Endometriosi: una rete in soccorso

Endometriosi: una rete in soccorso Terapia Medica Paolo Venturini SERVIZIO SANITARIO REGIONALE EMILIA-ROMAGNA Azienda Unità Sanitaria Locale di Modena Dipartimento Materno Infantile Ospedali Mirandola e Carpi Modena 25/05/2013

Approccio Generale

Approccio Generale Manifestazioni cliniche: Dolore pelvico Infertilità Massa pelvica

Approccio Generale Obiettivo terapeutico terapia medica: Non vi sono prove di alta qualità scientifica che la terapia medica sia superiore a qualunque altra terapia per la gestione del dolore pelvico di origine endometriosica né tanto meno che la terapia medica influenzerà la fertilità futura

Approccio Generale In base a: Gravità dei sintomi Estensione e localizzazione della malattia Desiderio di gravidanza Età della paziente Effetti collaterali della terapia farmacologica Tassi di complicanze chirurgiche Costo

Approccio Generale Dolore pelvico Infertilità Massa pelvica (endometrioma) Endometriosi profonda: legamenti sacro uterini setto retto vaginale intestino ureteri vescica Lesioni extra pelviche

Approccio Generale Gestione d attesa Analgesia Terapia medica ormonale CO estro progestinici (ciclici o continui) Agonisti del GnRH Progestinici (orale, parenterale, intrauterina) Danazolo Inibitori dell aromatasi Intervento chirurgico (conservativo o demolitivo) Terapia medico chirurgica combinata (prima e/o dopo intervento)

Approccio Generale L'endometriosi è una patologia ormonodipendente che risponde alle terapie che inducono un ipoestrogenismo Atrofia dei focus di endometrio ectopico ed eterotopico

Approccio Generale Altri effetti della terapia medica Soppressione dell ovulazione Amenorrea Riduzione rischi di formazione di endometriomi Blocco del sanguinamento degli impianti endometriosici Azione antinfiammatoria

Approccio Generale Infertilità Massa pelvica (endometrioma) Endometriosi profonda: legamenti sacro uterini setto retto vaginale intestino ureteri vescica Lesioni extra pelviche

1. Analgesia 2. Terapia medica ormonale CO estro progestinici (ciclici o continui) Agonisti del GnRH Progestinici (orale, parenterale, intrauterina) Danazolo Inibitori dell aromatasi 3. Terapia medico chirurgica combinata (prima e/o dopo intervento)

Analgesici Solo studi osservazionali limitati alla terapia del dolore minimo. Kennedy et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005; 20:2698 I FANS sono facilmente reperibili, a basso costo, bassi effetti collaterali, funzionano nella dismenorrea primaria. Allen et al. Nonsteroidal anti inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2009

Estro Progestinici orali Utili nel dolore lieve, possono essere assunti per lungo tempo. Efficaci per il sollievo della dismenorrea Harada et al. Fertil Steril 2008; 90:1583. Alcuni studi affermano che possono ritardare la progressione della malattia (non c è un accordo univoco) Vessey et al. BMJ 1993; 306:182. Moen. Hum Reprod 1991;6:1404. Parazzini et al. Int J Epidemiol 1989; 18:108. Harada et al. Fertil Steril 2008; 90:1583. Buttram et al. Fertil Steril 1979; 31:347. Mahmood et al. Hum Reprod 1991; 6:544. Moen. Acta Obstet Gynecol Scand 1987; 66:451. Il meccanismo terapeutico presunto è la decidualizzazione con atrofia del tessuto endometriale.

Estro Progestinici orali EP vs Agonista GnRH (Groserelin) Entrambi efficaci nel ridurre il dolore, Ag. GnRH superiore nel trattamento della dispareunia Vercellini et al. Fertil Steril 1993; 60:75. Davis et al. Cochrane Database Syst Rev 2007.

Estro Progestinici orali Zupi E, Marconi D, Sbracia M, et al. Add back therapy in the treatment of endometriosis associated pain. Fertil Steril 2004; 82:1303. 133 pazienti con dolore recidivante, 12 mesi 1. Agonista GnRH + add back 2. Agonista GnRH 3. EP orale Qualità della vita Riduzione dolore pelvico, dismenorrea, dispareunia

Estro Progestinici orali Guzick DS, Huang LS, Broadman BA, et al. Randomized trial of leuprolide versus continuous oral contraceptives in the treatment of endometriosisassociated pelvic pain. Fertil Steril 2011; 95:1568. 47 pazienti con dolore da endometriosi, 12 mesi 1. Agonista GnRH + add back 2. EP orale Entrambi ugualmente efficaci nella riduzione del dolore

Estro Progestinici orali Si può iniziare con la terapia ciclica, se la sintomatologia algica continua si passa a un regime continuo. Una pillola monofasica è adeguata (non vi sono evidenze che una trifasica dia dei vantaggi per il trattamento del dolore endometriosi correlato) Anello vaginale e cerotto possono essere efficaci, ma per ora non vi sono evidenze robuste.

Agonisti GnRH EFFETTI COLLATERALI Amenorrea Sintomi vasomotori Disturbi del sonno Secchezza vaginale Riduzione della libido Riduzione della Da utilizzarsi nel trattamento del dolore medio/grave da endometriosi. Riduce le dimensioni degli impianti endometriosici. [Brown] Associati a terapia add back gli effetti collaterali sono meglio tollerati rispetto alla terapia con progestinico o danazolo. Non migliorano la fertilità. [Hughes] Solitamente la somministrazione è IM ogni 1 3 mesi La terapia va continuata per 6 mesi massa ossea Brown et al. Cochrane Database Syst Rev 2010 Hughes et al. Cochrane Database Syst Rev 2007.

GnRH agonists combined with steroid "add-back" Low dose steroid hormone regimen Comment Investigator Transdermal estradiol patch 25 mcg/day, plus medroxyprogesterone acetate 2.5 mg daily Norethindrone acetate 5 mg daily Conjugated equine estrogen 0.625 mg plus norethindrone acetate 5 mg daily Conjugated equine estrogen 0.625 mg plus medroxyprogesterone acetate 5 mg daily Conjugated equine estrogen 0.3 mg plus medroxyprogesterone acetate 2.5 mg daily Transdermal estradiol 25 mcg/day, plus norethindrone acetate 5 mg daily This regimen did not completely prevent bone loss. The estradiol concentration achieved is in the range of 30 pg/ml. This is a very high dose of progestin, which is associated with a decrease in HDLcholesterol. This regimen prevented bone loss and markedly reduces the vasomotor symptoms reported. Pain relief was excellent. This regimen did not completely prevent bone loss. This regimen did not completely prevent bone loss. This regimen did not completely prevent bone loss. Howell, 1995 Hornstein, 1997 Hornstein, 1997 Moghissi, 1998 Moghissi, 1998 Zupi, 2004 GnRH agonist treatment combined with low dose steroid "add-back" causes atrophy in endometriosis, improves pelvic pain and minimizes vasomotor symptoms and bone loss. The low dose steroid hormone regimens that have been documented to be effective in randomized clinical trials when used in combination with a GnRH agonist are listed above. Courtesy of Robert L. Barbieri, MD.

EFFETTI POSITIVI SU Dismenorrea Dispareunia Dolore pelvico Sofficità della pelvi Crosignani et al. Hum Reprod 2006; 21:248 Riduzione degli impianti??? Telimaa et al. Gynecol Endocrinol 1987; 1:13 Dawood et al. Am J Obstet Gynecol 1997; 176:387 Progestinici Da utilizzarsi nel trattamento del dolore medio/grave da endometriosi. Inibiscono: 1. La crescita del tessuto endometriale provocando prima decidualizzazione poi atrofia. 2. La secrezione di gonadotropine ipofisarie 3. La produzione ormonale ovarica

EFFETTI COLLATERALI Nausea Aumento di peso Ritenzione idrica Metrorragia Disturbi dell'umore Depressione NON perdita ossea NON impatto sui lipidi Progestinici Molte donne non tollerano il trattamento progestinico ad alte dose per gli effetti collaterali. Prima scelta Seconda scelta Agonisti GnRH Progestinici

SOMMINISTRAZIONE 1. Orale: MedrossiProgesterone Acetato (MPA), Noretisterone Acetato 2. IM Depot: MPA 3. IUD LNG 4. Impianto sottocutaneo etonorgestrel (Implanon) 5. Dienogest Progestinici MPA per OS: 10 mg x 3/die; massimo 100 mg/die. Durata 6 mesi. Luciano et al. Obstet Gynecol 1988; 72:323. Noretisterone Acetato per OS: 5 mg/die, aumentata di 2,5 mg ogni 2 sett se il dolore persiste; dose massima 15 mg/die. Durata 6 mesi. Telimaa et al. Gynecol Endocrinol 1987; 1:13.

SOMMINISTRAZIONE 1. Orale: MedrossiProgesterone Acetato (MPA), Noretisterone Acetato 2. IM Depot: MPA 3. IUD LNG 4. Impianto sottocutaneo etonorgestrel (Implanon) 5. Dienogest Progestinici MPA Depot: IM 100 150 mg ogni 3 mesi. Efficacia paragonabile a Ag. GnRH e Danazolo. A lungo termine può provocare perdita di massa ossea. Crosignani et al. Hum Reprod 2006; 21:248. Schlaff et al. Fertil Steril 2006; 85:314 Vercellini et al. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:396

SOMMINISTRAZIONE 1. Orale: MedrossiProgesterone Acetato (MPA), Noretisterone Acetato 2. IM Depot: MPA 3. IUD LNG 4. Impianto sottocutaneo etonorgestrel (Implanon) 5. Dienogest Progestinici IUD LNG (Levonorgestrel): Studiato nel trattamento post operatorio. Un anno di follow up. IUD LNG vs No Tp Dolore Pelvico Cronico Dismenorrea o IUD LNG vs GnRH Dolore Pelvico Cronico Dismenorrea Dispareunia Abou Setta AM et al. Cochrane Database Syst Rev 2006 Tanmahasamut et al. Obstet Gynecol 2012 Petta et al. Hum Reprod 2005; 20:1993 Bayoglu Tekin et al. Fertil Steril 2011; 95:492

SOMMINISTRAZIONE 1. Orale: MedrossiProgesterone Acetato (MPA), Noretisterone Acetato 2. IM Depot: MPA 3. IUD LNG 4. Impianto sottocutaneo etonorgestrel (Implanon) 5. Dienogest Progestinici IUD LNG (Levonorgestrel): Effetti indesiderati: Sanguinamento mestruale irregolare Amenorrea Densità ossea conservata. Pochi effetti collaterali sistemici rispetto ad altri metodi ormonali. Wong et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2010; 50:273.

SOMMINISTRAZIONE 1. Orale: MedrossiProgesterone Acetato (MPA), Noretisterone Acetato 2. IM Depot: MPA 3. IUD LNG 4. Impianto sottocutaneo etonorgestrel (Implanon) 5. Dienogest Implanon: Progestinici Dispareunia Dismenorrea Dolore pelvico non mestruale Profilo terapeutico ed effetti collaterali simili a DMPA Dopo 6 mesi di utilizzo riduzione del dolore del 50%, effetto mantenuto per 12 mesi. Walch et al. Contraception 2009; 79:29 Yisa et al. J Fam Plann Reprod Health Care 2005; 31:67

Progestinici Trial clinici durata follow up 6 12 mesi Secondo esperienza clinica tp progestinica estesa indefinitamente se efficace e ben tollerata. MPA x OS ad alte dosi o DMPA Controllare densità ossea Noretisterone Acetato Controllare profilo lipidico LNG e Impianto Etonorgestrel non influenzano né la densità minerale ossea né il profilo lipidico

SOMMINISTRAZIONE 1. Orale: MedrossiProgesterone Acetato (MPA), Noretisterone Acetato 2. IM Depot: MPA 3. IUD LNG 4. Impianto sottocutaneo etonorgestrel (Implanon) 5. Dienogest Progestinici Dienogest 2mg: Attività: Progestogenica + Glucocorticoide Androgenica Anti androgenica + Anti mineralcorticoide Proprietà farmacologiche: 1. Derivato del 19 nortestosterone 2. Attività antiandrogena 40% rispetto ciproterone acetato 3. Potente effetto progestageno in vivo 4. Selettività recettoriale : nessuna azione estrogenica androgena mineralcorticoide o glucorticoide

Progestinici EFFETTO CENTRALE EFFETTI LOCALI Inibizione della secrezione di gonadotropine Causa un ambiente iperprogestinico e ipoestrogenico che porta ad una decidualizzazione del tessuto endometriale Antiproliferativo Antinfiammatorio Antiangiogenico Effetto inibitorio diretto del tessuto endometriale, indipendente dall effetto centrale sul recettore progestinico Modulazione delle metalloproteinasi che regolano la risposta del tessuto endometriale agli estrogeni a un livello paracrino 1. McCormack PL. Drugs 2010 2. Sasagawa S et al. Steroids 2008 3. Kippling C et al. J Clin Pharmacol 2011 4. Katsuki Y et al. Eur J Endocrinol 1998 5. Fischer OM et al. Gynecol Obstet Invest 2011 6. Shimizu Y et al. Steroids 2011 7. Horie S et al. Fertil Steril 2005 8. Mita S et al. Fertil Steril 2011 9. May K et al. Minerva Ginecol 2008 10. Katayama H et al. Hum Reprod 2010 11. Nakamura M et al. Eur J Pharmacol 1999 12. Sacco K et al. Gynecol Endocrinol 2012 13. Becker CM et al Microvasc Res 2007

SOMMINISTRAZIONE 1. Orale: MedrossiProgesterone Acetato (MPA), Noretisterone Acetato 2. IM Depot: MPA 3. IUD LNG 4. Impianto sottocutaneo etonorgestrel (Implanon) 5. Dienogest Progestinici Dienogest 2mg: È stato sviluppato specificatamente per l endometriosi con degli studi dedicati È efficace nel trattamento della sintomatologia algica associata ad endometriosi Riduce le lesioni endometriosiche E utilizzabile per un lungo periodo sia per la dimostrata efficacia sia per la sicurezza Non determina effetti da ipoestrogenismo o effetti androgenici E stato formulato per una sola compressa al giorno Il principale effetto collaterale è il sanguinamento irregolare (diminuito o sparito nel tempo) Nessun decremento della densità ossea

Danazolo Derivato del 19 nortestosterone con effetti progestinico simili. Dose 400 800 mg die per os per 6 mesi. Efficacia Dolore Pelvico Cronico Dolore lombare Dolore alla defecazione Effetti collaterali Aumento di peso Crampi muscolari Riduzione dimensione seno Irsutismo e pelle grassa Diminuzione HDL Aumento ALT e AST Vampate Cambiamenti d umore e depressione I sintomi da ipoestrogenismo possono essere minimizzati dalla tp. Add back. Selak et al. Cochrane Database Syst Rev 2007

Inibitori dell aromatasi Off label Nawathe A, Patwardhan S, Yates D, et al. Systematic review of the effects of aromatase inhibitors on pain associated with endometriosis. BJOG 2008; 115:818 Ag GnRH + Inibitori dell aromatasi riducono signitificamente il dolore rispetto al solo Ag GnRH Anastrozolo 1 mg/die (Arimidex) Letrozolo 2,5 mg/die (Femara) Effetti collaterali Perdita ossea Rilascio FSH con sviluppo di cisti multifollicolari Nelle donne in premenopausa vanno associate con Agonista del GnRH o CO o Noretisterone acetato (5mg/die).

Agopuntura Zhu X, Hamilton KD, McNicol ED. Acupuncture for pain in endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2011 Un unico studio randomizzato che soddisfa i criteri di inclusione L agopuntura auricolare è più efficace della medicina cinese a base di erbe per il trattamento della dismenorrea in donne con endometriosi. Xiang et al. J Tradit Chin Med 2002; 22:282.

Dieta Non vi sono linee guida sull alimentazione per la prevenzione o il trattamento dell endometriosi. Parazzini F, Chiaffarino F, Surace M, et al. Selected food intake and risk of endometriosis. Hum Reprod 2004; 19:1755. Riduzione rischio Frutta Verdura Aumento rischio Carne di manzo Altre carni rosse Prosciutto Ininfluenti Alcol, caffè, latte

Approccio Generale Gestione d attesa Analgesia Terapia medica ormonale CO estro progestinici (ciclici o continui) Agonisti del GnRH Progestinici (orale, parenterale, intrauterina) Danazolo Inibitori dell aromatasi Intervento chirurgico (conservativo o demolitivo) Terapia medico chirurgica combinata (prima e/o dopo intervento)

Tp. Medica Pre Chirurgica Yap C, Furness S, Farquhar C. Pre and post operative medical therapy for endometriosis surgery. Cochrane Database Syst Rev 2004 Non vi sono prove che la terapia medica ormonale soppressiva preoperatoria: 1. Riduca l estensione della dissezione chirurgica 2. Prolunghi il periodo di benessere 3. Aumenti i tassi di gravidanza 4. Riduca i tassi di recidiva

Progestinici Tp. Medica Post Chirurgica Danazolo Minor dolore endometriosico Ritardano la ricorrenza Pillole EP Kennedy et al. Hum Reprod 2005; 20:2698 Abou Setta et al. Cochrane Database Syst Rev 2006; Hornstein et al. Fertil Steril 1997; 68:860 Agonisti GnRH Cosson et al. Fertil Steril 2002; 77:684 Seracchioli et al. Hum Reprod 2009; 24:2729 Seracchioli et al. Fertil Steril 2009 LNG IUD Minor dismenorrea Vercellini et al. Fertil Steril 2003; 80:305. Tanmahasamut et al.obstet Gynecol 2012; 119:519.

Tp. Medica Post Chirurgica Yap C, Furness S, Farquhar C. Pre and post operative medical therapy for endometriosis surgery. Cochrane Database Syst Rev 2004 Efficacie Tasso di ricorrenza Nessun effetto Dispareunia/dismenorrea Tassi di gravidanza

Approccio Generale Dolore pelvico Infertilità Endometriosi profonda: legamenti sacro uterini setto retto vaginale intestino ureteri vescica Lesioni extra pelviche

Trattamento della massa pelvica ENDOMETRIOMA La terapia è chirurgica Rischio di recidiva post chirurgia OR 0,12, 95% CI 0,05 0,29 Senza tp post operatoria Tp con Contraccettivi Orali Meta analisi di quattro studi (tra cui uno studio randomizzato) comprendeva 965 donne che sono state seguite per 28 35 mesi. Vercellini et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2013; 92:8.

Approccio Generale Dolore pelvico Infertilità Massa pelvica (endometrioma) legamenti sacro uterini setto retto vaginale intestino ureteri vescica Lesioni extra pelviche

Trattamento dell endometriosi profonda Donne asintomatiche: terapia d attesa Donne con sintomi lievi: terapia medica se non vi è uropatia ostruttiva o stenosi intestinale. Recidiva del 70% alla sospensione della tp. Estroprogestinico in continuo Noretisterone Acetato 2,5 mg/die (per 12 mesi) Ferrero et al. Hum Reprod 2010; 25:94 Vercellini et al. Fertil Steril 2005; 84:1375 Efficacie: 1. Dolore pelvico 2. Dispareunia 3. Dischezia 4. Diarrea 5. Crampi intestinali Inefficacie: 1. Stitichezza 2. Sensazione di evacuazione incompleta 3. Gonfiore addominale

CONCLUSIONI FANS (gr. 2B) Desiderio di contraccezione CO (gr. 2C) Agonista GnRH (gr. 2C) Rischio osteoporotico Progestinici (gr. 2B)

CONCLUSIONI Intervento chirurgico (gr. 2C)

CONCLUSIONI Terapia medica post operatoria per ritardare l eventuale ricorrenza (gr. 2B)

Endometriosi: una rete in soccorso SERVIZIO SANITARIO REGIONALE EMILIA-ROMAGNA Azienda Unità Sanitaria Locale di Modena Dipartimento Materno Infantile Ospedali Mirandola e Carpi Modena 25/05/2013

Non utilizzate SINTOMI DELL ENDOMETRIOSI. Dismenorrea Dolore pelvico Dolore addominale o mal di schiena Dispareunia Dischesia Lombalgia Minzione dolorosa Dolore all'esercizio fisico Traduzione da: Prentìce A. BMJ 2001;328:93