MINI SCHEDA HTA nab-paclitaxel (Abraxane )

Nome commerciale Principio Attivo Ditta Produttrice ATC Formulazione Dosaggio Categoria Terapeutica SERVIZIO FARMACIA DIRETTORE : Dott.ssa Francesca Venturini Via Commenda 9-20122 Milano Tel: 02.5503.2222 - Segr. 02.5503.2223 - Fax 02.5503.2220 E-MAIL: servizio.farmacia@policlinico.mi.it MINI SCHEDA HTA nab-paclitaxel (Abraxane ) Abraxane nab-paclitaxel Celgene srl L01CD01 polvere per soluzione da infusione Flaconcino da 50 ml contenente 100 mg di paclitaxel-albumina in polvere per sospensione (5 mg/ml) Antineoplastici, alcaloidi da piante ed altri prodotti naturali, taxani. Indicazione oggetto di valutazione Abraxane è indicato per il trattamento di prima linea, in combinazione con gemcitabina, dell adenocarcinoma pancreatico metastatico. Classificazione ai fini della rimborsabilità Classe di rimborsabilità H Rendicontabile sul File F (tipologia 5 Mac 01) Ai fini delle prescrizioni a carico del servizio sanitario nazionale, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up, applicando le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell'agenzia, piattaforma web - all'indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/. Classificazione ai fini della fornitura Abraxane è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP). Disposizioni dell AIFA Registro AIFA Prezzo unitario ospedaliero* 100mg Ulteriori condizioni negoziali *Prezzi al netto degli sconti negoziali e dell IVA 10% Riconosciuta l innovazione terapeutica importante per l indicazione: in associazione con gemcitabina per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico del pancreas. SI 237,65 per indicazione Pancreas Payment by result a 2 mesi per fallimento terapia (progressione o tossicità inaccettabile o decesso attribuibile a progressione o tossicità) MOTIVAZIONE DELLA RICHIESTA E PREVISIONE DI UTILIZZO Il richiedente (prof. Tomirotti) prevede di utilizzare il farmaco secondo stretta indicazione e per un numero di pazienti/anno stimato attorno alle 10 unità.

MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA Abraxane contiene nanoparticelle di paclitaxel legate all albumina del siero umano delle dimensioni di circa 130 nm, in cui il paclitaxel è presente in stato amorfo, non cristallino. Con la somministrazione endovenosa, le nanoparticelle si dissociano rapidamente in complessi di paclitaxel legato all albumina, solubili, delle dimensioni di circa 10 nm. È nota la proprietà dell albumina di mediare la transcitosi endoteliale caveolare dei costituenti del plasma, e gli studi in vitro hanno dimostrato che la presenza di albumina in Abraxane favorisce il trasporto di paclitaxel attraverso le cellule endoteliali. Si ipotizza che il potenziato trasporto transendoteliale caveolare sia mediato dal recettore dell albumina gp-60, e che si verifichi un maggiore accumulo di paclitaxel nella zona del tumore a causa della proteina acidica secreta ricca di cisteina (Secreted protein acidic rich in cysteine, SPARC), una proteina legante dell albumina. La dose raccomandata di Abraxane in associazione con gemcitabina è di 125 mg/m², da somministrare per via endovenosa nell arco di 30 minuti, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose raccomandata concomitante di gemcitabina è di 1.000 mg/m2, da somministrare per via endovenosa nell arco di 30 minuti immediatamente dopo aver completato la somministrazione di Abraxane, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. MALATTIA E TRATTAMENTI L adenocarcinoma del pancreas rappresenta il 90% dei tumori pancreatici. Si tratta di un tumore che colpisce la parte esocrina del pancreas. A causa della manifestazione clinica tardiva della malattia la diagnosi è generalmente effettuata quando ormai il tumore si trova in una fase avanzata (in circa l 80-85% dei pazienti di nuova diagnosi). La prognosi è piuttosto severa: la sopravvivenza a 5 anni è del 5% e la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con un adenocarcinoma del pancreas nella fase metastatica è del 2%. Secondo le raccomandazioni dell'esmo [2] fino a poco tempo fa, il trattamento standard in prima linea per l'adenocarcinoma del pancreas in fase metastatica era la gemcitabina in monoterapia (con una sopravvivenza mediana di 6,2 mesi ed un tasso di sopravvivenza a 1 anno del 20%). Uno studio di Fase II / III del 2011 [3] ha dimostrato che, per i pazienti in buone condizioni generali, il protocollo FOLFIRINOX (associazione 5-FU, irinotecan e oxaliplatino) migliora la sopravvivenza generale mediana (11,1 mesi vs 6,8 mesi per gemcitabina con hazard ratio [HR] =.0.57, P>.001), la sopravvivenza mediana libera da progressione (6,4 mesi rispetto a 3,3 mesi, rispettivamente (P <.001)) e il tasso di risposta obiettiva ( 31,6% vs 9,4%, rispettivamente (P <.001)); il tasso di sopravvivenza ad 1 anno è stato del 48,4% superiore rispetto al trattamento standard di gemcitabina in monoterapia. Pertanto, in pazienti anziani con età inferiore a 75 anni, con un punteggio ECOG (performance status) tra 0 e 1 e un livello di bilirubina 1,5 N, il FOLFIRINOX rappresenta una nuova opzione terapeutica, anche se associato a una tossicità superiore (vd il 46% di neutropenia di grado 3-4) rispetto alla sola gemcitabina. In caso di progressione di malattia: l'associazione 5- FU-oxaliplatino è raccomandata in seconda linea in pazienti precedentemente trattati in prima linea con gemcitabina in monoterapia gemcitabina in monoterapia è raccomandata come terapia di seconda linea in pazienti precedentemente trattati in una prima linea col protocollo FOLFIRINOX. EFFICACIA Lo studio MPACT (Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial) [4] ha arruolato 861 pazienti con adenocarcinoma del pancreas metastatico, mai sottoposti a precedente chemioterapia e seguiti presso 151 centri ospedalieri e accademici in 11 Paesi (America del Nord, Europa Occidentale e Orientale e Australia). Lo studio aveva come endpoint l efficacia e la sicurezza di nab-paclitaxel (nab-p) 125mg/m², + gemcitabina (Gem) 1000 mg/m² gg 1,8-15 ogni 4 settimane vs Gem 1000 mg/m² settimanale per 7 settimane consecutive (ciclo 1) quindi i gg 1,8-15 ogni 4 settimane nei cicli successivi. Endpoint primario: sopravvivenza globale (OS), definita come tempo intercorso tra la randomizzazione e il decesso del paziente. 2

End points secondari: sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la comparsa di uno dei seguenti eventi: progressione della malattia o decesso (qualunque sia la causa); tasso di risposta obiettiva (ORR = risposta completa+risposta parziale) I risultati dello studio sono stati pubblicati nel 2013: l'80% dei pazienti arruolati risultava deceduto (333, pari al 77% nel gruppo nab-paclitaxel+gemcitabina, 359, pari al 83% nel gruppo confronto). Il gruppo di trattamento con nab-paclitaxel in combinazione con la gemcitabina ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale mediana rispetto alla monoterapia con gemcitabina (8.5 vs. 6.7 mesi, pari ad un guadagno assoluto di 1,8 mesi) (HR 0.72, P<0.0001) con una riduzione complessiva del rischio di morte del 28%. L OS era del 35% nel nab-p + Gem verso 22% nel gruppo Gem ad 1 anno e 9% vs 4% a 2 anni di follow-up. La PFS mediana era 5,5 mesi nel nab-p + Gem verso 3,7 mesi nel gruppo Gem (HR 0.69; 95% CI, 0.58 to 0.82; P<0.001). Si è osservato un maggior decremento in CA19,9 ed una risposta globale (ORR) nei pazienti nel gruppo con nab-p + Gem vs i pz nel gruppo Gem. La durata del trattamento (DoT) è stata di 3,9 nei pazienti in studio (vs 2,8 nel gruppo dei pazienti che hanno effettuato solo Gem). A gennaio del 2015 è stato pubblicato sulla base del follow-up più lungo da Goldstein un aggiornamento dell OS ( 8,7 mesi nel gruppo nab-p+ Gem vs 6,6 mesi nel gruppo Gem) [5]. Tabella 1: Sintesi dei risultati di efficacia dello studio MPACT Gruppo di trattamento Nab-P-Gem Gem numerosità N= 431 N= 430 Mediana OS (mesi) 8,5 6,7 HR= 0,72 ; IC95% = [0,617 0,835]; p<0,0001 Percentuale OS a 12 mesi (pazienti) 35% (108) 22% (69) Percentuale OS a 24 mesi (pazienti) 9% (16) 4% (7) Mediana PFS (mesi) 5,5 3,7 HR= 0.69; IC95% = [0.58 0.82]; p<0.001 ORR by independent review, % ORR by investigator review, % 23 29 7 8 Decremento in CA19-9 %(pazienti) 379 371 20% decrease 90% decrease 61 31 44 14 DOT mediana mesi 3,9 (0,1-21,9) 2,8 (0,1-21,5) PFS = progression- free survival (Sopravvivenza libera da progressione), OS = overall survival (Sopravvivenza globale), ORR = objective response rate (Tasso di risposta obiettiva),ca 19-9= marker predittivo per tumore pancreatico, DOT mediana (Duration of Treatment) SICUREZZA In termini di sicurezza, si sono registrati un numero maggiore sia di abbandoni per eventi avversi nel braccio nab-paclitaxel + gemcitabina (35%, 149/421), che nel braccio solo gemcitabina (24%, 95/402) sia di eventi avversi di grado 3 (89% contro 75%). La tossicità riferita a nab-paclitaxel+gemcitabina è stata prevalentemente di tipo ematologico: in un terzo dei casi (33% contro 21%) neutropenia di grado 3-4 che migliora a grado 1 o più basso con una media di 29 giorni, neuropatia neurologica di grado 3-4 (17% vs 1%) e disturbi gastrointestinali. I principali eventi avversi sono stati nausea (54% vs 48%), diarrea (44% vs 24%), alopecia (50% vs 5%), affaticamento (59% vs 46%), edema periferico (46% vs 31%), neuropatia periferica (54% vs 13%), neutropenia (42% vs 30%), anemia (42% vs 33%), trombocitopenia (30% vs 29%), emorragia (23% vs 13%). VALUTAZIONE ECONOMICA: COSTO DEL TRATTAMENTO, IMPATTO DI BUDGET In tabella 2 i costi (solo farmaco) delle terapie secondo raccomandazioni ESMO per l'adenocarcinoma pancreatico alle dosi/protocollo come riportato in scheda tecnica: 3

Abraxane per l indicazione Pancreas = la dose raccomandata di Abraxane in associazione con gemcitabina è di 125 mg/m 2, da somministrare per via endovenosa nell arco di 30 minuti, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose raccomandata concomitante di gemcitabina è di 1.000 mg/m 2, da somministrare per via endovenosa nell arco di 30 minuti immediatamente dopo aver completato la somministrazione di Abraxane, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. Gemcitabina in monoterapia = la dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.000 mg/m², da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 7 settimane consecutive facendo poi seguire una settimana di riposo. I cicli successivi dovranno consistere di somministrazioni una volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi seguire una settimana di riposo. La riduzione del dosaggio nell ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. Protocollo FOLFIRINOX = ogni due settimane sino a progressione malattia: oxaliplatino 85 mg/m2, irinotecan 180 mg/m2, leucovorina 400 mg/m2 e 5-fluorouracile 400 mg /m2 in bolo seguito da 2400 mg/m2 in infusione continua per 46 ore. Tabella 2: Costo trattamenti Principio attivo Confezione (specialità) Nab-Paclitaxel (Abraxane ) + Gemcitabina* (Gemzar) Prezzo confezione# 100mg 237,65 200mg 1000mg 2,07 7,88 Dose giornaliera 217,5mg (=3 fiale) 1740mg (= 1 fl 1000mg + 4 fl 200mg) Costo terapia/giorno Costo terapia/ciclo Costo terapia/anno 712,95 2.138,85 27.805,00 $ 16,16 48,48 630,24 ASSOCIAZIONE 727,16 2.181,48 28.435,24 Monoterapia Gemcitabina* (Gemzar) 200mg 1000mg 2,07 7,88 1740mg (= 1 fl 1000mg + 4 fl 200mg) 16,16 113,12 (primo ciclo) 48,48 (dal secondo ciclo) 646,40 FOLFIRINOX*% 50,26 1.307 *farmaci in PTO # prezzo della Fondazione al netto dell IVA 10% $ in caso di non fallimento terapeutico entro i primi due ciclii paziente 65 Kg x165cm, BSA=1,74m2 % secondo le raccomandazioni ESMO solo in pazienti anziani con età inferiore a 75 anni, con un punteggio ECOG (performance status) tra 0 e 1 e un livello di bilirubina 1,5 N Come si può evincere dalla tabella 2, la terapia di associazione nab-paclitaxel/gemcitabina risulta essere la più costosa tra le terapie per il carcinoma pancreatico: il costo dell Abraxane, infatti, incide in maniera considerevole sul totale. Prendendo come limite temporale di trattamento 8,5 mesi (= mediana di sopravvivenza del braccio tratta con nab-paclitaxel/gemcitabina dello studio MPACT) in tabella 3 il confronto tra i costi delle diverse terapie. 4

Tabella 3: confronto tra i costi delle diverse terapie Terapia Costo/ciclo Costo/terapia al mese Nabpaclitaxel/gemcitabina Gemcitabina monoterapia Costo terapia con fallimento terapeutico (2 mesi) Costo/terapia (8,5 mesi) 2.181,48 2.181,48 96,96 # 19.633,32* 113,12 (primo ciclo) 48,48 (dal secondo ciclo) 64,64 113,12 ## 454,72** FOLFIRINOX 50,26 100,52 201,04 ### 904,68*** *pari a 9 cicli; ** pari a 8 cicli; ***pari a 18 cicli # pari al costo per due cicli della sola gemcitabina (per Abraxane= payment by result a due mesi) ## pari al costo del primo ciclo (= 7 settimane) ### pari al costo di 4 cicli La terapia nab-paclitaxel/gemcitabina risulta economicamente vantaggiosa solo in caso di fallimento terapeutico (grazie al payment by result a due mesi di Abraxane); in caso di successo terapeutico la differenza risulta essere di 2.081 /mensile (se cfr. con FOLFIRINOX), di 2.117 /mensile (se cfr con gemcitabina in monoterapia), con un impatto/mensile sul budget di circa 20.000 (considerando 10 pazienti tutti contemporaneamente in trattamento). ITER REGISTRATIVI E REPORT DI HTA 6 Settembre 2014: la FDA approva Abraxane+gemcitabina per il trattamento in prima linea del carcinoma pancreatico metastatico. 28 Novembre 2014: il Comitato per i Prodotti Medicinali per uso Umano (CHMP) dell Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), ha espresso parere favorevole all impiego di ABRAXANE (paclitaxel legato all albumina in nanoparticelle) in combinazione con gemcitabina per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico del pancreas, a cui segue approvazione EMA il 14 gennaio 2015. Nel dicembre 2014 il NICE non ha raccomandato Abraxane da parte del NHS per i pazienti con carcinoma pancreatico metastatico per ragioni di costo, oltre che di efficacia. Secondo il NICE i dati forniti da Celgene dimostrano, infatti, che il regime FOLFIRINOX, un'opzione di prima linea per i pazienti con carcinoma pancreatico, è in realtà clinicamente più efficace della combinazione Abraxane/gemcitabina anche se, i risultati forniti dallo studio MPAC, dimostrano che Abraxane/gemcitabina è stato più efficace della sola gemcitabina a fronte, però, di più gravi effetti collaterali. In ultima analisi, il costo più plausibile per QALY (Quality Adjusted Life Year) guadagnato per Abraxane/gemcitabina rispetto a gemcitabina da sola è stato calcolato in 78.500 per QALY guadagnato, e, quindi, molto al di sopra dei normali limiti di quello che è considerato un uso efficiente delle risorse del NHS (fino a 50.000 in determinate circostanze che allungano la vita). E' tuttavia in corso una revisione di tale decisione, pertanto, il NHS ha acconsentito che Abraxane nell'indicazione per il tumore pancreatico, rimanga sulla lista del National Cancer Drugs Fund (NCDF) fino alla decisione finale Dopo una prima valutazione negativa nel dicembre 2014, il 10 febbraio 2015 lo Scottish Medicines Consortium (SMC) ha dato una raccomandazione positiva affinchè Abraxane sia inserito nell'ambito del Servizio Sanitario Nazionale Scozzese. HAS France ha espresso parere favorevole giudicando Abraxane/gemcitabina importante per il 5

servizio sanitario nella cura del carcinoma pancreatico metastatico. Il GReFO (Gruppo Regionale Farmaci Oncologici) Emilia Romagna dà un giudizio di raccomandazione positiva debole di nab-paclitaxel negli adulti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas, PS0-1, in prima linea, in associazione con gemcitabina può essere utilizzato in pazienti ben selezionati, informati e motivati. COMMENTI L associazione nab-paclitaxel + gemcitabina ha dimostrato un guadagno in termini di sopravvivenza globale di 1,8 mesi (8,5 vr 6,7 mesi) in confronto alla sola gemcitabina a fronte di un profilo di tossicità maggiore. Il trattamento con FOLFIRINOX risulta essere ancora più vantaggioso in termini di sopravvivenza globale (11,1 mesi vs 6,8 mesi per gemcitabina). Non esistono studi randomizzati che mettano a confronto nab-paclitaxel + gemcitabina vs FOLFIRINOX. I pazienti che potranno beneficiare del trattamento rappresentano circa la metà della popolazione che giunge all osservazione del clinico e per i quali si ritiene siano disponibili altre alternative terapeutiche (FOLFIRINOX). Per i pazienti con performance status non ottimale (PS 2) la monoterapia con gemcitabina resta la prima opzione. BIBLIOGRAFIA 1. Scheda tecnica Abraxane 2. Seufferlein T, Bachet JB, Van Cutsem E, Rougier P; ESMO Guidelines Working Group. Pancreatic adenocarcinoma:esmo-esdo Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012;23:vii33-40 3. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817 25 4. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M. Increased survival in pancreatic cancer with nabpaclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369:1691-703. 5. Goldstein D JNCI J Natl Cancer Inst, 2015,1-10. 6. http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm367442.htm 7. https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid 8. http://www.ukmi.nhs.uk/applications/ndo/record_view_open.asp?newdrugid=4886 9. HAS France, Avis 14 octobre 2014 10. Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO). Nab-paclitaxel nel carcinoma del pancreas esocrino metastatico I linea di terapia) Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali Regione Emilia Romagna, Febbraio 2015. Data di redazione: 10/07/2015 Estensore della scheda: Enrica Ciceri Revisione: Francesca Venturini 6