La vulvovaginite da Candida EPIDEMIOLOGIA La candidiasi vulvovaginale (VVC), classificata dall Organizzazione Mondiale della Sanità come una condizione patologica spesso sessualmente trasmessa, è una delle infezioni vaginali più comuni, interessando ogni anno milioni di donne in tutto il mondo. Le attuali stime indicano che, nel corso della vita, il 75% delle donne in età fertile presenta almeno un episodio di VVC e che, di questa percentuale, il 40-50% va incontro ad almeno una recidiva. Nel 5-8% dei casi l infezione mostra un decorso di tipo ricorrente, caratterizzato da quattro o più episodi nel corso di un anno, fortemente invalidante sia sul piano clinico che su quello psicologico. Eziologia e patogenesi La maggior parte degli episodi sintomatici di VVC (85-90%) è causata da Candida albicans, sebbene un numero crescente di evidenze indichi un ruolo emergente di specie come Candida glabrata e Candida tropicalis. Candida albicans è un patogeno opportunista, che colonizza la cute, il sistema gastrointestinale e il tratto riproduttivo, in perfetto equilibrio biologico con la microflora batterica normale. Comunemente, tale fungo è isolato nel tratto genitale inferiore del 20-30% delle donne sane asintomatiche non in gravidanza, percentuale che aumenta fino al 70% in un periodo di osservazione di 1 anno. Candida albicans si può trovare nell'organismo in due fasi fenotipiche: blastospore e ife (Figura 4). Le blastospore, ovalari, singole o raggruppate, sono la forma fenotipica responsabile della trasmissione e diffusione della colonizzazione asintomatica. Le ife, bastoncelli con aspetto a canna di bambù in quanto formati da più cellule separate da setti, sono in grado di invadere i tessuti, grazie ai molteplici meccanismi di immunoevasione e favorenti l impianto sulla mucosa. Il passaggio del fungo dalla forma di blastospora a quella di ifa (switching fenotipico) è determinante per lo sviluppo dell infezione e la comparsa della sintomatologia, come dimostra la non patogenicità di ceppi di C. albicans privi della capacità di formare le ife.
LE INFEZIONI VAGINALI NELLA PRATICA AMBULATORIALE DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE 22 Figura 4. Colorazione di Gram di Candida albicans, che mostra pseudoife e blastospore. (Tratta da Ramsay et al. Trends in Urology Gynaecology & Sexual Health November/December 2009). Oltre al dimorfismo con le variazioni antigeniche associate, fattori di virulenza della Candida che svolgono un ruolo nello sviluppo dell infezione sono rappresentati dalle adesine (che facilitano l adesione ai tessuti vaginali), dalla produzione di enzimi proteolitici e dalla composizione della superficie cellulare. Un altro importante fattore di virulenza è la capacità di formare sulle superfici biotiche e abiotiche biofilm, strutture tridimensionali complesse, altamente organizzate che conferiscono proprietà di maggiore adesione, resistenza all eliminazione da parte del sistema immune dell ospite e agli antimicrobici. Nello sviluppo dell infezione svolgono peraltro un ruolo critico altri fattori biologici, come fattori ormonali e ph vaginale. In particolare, è cruciale l effetto degli estrogeni sulla mucosa vaginale, che spiega la rarità della vaginite prima dell adolescenza e nella post menopausa, se la donna non è in terapia ormonale sostitutiva e la maggiore predisposizione allo sviluppo dell infezione durante i periodi di elevata attività estrogenica del ciclo mestruale. Gli estrogeni, infatti, aumentano la disponibilità, nell ambiente vaginale, di glicogeno, essenziale per l adesione della Candida alle cellule epiteliali vaginali e la crescita fungina. Inoltre, gli estrogeni svolgono effetti immunomodulatori, come ad es. riduzione dell espressione di peptidi antimicrobici, modulazione dell espressione di PRR (Pattern Recognition Receptor), riduzione della presentazione dell antigene,
LA VULVOVAGINITE DA CANDIDA 23 Citochine Alarmina PMN PRR Colonizzazione asintomatica Morfogenesi e attivazione dell'immunità innata ph Estrogeni Migrazione PMN verso il lume Alarmine, citochine pro-infiammatorie, PMN = sintomi Epitelio Figura 5. Modello dell immunopatogenesi della vaginite da C. albicans. (A) La forma di blastospora di C. albicans colonizza l epitelio vaginale nonostante la presenza di numerosi pattern recognition receptor (PRR) sulla superficie epiteliale. (B) C. albicans comincia lo switching fenotipico in condizioni che inducono la morfogenesi (aumento dei livelli di estrogeni, elevato ph vaginale, alterazione del microbiota vaginale). L aumento del riconoscimento da parte dei PRR e della biomassa ifale e l espressione di fattori di virulenza associati alla forma ifale elicita il signaling infiammatorio nell epitelio vaginale, che comporta la migrazione di polimorfonucleati neutrofili dalla lamina propria (L.P.) al lume vaginale. (C) La mancata riduzione dei trigger immunopatologici si traduce nel mantenimento dell espressione degli effettori della risposta immune innata da parte delle cellule epiteliali. Questi segnali iniziali, associati all amplificazione secondaria di effettori immuni da parte dei PMN reclutati, contribuisce all infezione sintomatica (Tratta da Peters et al. 2014). del priming T cellulare e della sintesi anticorpale mucosale, aumento della tolleranza antigenica, facilitano l adesione della Candida all epitelio vaginale e ne favoriscono lo switching alla forma di ifa (Figura 5). Per quanto riguarda il ruolo del ph vaginale, lo switching fenotipico è inibito dal normale ph acido mantenuto dal microbiota vaginale. Pertanto, il trattamento antibiotico, che riduce i lattobacilli che competono con la Candida per i substrati nutritivi ed i recettori presenti sulle cellule vaginali, rappresenta uno dei principali fattori di rischio di sviluppo della VVC. Altri fattori correlati all ospite, come ad es. una precedente colonizzazione, gravidanza (che favorisce l infezione per l aumento dei livelli di estrogeni circolanti e del contenuto di glicogeno ed altri substrati del metabolismo della Candida), stati di immunodepressione e diabete mellito, possono favorire lo sviluppo dell infezione (Tabella 7).
LE INFEZIONI VAGINALI NELLA PRATICA AMBULATORIALE DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE 24 TABELLA 7. Fattori di rischio di VVC e VVC ricorrente Abitudini sessuali Rapporti orogenitali Partner di sesso femminile Atopia Candida non albicans Dermatosi vulvari Diabete non controllato Farmaci Corticosteroidi Contraccettivi orali ad elevato dosaggio di estrogeni Antibiotici ad ampio spettro Terapia ormonale sostitutiva Gravidanza Razza nera Stati di immunodeficienza (ad es. HIV) Uso di dispositivo intrauterino/diaframma Quadro clinico Generalmente, la donna con VVC riferisce prurito e leucorrea, sintomi peraltro non specifici. La leucorrea non è presente in tutte le pazienti e spesso è scarsa. La secrezione vaginale tipica è descritta come simile a ricotta, ma può variare da acquosa a omogenea; in genere la leucorrea è inodore o, talora, con lieve odore. Sintomi frequenti sono dolore vaginale, irritazione, bruciore vulvare, dispareunia e disuria, che tipicamente si riacutizzano nella settimana precedente la mestruazione. All esame obiettivo si evidenziano eritema ed edema labiale e vulvare, spesso escoriazioni e lesioni pustolopapulose, eritema vaginale, secrezione bianca cremosa aderente alle pareti vaginali colpite a punti bianchi. Diagnosi La diagnosi di VVC, suggerita dal quadro clinico, può essere formulata quando i segni e i sintomi di vaginite sono associati a dimostrazione della presenza di blastospore o filamenti miceliali all esame microscopico della secre-
LA VULVOVAGINITE DA CANDIDA 25 zione vaginale (con aggiunta di una goccia di soluzione al 10% di idrossido di potassio o con colorazione di Gram) o a risultati positivi dell esame colturale, che rappresenta il gold standard per la diagnosi (Tabella 8). TABELLA 8. Criteri diagnostici della candidiasi vulvo vaginale nella pratica clinica Misurazione del ph Normale (4-4,5) Esame microscopico Esame colturale Antimicogramma Presenza di pseudoife o ife Da effettuare solo se l esame microscopico è negativo Da effettuare soprattutto in presenza di sintomi ricorrenti In base alla presentazione clinica, alle caratteristiche microbiologiche, ai fattori correlati all ospite e alla risposta al trattamento, la VVC può essere classificata in non complicata e complicata, che costituisce circa il 10-20% dei casi (Tabella 9). TABELLA 9. Classificazione della vulvovaginite da Candida (da ref. Frieden, con modifiche grafiche) Caratteristiche VVC non complicata VVC complicata Severità Lieve o moderata Severa Frequenza Sporadica o non frequente Ricorrente Caratteristiche microbiologiche Fattori correlati all ospite Probabilmente da Candida albicans Assenza di immunocompromissione Candida spp., ad esclusione di C. albicans Diabete, stati di immunodepressione (ad es. infezione da HIV), debilitazione, terapie immunosoppressive (ad es. corticosteroidi) Normalmente, il rischio di recidive è aumentato, anche nelle VVC non complicate, non solo da una mancata eradicazione del patogeno ma anche dalla possibile presenza di un infezione di tipo misto (batterica e micotica). In circa il 50% la VVC ricorrente è ritenuta idiopatica, probabilmente su base genetica.
La gestione delle infezioni vaginali Nelle infezioni vaginali sintomatiche è indicato il trattamento farmacologico che prevede differenti opzioni terapeutiche. VAGINOSI BATTERICA Le linee guida dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) raccomandano il trattamento delle donne che riferiscono la presenza di sintomi, allo scopo di ridurre sia segni e sintomi dell infezione vaginale, sia il rischio di acquisire infezioni più gravi quali quelle sostenute da C. trachomatis, N. gonorrhoeae, T. vaginalis, HIV e Herpes simplex 2. La scelta terapeutica raccomandata dai CDC è rappresentata dal metronidazolo (per os 500 mg 2 volte al giorno per 7 giorni o per uso topico 1 volta al giorno per 5 giorni) o dalla clindamicina (per uso topico 1 volta al giorno per 5 giorni) (Tabella 10). TABELLA 10. Regimi di trattamento della vaginosi batterica approvati dai CDC Regimi raccomandati Metronidazolo Metronidazolo gel 0.75% Clindamicina crema 2% Regimi alternativi Tinidazolo Tinidazolo Clindamicina Clindamicina ovuli vaginali Dose Per os 500 mg due volte al giorno 1 applicazione endovaginale (5 g) una volta al giorno 1 applicazione endovaginale (5 g) una volta al giorno Per os 2 g una volta al giorno Per os 1 g una volta al giorno Per os 300 mg due volte al giorno 100 mg una volta al giorno Durata del trattamento 7 giorni 5 giorni 7 giorni 2 giorni 5 giorni 7 giorni 3 giorni Nota: La clindamicina (formulazione crema e ovuli) può ridurre la resistenza dei contraccettivi di barriera in lattice (profilattico e diaframma); pertanto si deve raccomandare alla donna di utilizzare altri metodi contraccettivi nelle 72 ore successive al trattamento.
La gestione delle infezioni vaginali 27 Nel trattamento delle vaginosi batteriche l efficacia del metronidazolo, un derivato nitroimidazolico ad ampio spettro di azione antiprotozoaria e antimicrobica con marcata attività sugli anaerobi e sulla Gardnerella vaginalis, raggiunge l 80%-100%. Il trattamento topico con metronidazolo, inoltre, ha dimostrato un efficacia comparabile a quella del trattamento con clindamicina in termini di riduzione della colonizzazione da Mycoplasma hominis in uno studio condotto su 119 donne affette da vaginosi batterica. Nel caso di recidiva, i CDC raccomandano l adozione di un regime di trattamento differente, tranne nel caso della prima recidiva. Il trattamento di routine del partner non è raccomandato, in quanto gli studi clinici indicano che non influenza la risposta della donna al trattamento o il rischio di recidiva. Tutte le gestanti con sintomi di vaginosi batterica, a causa del rischio di complicanze ostetriche, devono essere trattate con i regimi di trattamento, orale o topico, raccomandati per le donne non in gravidanza. CANDIDIASI VULVOVAGINALE Nella candidiasi vulvovaginale (VVC) non complicata la scelta terapeutica, secondo le raccomandazioni dei CDC, deve essere orientata su una terapia topica con antimicotici azolici come ad es.il clotrimazolo, dotato di azione antimicotica ad ampio spettro, che consente di ottenere percentuali di guarigione clinica e micologica dell 80%-90%, con fluconazolo orale 150 mg in un unica somministrazione (Tabella 11). Nella forma non complicata non è raccomandato il trattamento del partner, in quanto la VVC non è una malattia sessualmente trasmissibile. Per la VVC ricorrente, i CDC raccomandano una maggiore durata del trattamento iniziale (ad es. trattamento topico per 7-14 giorni o fluconazolo 3 dosi da 200 mg per os ogni 3 giorni) e una terapia di mantenimento di 6 mesi con fluconazolo orale al dosaggio di 100 o 150 o 200 mg o, se tale regime non è adottabile, il trattamento topico intermittente. Per le forme di VVC gravi, caratterizzate da esteso eritema vulvare, edema, escoriazioni è raccomandato il trattamento topico per 7-14 giorni o fluconazolo orale (2 dosi da 150 mg a distanza di 72 ore l una dall altra). Nelle VVC sostenute da specie di Candida non albicans, le opzioni terapeutiche includono una maggiore durata del trattamento (7-14 giorni) con un antimicotico orale o topico diverso dal fluconazolo. Nelle recidive si è dimostrato utile il trattamento con acido borico 600 mg in capsule di gelatina endovaginali (1/die) per 2 settimane. Nella donna in gravidanza, è raccomandato solo il trattamento topico della durata di 7 giorni. Per quanto riguarda le VVC nelle donne con infezione da HIV, il trattamento non differisce da quello raccomandato per le donne sieronegative.
LE INFEZIONI VAGINALI NELLA PRATICA AMBULATORIALE DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE 28 TABELLA 11. Regimi di trattamento della candidiasi vulvovaginale raccomandati dai CDC Agenti topici Clotrimazolo crema 1% Clotrimazolo crema 2% Dose 1 applicazione endovaginale (5 g) una volta al giorno 1 applicazione endovaginale (5 g) una volta al giorno Durata del trattamento 7-14 giorni 3 giorni Miconazolo crema 2% 1 applicazione endovaginale (5 g) una volta al giorno 7 giorni Miconazolo crema 4% 1 applicazione endovaginale (5 g) una volta al giorno 3 giorni Miconazolo ovuli 100 mg Miconazolo ovuli 200 mg Miconazolo ovuli 1200 mg Tioconazolo crema 6.5% Butoconazolo crema 2% Terconazolo crema 0.4% Terconazolo crema 0.8% Terconazolo ovuli 80 mg 1/die 1/die 1/die 1 unica applicazione endovaginale (5 g) 1 unica applicazione endovaginale (5 g) 1 applicazione endovaginale (5 g) al giorno 1 applicazione endovaginale (5 g) al giorno 1/die 7 giorni 3 giorni 1 giorno 7 giorni 3 giorni 3 giorni Agenti orali Fluconazolo 150 mg in unica dose Nota: Crema e ovuli possono ridurre la resistenza dei contraccettivi meccanici in lattice o gomma (profilattico e diaframma); pertanto si deve raccomandare alla donna di utilizzare altri metodi contraccettivi durante il trattamento.
La gestione delle infezioni vaginali 29 TRICOMONIASI VAGINALE Il trattamento consente di ridurre segni e sintomi, rischio di trasmissione dell infezione da T. vaginalis e, nelle donne con HIV, il rischio di outcome sfavorevoli. I derivati nitroimidazolici rappresentano l unica classe di antimicrobici efficaci nel trattamento delle infezioni da T. vaginalis. I CDC, pertanto, raccomandano un regime terapeutico basato su metronidazolo o tinidazolo (entrambi in un'unica dose orale da 2 g) e come regime alternativo metronidazolo (500 mg per os 2 volte al giorno per 7 giorni). Quest ultimo regime, in particolare, si è dimostrato più efficace nelle donne con infezione da HIV. Un ruolo fondamentale nel conseguimento della guarigione clinica e microbiologica e nella prevenzione della trasmissione e della reinfezione è svolto dal trattamento del partner. La maggior parte delle recidive è, infatti, associata a reinfezione, sebbene alcuni casi possano essere prodotti da resistenza ai nitroimidazolici. Nella donna in gravidanza, il trattamento può ridurre i sintomi e la trasmissione al partner; inoltre, sebbene la trasmissione materno-fetale sia rara, il trattamento potrebbe prevenire infezioni respiratorie o genitali del neonato. Dati di studi su animali suggeriscono un rischio moderato per il tinidazolo in gravidanza, pertanto, il trattamento raccomandato in gravidanza è una dose unica orale di metronidazolo 2 g. Screening alla prima visita prenatale e tempestivo trattamento, se indicato, sono raccomandati per la donna con infezione da HIV, in quanto l infezione da T. vaginalis è un fattore di rischio di trasmissione verticale dell HIV. TRATTAMENTO NELLA PRATICA CLINICA Nella pratica clinica il trattamento delle infezioni vaginali viene iniziato prima della conferma microbiologica, sulla base di segni e sintomi che mostrano scarsa sensibilità e specificità per l identificazione dell agente eziologico. Alla luce delle raccomandazioni dei CDC, l associazione di metronidazolo (nitroimidazolico ad ampio spettro di azione antiprotozoaria e antimicrobica) e clotrimazolo (imidazolico ad ampio spettro di azione antimicotica, particolarmente efficace nel trattamento topico delle VVC) in formulazioni per uso topico (ovuli, crema e soluzione vaginale) offre una valida e ben tollerata strategia terapeutica delle forme di vaginite che il ginecologo e il Medico di Medicina Generale incontrano più di frequente nella pratica quotidiana. L efficacia terapeutica dell associazione topica metronidazolo e clotrimazolo si esplica su un ampio spettro di patogeni che include Trichomonas, Candida, batteri Gram-positivi e Gram-negativi anaerobi, bacilli sporigeni, Gardnerella vaginalis, Toxoplasma, caratteristica che risulta di particolare rilievo in considera-
LE INFEZIONI VAGINALI NELLA PRATICA AMBULATORIALE DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE 30 zione della diffusione delle infezioni miste, che rende necessario l utilizzo sia di antimicrobici che di antimicotici. Metronidazolo e clotrimazolo in associazione per uso topico svolgono un azione sinergica, che si traduce nel potenziamento dell efficacia terapeutica di ciascun principio attivo e nella possibilità di minimizzare le resistenze spontanee di alcuni patogeni. L impiego di tale associazione risponde inoltre alla necessità di indirizzare la scelta terapeutica su farmaci in grado di neutralizzare i patogeni responsabili dell infezione, rispettando l ecosistema vaginale. Per quanto riguarda i risultati terapeutici, in un recente studio condotto su 33 donne con VVC ricorrente, il trattamento per 6 giorni con metronidazolo-clotrimazolo (ovuli e soluzione vaginale) ha ottenuto una netta riduzione o la risoluzione della sintomatologia in 27 pazienti (81.8%). In particolare, in 10 pazienti (30.3%) è stata registrata la guarigione completa, con assenza di recidive nel follow-up a 6 mesi; 17 pazienti (51.5%) hanno ottenuto la risoluzione della sintomatologia prolungando il trattamento a dosaggi ridotti e non hanno presentato recidive. L associazione topica metronidazolo-clotrimazolo potrebbe dunque svolgere un ruolo non solo nel trattamento, ma anche nella profilassi delle recidive di VVC, in quanto consente sia di neutralizzare l agente patogeno senza ridurre i lattobacilli del microbiota vaginale che ostacolano la colonizzazione della Candida dal serbatoio rettale, sia di inibire lo switching fenotipico del fungo come dimostrato da recenti studi. L associazione, inoltre, si caratterizza non solo per l efficacia terapeutica ampiamente dimostrata negli studi clinici, ma anche per la migliore tollerabilità e la riduzione degli effetti indesiderati in confronto al trattamento con ognuno dei componenti per via orale, caratteristica che ne consente l impiego nelle vaginiti della donna in gravidanza. A tale riguardo, un recente studio su 2829 gestanti ha dimostrato l assenza di associazione tra il trattamento con metronidazolo durante la gravidanza e parto pretermine, basso peso del neonato e anomalie congenite, mentre i risultati di un altro studio suggeriscono un ruolo protettivo del clotrimazolo per quanto riguarda il rischio di parto pre-termine.
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