HCV e crioglobulinemia Dott. Olivia Morelli

HCV e crioglobulinemia Dott. Olivia Morelli S.C. GASTROENTEROLOGIA ED EPATOLOGIA UNIVERSITA DEGLI STUDI PERUGIA A.O. S.M. DELLA MISERICORDIA

Caso clinico: Prima visita Febbraio 2011: Donna, 65 anni, italiana, peso 62 Kg, altezza 160 cm, BMI 24,2 (normopeso) Infezione cronica HCV (11.109.199 UI/ml), genotipo 1b, naïve diagnosi nel 2010 per ipertransaminasemia nota dal 2007, fonte di contagio sconosciuta Da circa 4 anni rash cutaneo recidivante sistemico e a volte localizzato agli arti inferiore trattato con corticosteroidi

Caso clinico: Patologie concomitanti note Ipertensione arteriosa Anamnesi farmacologica Amlodipina 5 mg: ½ cp la sera Nebivololo 5 mg + Idroclorotiazide 12,5 mg: ½ cp la mattina Telmisartan 80 mg: ½ cp la mattina

Valutazione iniziale Esami ematobiochimici 2011 - Hb 13,7g/dl - GB 9580/mm 3 (L55%) - PTL 241.000 - GOT 33 UI/L (vn<45) - GPT 54 UI/L (vn<45) - γgt 90 UI/L (7-49) - ALP 130 UI/L - Bil. Tot. 0,67 mg/dl - Albumina 3,8 g/dl - Creatinina 0,68 mg/dl - INR 1,1 -Crioglobuline: positive (criocrito 33%) -VES 82 - Reumatest: 90 UI/mL (0-14) -C3 e C4 ridotti -Autoimmunità: negativa -Υ-globuline: 22 % (presenza di CM IgM/K 9,1 g/l) IgM 1253 mg/dl (v.n.<300) -Proteina Bence Jones: positiva con catene leggere K (24 mg/24h)

Valutazione iniziale Esami strumentali 2011 Ecografia addominale: fegato lievemente aumentato di volume e normale per morfologia e contorni; lieve ispessimento diffuso dell ecostruttura parenchimale; colecisti normodistesa, alitiasica, via biliari, pancreas e milza nei limiti della norma. Asse spleno-portale di normale diametro con flusso epatopeto con normale velocità. Linfoadenomegalia di verosimile natura reattiva a livello ilare epatico (diam. 17 mm.) Aorta addominale di normale calibro, vescica scarsamnete distesa non valutabile, Fibroscan: 10,2 Kpa ( F3) EGDS: negativa per varici o gastropatia ipertensiva

Valutazione ematologica Gammopatia monoclonale IgM/K (verosimilmente correlata ad HCV, eseguita valutazione ematologica completa con immunofenotipo su aspirato midollare e biopsia osteomidollare) Crioglobulinemia mista attualmente asintomatica

Crioglobulinemia mista Manifestazione extraepatica più frequente nei pz HCV Vasculite sistemica delle piccole e medie arterie e vene caratterizzata dalla deposizione di ICC sulla superficie dell endotelio Classificazione in 3 tipi sec. Brouet. Et al: Tipo 1: composto da una Ig monoclonale ( più spesso associata a malattie ematologiche) Tipo 2 (MC): ICC costituiti da IgG policlonali con FR monoclonale (IgM) Tipo 3 (MC): ICC costituiti da IgG policlonali con FR policlonale L infezione da HCV è fortemente associata al tipo II (che tipicamente è IgMκ) e meno al tipo III, solo raramente è associata al tipo I Ko HM at al, Clin Dev Immunol

Crioglobulinemia mista Prevalenza in pz affetti da HCV: 25-40% Spesso asintomatica Solo il 10-15% sviluppa una sindrome crioglobulinemica (ampio spettro sintomatologico: stanchezza, artralgie e porpora.compromissione funzionalità renale e dei nervi periferici nei casi più gravi o possibile evoluzione in disordini linfoproliferativi tipo B- LNH) Outcome clinico: non chiaro dagli studi clinici (simile sopravvivenza) Il trattamento dell HCV può ridurre i livelli di crioglobuline e migliorare sia le lesioni cutanee che i sintomi Dammacco F et al,nejm September 12, 2013

Inizio terapia Dicembre 2011 Peg-IFN α 2a 180 mcg s.c. ogni 7 gg + Ribavirina 1000 mg/die HCV-RNA (S0) 7.546.609 UI/ml HCV-RNA (S4) 628.001 UI/ml HCV-RNA (S12) 361.032 UI/ml HCV-RNA (S24) 45.846 UI/ml STOP TERAPIA PARTIAL RESPONDER EFFETTI COLLATERALI: Anemia (trattata con somministrazione di eritropoietina) Artralgie (rispondenti a paracetamolo) Dolore neuropatico da compressione del nervo ulnare trattato con decompressione chirurgica dopo sospensione della terapia N.B. durante trattamento riduzione della CMIgM/K 1,1g/L, criocrito 5%

Esami Luglio 2012 - Hb 14 g/dl - GB 7190/mm3 (L46%) - PTL 207.000 - GOT 91 UI/L - GPT 82 UI/L - γgt 99 UI/L - Protidemia 8,3 gr/dl - Υ-globuline: 22,6, % (presenza di componente monoclonale IgM tipo K) - VES 78, Reumatest 84 UI/L, C3,C4; crio 30% - Proteina Bence Jones: negativa - IgM: 1346 mg/dl - Immunofissazione sierica IgM tipo k 9,5 g/l - Beta 2 microglobulina 0,36 (v.n. < 0,253) - Eco addome: invariata - Fibroscan: stiffness 9.9 Kpa

Esami Marzo 2013 (inizio LI 25.03.13) - Hb 14 g/dl - GB 8270/mm 3 (L56%) - PTL 228.000 - GOT 49 UI/L - GPT 49 UI/L - γgt 103 UI/L - ALP 143 UI/L - Bil. Tot. 0,84 mg/dl - Albumina 4,3 g/dl - Creatinina 0,68 mg/dl - Crioglobuline: 40% -Acido urico 5,1 mg/dl -Glicemia 98 mg/dl -INR 1,05 -TSH 1,980 uui/ml -Ferritina 137,4 ng/ml -Autoimmunità: nella norma -Υ-globuline: 22,7 % (presenza di componente monoclonale IgM tipo K ) IgM 1299 mg/dl (v.n. <300) -Proteina Bence Jones: negativa

Esami Marzo 2013 Ecografia addominale: MEC con milza nei limiti, tronco portale e flusso portale nei limiti Fibroscan 10.3 Kpa ( F3) Valutazione cardiologica: ECG ed ecocardiogramma di Aprile 2012 nella norma, ECG da sforzo (dicembre 2012): negativo per ischemia ed aritimie inducibili. Valori pressori nella norma.

RESPOND-2 (boceprevir): SVR by baseline fibrosis stage and prior response to Peg-IFN/RBV Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders PR48 BOC RGT BOC44/PR48 SVR (%) Excluded from RESPOND-2 n/n= 12/38 59/79 58/77 2/10 11/22 15/18 2/23 18/38 23/42 0/5 3/10 6/13 Stage No, minimal or portal fibrosis (F0 F2) Bridging fibrosis / cirrhosis (F3/F4) No, minimal or portal fibrosis (F0 F2) Bridging fibrosis / cirrhosis (F3/F4) Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4

Indicazioni dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull uso della triplice terapia (Interferone-peghilato alfa + Ribavirina + inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 PAZIENTI CON SINDROME CRIOGLOBULINEMICA 1. Al momento, il trattamento con triplice terapia dei pazienti con sindrome crioglobulinemica dovrebbe essere effettuati solo in Centri con comprovata esperienza nella gestione di questa manifestazione extra epatica (B1). 2. Analogamente a quanto indicato per la duplice terapia con Peg-IFN + RBV, il trattament con inibitori delle proteasi è sconsigliato in pazienti con sindrome crioglobulinemica severa (B1). 24 Aprile 2013

Schema terapeutico con BOC in pz PARTIAL RESPONDER senza cirrosi LEAD-IN Peg-IFN + RBV 4 settimane HCV-RNA < 1 log STOP HCV-RNA 1 log BOC + Peg-IFN + RBV 32 settimane S8 se 100 STOP S12 Se rilevabile STOP S24 S36 Peg-IFN + RBV 12 settimane Agency EM. Victrelis (Boceprevir). In. Bacon BR Hepatology 2011;54:33A. S48 STOP

Interazioni farmacologiche (www.hep-druginteractions.org) Possibile interazione: Boceprevir-amlodipina: aumento della concentrazione di amlodipina(monitorare Pressione) Boceprevir-nebivololo: possibile interazione farmacologica (monitoraggio clinico) PS. DURANTE LA TERAPIA LA PAZIENTE HA INTERROTTO LA TERAPIA ANTIPENTENSIVA PER VALORI DI PRESSIONE ARTERIOSA NELLA NORMA

LEAD-IN Peg-IFNα 2b 100 mcg sett + RBV 1000 mg/die 4 settimane S0 S4 HCV-RNA 3.842.922 UI/ml HCV-RNA 669.590 UI/ml HCV-RNA 1 log BOC + Peg-IFN + RBV 32 settimane S8 NON RILEVATO S12 NON RILEVATO Peg-IFN + RBV 12 settimane S48 STOP S24 S36 NON RILEVATO HCV-RNA 621 UI/ml STOP TERAPIA

Effetti collaterali Anemia Disgeusia Tosse stizzosa Dolori osteo-articolari e muscolari Prurito generalizzato Eritema palpebrale Dispepsia

Management anemia Hb (gr/dl) 16 14 12 RBV 600 mg/die SOSPENSIONE EPO 10 9,6gr/dl 8 6 RBV 800mg/die REINTRODOTTA EPO Hb (gr/dl) 4 2 0 S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 settimane Sulkowski M J Hepatol 2011;54:S194 Sulkowski M J Hepatol 2011;

25 20 IgM-tipoK g/l Variazioni del criocrito, IgM/K e IgM prima, durante e dopo TP 15 10 cioglobuline% 5 45 40 0 prepr PR postpr DAA postdaa 35 30 25 20 3000 2500 2000 IgM mg/dl 15 10 5 0 prepr PR postpr DAA postdaa 1500 1000 500 0 prepr PR postpr DAA postdaa

Genotipizzazione farmacoresistenze HCV (RNA-PCR + SEQUENZIAMENTO NS3) Mutazione: 156S 170A Genotipo/sottotipo:1b Regione AA: 1-211 Attività prevista - Completa Faldaprevir Simeprevir - Buona - Parziale - Scarsa - Nulla Boceprevir Telaprevir

Farmacoresistenze HCV : dagli studi clinici Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, 229 240

Farmacoresistenze HCV : dagli studi clinici Genotipo 1a maggiore frequenza di resistenze rispetto 1b ( studi di fase 3 con Telaprevir 86% vs 55 %, studi con Boceprevir 56% vs 47 %) Maggiore frequenza di resistenze in gen 1a prior non responders ( TVR) Maggiore frequenza di resistenze virali nei pz con calo < 1 log dopo LI con BOC Resistenze gen 1b persistono per una mediana di circa 1-2 mesi paragonate agli 8-11 mesi del genotipo 1a Linee guida AASLD non raccomandano la ricerca di resistenze prima o dopo trattamento per la mancanza di dati che ne dimostrino la rilevanza clinica (FDA raccomanda ricerca mutazione Q80K pre Simeprevir) Non è ancora noto come l emergenza di resistenze virali guiderà la scelta iniziale delle nuove terapie o delle terapie di salvataggio!!!! Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, 229 240

Un ringraziamento particolare alla Dott. Elisabetta Nardi e Emmmanuelle Vilardo INFC-1116278-0000-VIC-W-04/2016