF -converting enzyme IL SISTEMA DI TNF

INFLIXIMAB (ca2, REMICADE ) Anticorpo monoclonale chimerico uomo/topo composto della regione costante dell IgG1k umana e dalla regione variabile di un anticorpo murino neutralizzante ad alta affinità anti HuTNFa.

ADALIMUMAB (D2E7, HUMIRA ) Anticorpo umanizzato: un anticorpo monoclonale di topo ad alta affinità è stato usato come stampo per la selezione guidata, che comporta la completa sostituzione delle catene pesanti e leggere con la controparte umana e l ottimizzazione dell affinità. Guided selection: Osbourn Methods (2005) 36: 61-68

Modello sperimentale: collagen type II-induced arthritis (CIA) nel topo geneticamente suscettibile DBA/1 Feldman and Maini Immunological Reviews (2008) 223:7-19

Feldman and Maini Immunological Reviews (2008) 223:7-19

ETANERCEPT (stnf-rii, ENBREL ) Proteina ricombinante di fusione tra la porzione extracellulare del recettore umano TNF-RII e il frammento Fc di una IgG1 umana. Il recettore dimerizzato ha maggiore affinità rispetto al recettore monomerico, legato alla porzione Fc la stabilità della molecola aumenta.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE 1) AR in fase attiva 2) Artrite psoriasica 3) Spondilite anchilosante 4) Morbo di Chron, colite ulcerosa (Infliximab) METODI DI SOMMINISTRAZIONE Infliximab: 1 infusione ogni 4-8 settimane (day hospital) Adalimumab: 1 volta ogni 15 gioni sc Etanercept: 2 volte alla settimana sc SVANTAGGI Costo: 10000-17000/anno Ricomparsa dei sintomi alla sospensione Mancano dati a lungo termine

EFFETTI COLLATERALI 1) Reazioni al sito di iniezione 2) Infezioni TNF ha un ruolo cruciali nelle difese contro i patogeni, in particolare contro i microorganismi intracellulari come la Listeria e i micobatteri. E importante lo screening per TB latente prima dell inizio della terapia. 3) Neoplasie TNF ha un ruolo nell apoptosi di alcune cellule tumorali. Il rischio di insorgenza di tumori non può essere escluso.

Spondilite anchilosante (I) Nota anche come malattia di Marie-Strümpell, è una malattia articolare infiammatoria cronica delle articolazioni assiali. Localizzata al rachide lombosacrale con tendenza ad interessare e ad immobilizzare prima le articolazioni sacro-iliache e poi le altre articolazioni. Sintomatica nella 2 a o 3 decade di vita, colpisce più gli uomini (2:1 o 3:1). Predisposizione genetica: il 90% dei pazienti è HLA-B27 positivo. Questo genotipo può predisporre all attivazione di linfociti T e anticorpi che reagiscono con elementi delle articolazioni.

Spondilite anchilosante (II) Decorso cronico progressivo con possibili complicanze (fratture vertebrali, aortite, uveite, amiloidosi ). L evoluzione porta a deformità e danni funzionali gravi e gravissimi. La crescita ossea porta all unione di corpi vertebrali adiacenti e provoca provoca una progressiva riduzione della mobilità del rachide in tutte le direzioni. L anchilosi bilaterale delle coste con il rachide può causare una marcata compromissione della funzione respiratoria. La sofferenza del paziente è tale da indirizzare verso l uso di oppiodi forti.

GOLIMUMAB (SIMPONI ) Anticorpo monoclonale completamente umano, introdotto in Italia nell Ottobre 2010, sviluppato da Centocor e distribuito da Schering-Plough. Approvato per il trattamento di artrite reumatoide moderatagrave, artrite psoriasica attiva, e spondilite anchilosante grave. 1 volta al mese per iniezione sottocutanea o infusione endovenosa.

IL SISTEMA DI IL-1 Caspasi-1=ICE: IL-1 converting enzyme

INFLAMMOSOMA Criopirina (NLRP3) recettore INFLAMMOSOMA ASC adattatore Caspasi-1 effettore pro-il1 IL1 MATURA

TERAPIA ANTI-IL-1 ANAKINRA (IL1Ra, KINERET ) Versione non glicosilata della proteina IL1Ra umana prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in Escherichia Coli.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE AR in fase attiva (usato da solo o in combinazione con metotrexate, NON in combinazione con anti-tnf) METODO DI SOMMINISTRAZIONE 1 volta al giorno sc EFFETTI COLLATERALI Reazioni al sito di iniezione Neutropenia Infezioni Neoplasie SVANTAGGI Costo Ricomparsa dei sintomi alla sospensione Mancano dati a lungo termine

IL SISTEMA DI IL-6

TERAPIA ANTI-IL-6 TOCILIZUMAB (RoActemra ) Anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro il recettore dell interleuchina-6 (IL-6) umana, sia di membrana che solubile. Introdotto in Italia nell Marzo 2010, distribuito da Roche.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE AR da moderata a grave (in combinazione con metotrexate, in pazienti che non hanno risposto con la terapia anti-tnf) METODO DI SOMMINISTRAZIONE 1 volta al mese per infusione (day hospital) EFFETTI COLLATERALI Reazioni al sito di iniezione Neutropenia Epatotossicità Infezioni Neoplasie SVANTAGGI Costo Ricomparsa dei sintomi alla sospensione Mancano dati a lungo termine

DEPLEZIONE DEI LINFOCITI B RITUXIMAB (ANTI-CD20, MABTHERA ) - Anticorpo chimerico (Fc umano, Fab murino), IgG1 - E diretto contro l antigene pan B CD20 - Approvato per il trattamento dei linfomi non-hodgkin CD20 + - Meccanismi d azione: citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), citotossicità mediata dal complemento, attivazione o blocco di segnali intracellulari - Può portare a generazione di anticorpi anti-topo e nel tempo insorge resistenza.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE Farmaco utilizzato come seconda scelta in combinazione con metrotrexate quando la terapia anti-tnf non si è dimostrata efficace. METODO DI SOMMINISTRAZIONE Due infusioni a distanza di due settimane, eventualmente ripetibili a seconda della risposta del paziente. Infusione in regime di day hospital. Costo: 5000-10000/anno EFFETTI COLLATERALI Reazioni al sito di iniezione Infezioni

TERAPIA CONTRASTANTE L ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T ABATACEPT (ORENCIA ) Proteina ricombinante di fusione tra la porzione extracellulare del recettore umano CTLA-4 e il frammento Fc di una IgG1 umana.

Attivazione linfociti T: Interazione TCR-MHC/antigene + Interazione CD28-molecole costimolatorie CTLA-4 è in grado di legare le molecole costimolatorie (CD80 e CD86) ma invia un segnale di tipo inibitorio ai linfociti T. Ha un affinità molto superiore rispetto al CD28.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE Farmaco utilizzato come seconda scelta in combinazione con metrotrexate quando la terapia anti-tnf non si è dimostrata efficace. METODO DI SOMMINISTRAZIONE Dopo la somministrazione iniziale, deve essere somministrato 2 e 4 settimane dopo la prima infusione, e successivamente ogni 4 settimane. 30 min di infusione (regime ambulatoriale). Costo: 10000-15000/anno EFFETTI COLLATERALI Reazioni al sito di iniezione Infezioni

Anti-IL-6R - tocilizumab

TERAPIA ANTI-IL-17 Razionale: IL-17 è stata trovata nel siero e negli organi bersaglio di pazienti affetti da artrite reumatoide, sclerosi multipla, lupus eritematoso sistemico. I topi privi di IL-17 sono resistenti all instaurarsi della malattia. Trattamento a base di anti-il17a nell artrite murina ha dato ottimi risultati. In studio, in fase clinica: IXEKIZUMAB: anti-il-17a SECUKINUMAB: anti IL-17A BRODALUMAB: antiil-17ra

TERAPIA DELL AR CON FARMACI BIOLOGICI Il 35% dei pazienti interrompe la terapia anti-tnf entro il primo anno per una risposta insufficiente (primary response failure), perdita di efficacia (secondary response failure) o problemi di tossicità. Il fallimento della terapia è spesso causato dall insorgenza di anticorpi contro il farmaco (anti-drug antibodies, ADA) neutralizzanti. Se il paziente sviluppa ADA continuare il trattamento è irrazionale, si perdono settimane con una terapia inutile. Esistono reagenti per testare la presenza di ADA.

UTLIZZO DI UN SECONDO FARMACO ANTI-TNF I farmaci anti-tnf agiscono tutti bloccando TNF, ma hanno caratteristiche diverse, il che può spiegare perché un individuo che non risponde o non tollera un anti-tnf può rispondere ad un altro. I famaci anti-tnf hanno diversa immunogenicità, passando ad un anti-tnf alternativo si può cancellare l effetto degli ADA sviluppatisi. Etanercept, a differenza degli altri farmaci anti-tnf, lega sia TNF che la linfotossina (TNF ); in alcuni pazienti questa citochina potrebbe avere un ruolo rilevante nella patologia.

UTLIZZO DI UN FARMACO BIOLOGICO CON DIVERSO MECCANISMO Se un paziente non risponde alla terapia anti-tnf la sua patologia potrebbe non essere mediata principalmente da TNF, ma da altre vie infiammatorie. Abatacept si è dimostrato efficace come secondo agente indipendentemente dal motivo dell interruzione della terapia anti-tnf. Rituximab è efficace come secondo agente, in particolare se il paziente precedentemente è stato trattato con un solo farmaco anti-tnf e se il paziente è positivo per il fattore reumatoide.

Sfortunatamente non esistono trials randomizzati che confrontino la strategia di utilizzare un secondo farmaco anti-tnf con la strategia di utilizzare un farmaco con diverso meccanismo d azione. Ad oggi non esistono biomarcatori che permettano di predire la risposta di un paziente a un farmaco specifico né guidare nella scelta se insistere con la terapia anti-tnf o cambiare approccio. I fattori che influenzano la scelta sono: - Motivo dell interruzione del trattamento col primo farmaco - Altre patologie del paziente - Preferenze del paziente (es. via di somministrazione) - Rimborso del sistema sanitario - Esperienza del medico

RACCOMANDAZIONI IN BASE AL MOTIVO DI INTERRUZIONE DELLA TERAPIA CON UN PRIMO FARMACO ANTI-TNF PRIMARY NON-RESPONSE: cambiare classe di farmaco SECONDARY NON-RESPONSE: passare ad altro farmaco anti-tnf o ad un altra classe con diverso meccanismo d azione TOSSICITA : passare ad altro farmaco anti-tnf o ad un altra classe (resta il rischio che si presentino gli stessi effetti tossici) IN BASE ALL UTILIZZO DI UNO O PIU FARMACI ANTI-TNF SE SONO GIÀ STATI USATI DUE FARMACI ANTI-TNF: passare ad un altra classe di farmaci con differente meccanismo d azione