Elementi critici degli studi randomizzati Metodi di randomizzazione (generazione e realizzazione) Modalità valutazione intervento: cieco / aperto Scelta degli indicatori di esito ( end points ) Analisi dei dati (per trattamento ricevuto - per protocol - o trattamento assegnato - intention to treat ) Numerosità del campione Tipo di popolazione studiata (generalizzabilità risultati) Scelta del trattamento/i di controllo Interpretazione dei risultati (significatività statistica vs rilevanza clinica)
Elementi critici degli studi randomizzati: validità interna 1) Metodi di randomizzazione (generazione e realizzazione)
Come si deve generare il processo di randomizzazione La generazione delle liste di randomizzazione deve avvenire attraverso un processo realmente random Migliore metodo= liste generate tramite computer o tavole numeri casuali Meno validi= numeri alternati, numeri di cartella clinica, data di nascita, ecc.
Come si deve realizzare la assegnazione randomizzata La randomizzazione (assegnazione casuale del trattamento) ha senso se il metodo viene applicato correttamente e se lo sperimentatore NON può prevedere il trattamento assegnato a ciascun paziente Migliore metodo= randomizzazione centralizzata (diverse modalità) lontana dalla possibile interferenza dello sperimentatore Meno validi= Altri metodi incluso quello delle buste opache e sigillate o altri metodi che non escludono comunque la possibile interferenza dello sperimentatore
Elementi critici degli studi randomizzati: Validità Interna 2) Modalità di valutazione dell intervento Cieco/Aperto
Metodo di mascheramento: cieco singolo, doppio cieco Nascondere al paziente, allo sperimentatore (medico) o ad entrambi (doppio cieco) la conoscenza del trattamento allocato Razionale: il paziente potrebbe essere influenzato dal sapere quale trattamento ha ricevuto ma anche i medici potrebbero valutare diversamente la condizione del paziente, sapendo quale trattamento ha ricevuto... oppure evitare al paziente un trattamento da cui ritengano che il paziente stesso non possa trarre benefici La possibilità di mantenere la cecità dipende dal tipo di trattamento
Trial in aperto Esempio GISSI 1 (controllo = nessun trattamento) l efficacia del trattamento con un farmaco β- bloccante, verso il non uso di tale farmaco, veniva valutata rispetto alla mortalità precoce, i ricercatori decisero che non era necessario adottare alcun criterio di cecità. esempio trial in cui sia impossibile la cecità (es: interventi invasivi, educazione sanitaria)
esempio In uno studio clinico teso a valutare l effetto di un farmaco (nialamide, un inibitore della monoaminiossidasi) sul carattere dei pazienti affetti da sindrome di Down, gli individui in studio vennero casualmente assegnati al trattamento con il farmaco o con placebo.3 Gli psicologi che dovevano valutare i progressi comportamentali, erano a conoscenza del trattamento somministrato a ogni paziente, mentre i pazienti erano stati tenuti all oscuro (cecità singola). Nel corso della sperimentazione, visti i risultati positivi del farmaco, si decise di invertire i trattamenti e di somministrare la nialamide a chi aveva assunto placebo e viceversa. Tuttavia, all insaputa degli psicologi, venne scambiato il contenuto delle confezioni dei medicinali così chi aveva assunto nialamide continuava ad assumere tale farmaco anche nella seconda fase dello studio. I risultati di questa seconda fase mostrarono un miglioramento dei pazienti trattati con placebo che, secondo i valutatori, avevano assunto il farmaco attivo. Questo studio offre forti evidenze che i risultati di una sperimentazione possono essere falsati se chi valuta l esito è cosciente del trattamento assegnato.
cecità La cecità è realizzabile solo quando si confrontano trattamenti simili. Le maggiori difficoltà nascono quando i trattamenti sono di diversa natura (ad esempio, trattamento chirurgico verso farmacologico, farmaci con diversa formulazione o posologia, ecc ). Una tecnica per ottenere la cecità quando due preparati farmacologici sono di diversa natura (diciamo A e B) è quella nota con il termine di double-dummy. La tecnica consiste nel preparare due coppie di preparati: trattamento A (attivo) e il corrispondente indistinguibile placebo (A ); trattamento B (attivo) e il corrispondente indistinguibile placebo (B ). Ad ogni paziente viene quindi somministrato uno dei due set di trattamenti: A + B o B + A.
Elementi critici degli studi randomizzati: Validità interna 3) Scelta degli indicatori di esito end points
Indicatori di esito (end-point) esiti clinicamente importanti (mortalità - totale o causa-specifica, eventi non fatali, morbidità) esiti secondari (end-point surrogati ): pressione arteriosa, colesterolemia, etc qualità della vita (problema della validazione degli strumenti/questionari) Esiti indiretti Es. utilizzo dei servizi sanitari
End point hard e soft Hard: determinati in modo inequivocabile ed oggettivo (mortalità, diagnosi di malattia, n giorni di ricovero, etc) Soft: determinazione meno sicura (es. miglioramento-peggioramento della qualità di vita, dolore, sintomi vari, etc)
Efficacia dell eradicazione dell Helicobacter pylori sulla dei sintomi dispeptici (scale usate) Talley et al (NEJM 1999;341:1106-11) Likert scale per dispepsia - score da 0 a 3 0 = assente 1 = lieve 2 = moderata 3 = severa Talley et al (BMJ 1999;318:833-7) Likert scale per dispepsia - score da 0 a 6 0 = assente 1 = minima 2 = lieve 3 = moderata 4 = moderatamente severa 5 = severa 6 = molto severa
Elementi critici degli studi randomizzati: Validità interna 4) Analisi dei dati intention to treat vs per protocol
Analisi dei dati: in base al trattamento assegnato (intention to treat) o al trattamento ricevuto (per protocol) Intention to treat: i pazienti vengono valutati in base ai gruppi ai quali erano stati originariamente assegnati (randomizzazione). Se il paziente non segue il trattamento assegnatogli, la analisi intention to treat permette di valutare l efficacia del trattamento nelle condizioni reali (nelle quali il paziente potrebbe anche non aderire al trattamento che gli è stato assegnato) L analisi per protocol valuta invece l efficacia del trattamento in condizioni ideali di compliance
ANALISI Partecipanti allo studio gruppo di intervento randomizzazione gruppo di confronto COMPLIERS NONCOMPLIERS COMPLIERS NONCOMPLIERS OUTCOMES (a) (b) OUTCOMES OUTCOMES (c) (d) OUTCOMES ANALISI PRIMARIA: Intention-to-treat analysis: una volta randomizzato sempre analizzato". (a+b) versus (c+d) ANALISI SECONDARIA: Per Protocol analisi dei soggetti che arrivano al termine della sperimentazione: (a) versus (c). Attenzione: non è un gruppo randomizzato.
Elementi critici degli studi randomizzati: Validità interna 5) Numerosità del campione
Numerosità del campione Campione stima stima probabilità che il risultato sia affidabile alla stima è associato un intervallo di confidenza (che misura l incertezza) probabilità : dipende dalla dimensione del campione e dalla frequenza del fenomeno da misurare
Elementi per il calcolo della numerosità campionaria Potenza Livello di significatività Tasso atteso dell evento nella popolazione in studio Effetto atteso del trattamento Variabilità della differenza
Potenza del test La potenza di uno studio è la capacità di individuare una vera differenza nell outcome tra i gruppi a confronto Una potenza dell 80% significa che si accetta di non individuare una reale differenza nel 20% dei casi La potenza in genere si fissa al 90% per ridurre al 10% la possibilità di un risultato falso negativo
Livello di significatività Indica il rischio di individuare l effetto del trattamento quando non esiste (risultato falso-positivo) e definisce il valore soglia di P Risultati con un valore di P maggiore del livello prefissato conducono alla conclusione che una differenza osservata può essere dovuta all effetto del caso
Livello di significatività Risultati con valori di P minori del livello portano al rifiuto dell ipotesi che la differenza osservata sia dovuta al caso Il livello di significatività è comunemente fissato al 5% (P=0.05) o all 1% (P=0.01) Significa che si accetta una probabilità del 5% (o 1%) di riportare per errore un effetto significativo
Tasso atteso dell evento nella popolazione Deve essere stabilito attraverso altri studi Oppure desunto dalla letteratura È una componente del calcolo della dimensione ottima del campione
Ipotesi nulla, H 0, la quale afferma che non ci sono effetti (la differenza dei risultati riscontrata tra i due gruppi è nulla). lpotesi alternativa, H 1, la quale afferma che ci sono effetti (la differenza dei risultati osservata tra i due gruppi non è dovuta al caso). Pagina 25
H 1 H 0 12/11/2009 Pagina 26
La POTENZA di un test dipende: 1) dalla numerosità del campione 2) dalla variabilità del fenomeno in studio 3) dalla differenza minima che si vuole mettere in evidenza 4) dal livello di significatività adottato. Il modo principale per raggiungere un adeguata potenza è pianificare un adeguata numerosità campionaria nel protocollo dello studio. Pagina 27
Effetto atteso del trattamento Può essere espresso come una differenza assoluta tra tasso dell evento nel gruppo di controllo e tasso nel gruppo di trattamento,oppure come riduzione relativa. Se il tasso nel gruppo di controllo è 6.3% e nel trattamento è 4.2%,la differenza assoluta è 2.1%;la riduzione relativa è 33% (2.1/6.3)
Elementi critici degli studi randomizzati: Validità esterna 1) Tipo di popolazione studiata
N Engl J Med. 1989 Dec 28;321(26):1825-8. N Engl J Med. 1989 Jul 20;321(3):183-5. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. 30
POPOLAZIONE DI RIFERIMENTO PHYSICIANS HEALTH STUDY 261.248 Lettere di invito 112.528 Rispondono 59.285 Disponibili a partecipare Esclusi 26.062 33.223 Fase di run in Esclusi 11.152 22.071 Randomizzazione (meno del 10% dei selezionati) 11.035 Trattamento con ASA 11.035 Placebo 31
PHYSICIANS' HEALTH STUDY Randomization Scheme 22,071 Randomized 11,037 Aspirin 11,037 Aspirin placebo 5,517 Beta-carotene 5,520 Beta-carotene placebo 5,519 Beta-carotene 5,515 Beta-carotene placebo 32
PHYSICIANS' HEALTH STUDY I Baseline Characteristics Assignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PL (n = 5,517) (n = 5,520) (n = 5,519) (n = 5,515) Demographic Mean age (years) 53.2±9.5 53.3±9.6 53.2±9.5 53.2±9.5 Geographic region Northeast 27.8 27.9 27.3 28.8 Midwest 22.4 21.9 22.1 20.3 South or Southwest 26.8 26.1 27.0 27.9 Mountain or Far West 22.0 23.3 22.8 22.1 Other 1.0 0.9 0.7 0.9 33
PHYSICIANS' HEALTH STUDY I Baseline Characteristics Assignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PL Medical history Reported hypertension 11.8 11.8 12.4 11.5 Mean systolic BP 126.0±11.9126.3±12.1 126.1±11.7 126.1±11.7 Mean diastolic BP 78.8±7.6 78.9±7.5 78.9±7.5 78.7±7.5 High cholesterol 7.9 7.5 8.0 8.0 Mean cholesterol mg/dl)211.7±43. 212.3±45.0 212.7±46.5 211.4±44.8 Diabetes mellitus 2.1 2.5 2.2 2.2 Mean BMI 24.9±3.1 24.9±3.0 24.9±3.0 24.9±3.0 Overweight 13.5 14.0 13.6 13.6 History of angina pectoris 1.2 1.4 1.1 1.2 Parental history of Ml 12.7 13.3 12.7 13.6 34
PHYSICIANS' HEALTH STUDY I Baseline Characteristics Assignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PL Health habits Cigarette smoking Never 49.8 48.8 49.6 50.1 Past only 39.3 40.1 39.1 39.0 Current 10.9 11.1 11.4 10.9 Mean cigarettes/day 21.7±13.0 22.1±12.9 22.4±13.7 22.8±13.5 <15 (of current smokers) 28.8 27.4 27.3 24.6 15-24 (of current smoke 32.5 33.7 34.7 35.4 25+ (of current smokers) 38.7 38.8 37.9 40.0 Current cigar smoking 4.7 4.2 4.3 4.3 Current pipe smoking 8.8 7.7 8.2 8.0 35
PHYSICIANS' HEALTH STUDY I Baseline Characteristics Assignment ASA + BC ASA + PL PL + BC PL + PL Health habits Alcohol use Mean drinks/week 3.5±3.2 3.5±3.2 3.5±3.2 3.5±3.3 Daily 24.8 24.9 24.7 25.2 Rarely or never 14.8 14.6 14.7 15.4 Exercise frequency Mean times/month 10.2±8.5 9.8±8.3 10.0±8.6 10.0±8.6 Rarely or never 12.8 14.2 14.0 13.5 36
This trial of aspirin for the primary prevention of cardiovascular disease demonstrates a conclusive reduction in the risk of myocardial infarction, but the evidence concerning stroke and total cardiovascular deaths remains inconclusive because of the inadequate numbers of physicians with these end points. 37
A che tipo di popolazione vanno applicati quei risultati? Medici Maschi Giovani con poche patologie Bassa prevalenza di FR (peso, ore di attività fisica, fumo, alcool, ecc) Attenti alla prevenzione Meticolosi nell assumere il farmaco (per 8 anni) Al termine dello studio si ottenne meno di ¼ delle morti attese nel gruppo di controllo. La vera conclusione quindi sarebbe: condurre una vita sana (non fumare, non bere, fare attività motoria, ecc.) è il miglior intervento di prevenzione cardiovascolare e neoplastica. 38
I risultati degli studi nella pratica clinica quotidiana EFFICACIA CLINICA (CONDIZIONI IDEALI EFFICACY) VS EFFICACIA NELLA PRATICA CLINICA (EFFECTIVENESS) paziente reale, non selezionato co-morbidità problemi di compliance continuità del trattamento
Elementi critici degli studi randomizzati: Validità esterna 2) Scelta del gruppo di controllo
Gruppo di controllo miglior trattamento disponibile altro trattamento disponibile placebo nessun trattamento
Gruppo di controllo: uso del placebo Alcuni sostengono che il placebo è un fondamentale termine di riferimento soprattutto quando manca un chiaro gold standard Possono tuttavia esserci dubbi sulla eticità del trattamento con placebo quando esiste un trattamento di dimostrata efficacia Nuovo trattamento: basta che sia meglio di niente (FDA) o deve essere meglio dei trattamenti disponibili?
Uso non etico del placebo Es prevenzione dell infezione perinatale da HIV nel terzo mondo studi su nuovi farmaci contro placebo, nonostante fosse ben dimostrata l efficacia preventiva della zidovudina
Nessun trattamento come controllo: l esempio del GISSI 1 Obiettivo dello studio: valutazione di efficacia del trattamento trombolitico con streptochinasi (SK) sulla mortalità intraospedaliera di pazienti con infarto miocardico acuto (AMI) per il tipo di esito considerato (mortalità) la presenza di un gruppo di controllo (placebo) venne ritenuta superflua
Elementi critici degli studi randomizzati: Validità esterna 3) Interpretazione dei risultati
Valutazione degli esiti: significatività statistica vs rilevanza clinica Un risultato statisticamente significativo è sempre rilevante dal punto di vista clinico? Valutare in modo critico la rilevanza pratica dei risultati degli studi
Efficacia clinica vs efficacia farmacologica Es cardiovascolare: per concludere che un farmaco antiipertensivo è efficace, è sufficiente che abbassi la pressione arteriosa? Es AIDS: per valutare l efficacia di una terapia, è sufficiente che aumenti il livello di linfociti CD4?
In conclusione Alcune considerazioni generali relativamente agli RCTs
Reazioni avverse: spesso non identificate nei trials Il campione spesso non è sufficiente per identificare queste reazioni (è infatti calcolato sulla base degli effetti terapeutici, che sono più frequenti) i pazienti più a rischio (per es. quelli con comorbidità) sono spesso esclusi dagli studi negli studi clinici, i pazienti sono seguiti con maggiore attenzione che nella pratica clinica normale ; ciò può aiutare a prevenire eventuali reazioni avverse
Quando non è possibile fare un RCT Verifica di tossicità di una esposizione/trattamento gli esiti da valutare sono troppo lontani nel tempo gli esiti da valutare sono rari (servirebbe un campione troppo ampio) selezione dei pazienti: preferenza per uno dei trattamenti, con conseguente rifiuto alla randomizzazione fondi non sufficienti
Qualità degli studi Esistono infine problemi connessi alle modalità di presentazione dei risultati degli studi in letteratura. Una insufficiente quantità e qualità delle informazioni contenute negli articoli può non consentire al lettore una valutazione critica della validità dello studio, anche ai fini dell'applicabilità dei risultati alla propria pratica clinica. Le principali riviste scientifiche, nelle norme per gli autori, obbligano gli stessi ad una puntuale descrizione del disegno dello studio. Pagina 51
Qualità degli studi Nel 1996 un gruppo internazionale di epidemiologi clinici, statistici ed editori ha elaborato le raccomandazioni racchiuse nel documento CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), allo scopo di assistere gli autori nella presentazione dei loro studi clinici, ma anche di assicurare al lettore le informazioni indispensabili per la valutazione e la interpretazione dei risultati. Il documento CONSORT, ulteriormente revisionato nel 2000, comprende una check-list di 22 punti che, dal titolo alla discussione, definiscono i requisiti standard essenziali per la Pagina 52 Pagina 52 presentazione di RCT.
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http://www.consort-statement.org/home/ http://www.consort-statement.org/home/ Pagina 57