ONCOLOGIA: I PIU IMPORTANTI PROGRESSI DEL 2012

dott. ssa Aurora Ferrari la ricerca 9 ONCOLOGIA: I PIU IMPORTANTI PROGRESSI DEL 2012 La Società Americana per l Oncologia Clinica (ASCO) ha reso noto il rapporto annuale, giunto ormai alla sua ottava edizione, intitolato Clinical Cancer Advances 2012: ASCO s Annual Report on Progress Against Cancer *. Il Rapporto illustra gli importanti progressi dell ultimo anno in campo oncologico; è destinato a chiunque abbia qualche interesse nella cura del cancro, compreso il pubblico generale, i media, i malati e chi li assiste, gli oncologi e tutte le altre figure sanitarie, le compagnie assicurative e le organizzazioni che sostengono la ricerca. L analisi, elaborata da 21 tra i massimi esperti in aree specifiche dell oncologia, è basata su 87 studi giudicati tra i più importanti pubblicati o presentati ai congressi internazionali nel periodo compreso tra ottobre 2011 e settembre 2012. La revisione riguarda tutte le discipline di ricerca clinica, passando dalla epidemiologia alla diagnosi precoce, al trattamento nelle sue varie forme, alla biologia del tumore. Il grande numero di avanzamenti sottolineati nel Rapporto ASCO afferma che la ricerca clinica sul cancro sta portando significativi miglioramenti nella sopravvivenza e qualità di vita dei pazienti. I maggiori avanzamenti sono stati raggiunti con l utilizzo di farmaci che permettono di superare la resistenza ai trattamenti, ma anche con una medicina sempre più personalizzata e infine con l utilizzo di screening che permettono di fare diagnosi sempre più precoci. Prendiamo in analisi alcuni tra i risultati più significativi. TUMORI GASTRO INTESTINALI Benché le morti per cancro siano diminuite in maniera significativa dagli anni 90, il cancro rimane una delle principali cause di morte nel mondo. Importanti passi avanti si sono registrati nel trattamento dei tumori dell esofago e della giunzione gastro-esofagea. In questi tumori, noti per l elevata mortalità, è stato dimostrato che, facendo precedere l usuale trattamento chirurgico da una chemioterapia associata a radioterapia, si riescono ad ottenere risultati molto positivi, con un tasso di remissioni complete pari al 30% ed un allungamento della sopravvivenza mediana da 24 a 49 mesi. Questi risultati sono destinati a cambiare lo standard delle cure per molti pazienti con tumore dell esofago, offrendo a molti di essi la possibilità di guarigione. Nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico, in progressione di malattia dopo i trattamenti standard, l utilizzo di regorafenib, un farmaco in grado di bloccare in maniera abbastanza selettiva la crescita delle cellule tumorali e dei vasi sanguigni, ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza globale (pari al 29%) rispetto al placebo ed un miglioramento

10 la ricerca significativo del tasso di controllo della malattia (44,8% versus 15,3%). Questi risultati hanno permesso l approvazione di regorafenib da parte dell autorità regolatoria USA sui farmaci (FDA: Food and Drug Administration) per il trattamento di pazienti con metastasi da tumore del colon retto già sottoposti a trattamento standard ma non più responsivi. TUMORI DELLA PELLE Il carcinoma basocellulare (basalioma) è la più comune forma di cancro della pelle. Esiste una rara sindrome ereditaria, la sindrome del nevo basocellulare caratterizzata dallo sviluppo di centinaia fino a migliaia di basaliomi nello stesso paziente per il quale non esistono correntemente terapie efficaci, a parte l asportazione chirurgica che diventa problematica per le forme molto diffuse e numerose. La sindrome è associata ad un alterazione della via metabolica del gene PTCH1. Il trattamento specifico che utilizza il nuovo inibitore di tale via, il vismodegib, ha dimostrato di poter ridurre in maniera significativa il numero dei basaliomi e bloccare la crescita di nuovi tumori. Nessun tumore è progredito durante il trattamento e, in alcuni casi, tutti i basaliomi sono regrediti. Questi risultati confermano il ruolo critico di tale via metabolica nei basaliomi e indicano che il vismodegib è efficace nella prevenzione e nel trattamento dei pazienti con sindrome del nevo baso cellulare. Il farmaco ha ricevuto l approvazione della FDA per l uso in pazienti con basaliomi localmente avanzati, non candidati a chirurgia o radioterapia e per i pazienti con metastasi. Questo studio prospetta un potenziale utilizzo di farmaci intelligenti anche per la prevenzione. Per quanto concerne il Melanoma Maligno, il tumore della pelle più pericoloso, ci sono stati nell ultimo anno promettenti approcci terapeutici. In particolare, la biochemioterapia, il trattamento che combina la chemioterapia (cisplatino, vinblastina e dacarbazina) con farmaci biologici (interleukina-2 e interferone alfa) ha permesso un aumento della sopravvivenza libera da malattia di circa 2 anni, rispetto all utilizzo solo di interferone. Questo è il miglior esito riportato nei pazienti con melanoma ad alto rischio al III stadio. Inoltre 2 mesi di trattamento combinato portavano ad una sopravvivenza (56%) a 5 anni pari a quella della terapia con interferone per 1 anno. Questi risultati indicano che per la prima volta, un trattamento diverso dalla sola terapia con interferone ad alte dosi potrebbe essere usato come terapia adiuvante efficace per i melanomi ad alto rischio. La ricerca ha in corso importanti progressi nella terapia dei pazienti con melanoma in fase avanzata o metastatica che presentano mutazioni a carico dei geni BRAF e MEK, per i quali si sono evidenziate promettenti opzioni di trattamento utilizzando farmaci biologici (Dabrafenib etrametinib). Questi farmaci, bloccando le vie metaboliche di questi geni, hanno dimostrato un importante miglioramento della sopravvivenza dei pazienti trattati. Inoltre l uso combinato di questi 2 farmaci ha fornito risultati ancora più promettenti, ma su questo aspetto sono necessari ulteriori studi di conferma. Inoltre, sono in corso altri studi in merito all utilizzo di terapie con anticorpi che giocano un ruolo essenziale nella risposta immune al cancro (anticorpi anti-pd-1 o anti-pd-l1) che potrebbero produrre risposte durature in particolari sottogruppi di pazienti con melanoma, confrontabili con, o addirittura meglio, delle immunoterapie correnti per gli stadi avanzati del melanoma.

TUMORE DELLA MAMMELLA la ricerca 11 TUMORE DELLA PROSTATA Due nuove terapie ritardano la progressione di forme avanzate di carcinoma mammario. In particolare, uno studio mostra come nelle forme di tumore mammario HER2 positive, resistenti al Trastuzumab, la combinazione dell anticorpo monoclonale trastuzumab con il chemioterapico docetaxel e un altro anticorpo monoclonale anti-her2, pertuzumab, è possibile superare queste resistenze con risultati significativi, senza tossicità aggiuntiva. Per questo la FDA ha approvato questa combinazione di farmaci per il trattamento in prima linea di pazienti con cancro della mammella metastatico HER2 positivo. Un altro studio ha mostrato i benefici della combinazione della terapia ormonale con la target therapy (terapia a bersaglio molecolare) per trattare il cancro mammario avanzato ER positivo, ottenendo l approvazione della FDA di un nuovo farmaco target. Si tratta del farmaco che inibisce la molecola mtor, responsabile della resistenza al farmaco inibitore delle aromatasi che blocca la produzione di estrogeni nel corpo delle donne con tumore mammario avanzato. Everolimus, inibitore di mtor, aggiunto alla terapia anti estrogenica con Exemestane, raddoppia il tempo necessario al tumore per progredire. Pertanto il farmaco è stato approvato dalla FDA in combinazione con Exemestane per il trattamento delle donne in menopausa con tumore mammario avanzato, ER positivo e HER2 negativo. Sempre per il tumore mammario, uno studio mostra che, nelle forme metastatiche HER2 positive, l impiego di anticorpi armati (T-DM1) formati dall anticorpo monoclonale Trastuzumab più il chemioterapico emtansine, DM1, ha un azione particolarmente efficace sulle cellule malate HER2, lasciando intatte quelle sane. La FDA ha approvato l uso del farmaco enzalutamide per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico già pretrattato con chemioterapia e resistente alla terapia ormonale con anti androgeni. Questo farmaco ha come bersaglio il recettore degli ormoni sessuali maschili (androgeni) che alimentano la crescita del tumore prostatico, ma il suo meccanismo d azione ha dimostrato di superare la resistenza che si è sviluppata in questi pazienti alla precedente terapia ormonale e alla chemioterapia, aumentando significativamente la sopravvivenza da 13,6 a 18,4 mesi. Enzalutamide pertanto potrebbe diventare il gold standard per questi pazienti. Sempre nei pazienti affetti da metastasi ossee da tumore della prostata resistenti alla farmacologia alla terapia ormonale c è una nuova possibilità terapeutica con l utilizzo di un radiofarmaco, radium-223 (223Ra) che emette una forma di radiazioni, particelle alfa ad alta energia, che depositandosi nell osso dove ci sono le cellule tumorali le irradia, con danno minimo ai tessuti circostanti. Questa terapia ha dimostrato di ritardare di circa 6 mesi le complicanze scheletriche (es. fratture e dolore) e di migliorare la qualità di vita dei pazienti. SCREENING E PREVENZIONE Lo screening con la sigmoidoscopia flessibile (in sostanza una colonscopia limitata all ultima parte dell intestino) si è dimostrato utile nel diminuire in maniera significativa il numero

12 la ricerca di nuovi casi di tumore del colon retto e il numero di morti per tale patologia. Su una popolazione di 154.000 partecipanti, di età compresa tra 55 e 74 anni, la sigmoidoscopia flessibile ha riportato una riduzione della mortalità per cancro colo rettale totale del 26% e una riduzione dell incidenza del 21%. Per i tumori della parte distale del colon retto, la mortalità e l incidenza erano ridotte rispettivamente del 50% e del 29%, mentre per la parte prossimale si evidenziava una riduzione di incidenza del 14%. Questi dati mostrano come la sigmoidoscopia possa ridurre in maniera sostanziale l incidenza e la mortalità per cancro del colon retto, supportando un più ampio uso nello screening. Questo dato importante si scontra però con il limite della sigmoidoscopia di non poter esaminare tutto il grosso intestino in maniera completa come invece è possibile fare con la colonscopia, per cui resta ancora da definire il rapporto costo/beneficio dell introduzione di questa pratica nelle campagne di screening, per le quali resta ancora valida la procedura della ricerca del sangue occulto fecale e della successiva colonscopia nei casi risultati positivi. Un altro grande studio eseguito su una popolazione di 77.455 ha concluso che la Radiografia annuale del torace non è utile nel diminuire la mortalità per cancro del polmone nella popolazione generale. Piuttosto pare raccomandabile una TAC a basse dosi per i fumatori ad elevato rischio di ammalare di tumore del polmone. Rimangono comunque incertezze sui danni potenziali di questo screening, per le dosi di radiazione cui espone una TAC ripetuta frequentemente, e l unica raccomandazione valida resta quella di astenersi dal fumo. L analisi di 51 studi che prendevano in considerazione l uso di aspirina per la prevenzione di malattie cardio-vascolari ha rivelato che il farmaco riduce del 15% il rischio di morte per cancro rispetto ai controlli, con un -37% per chi assume il medicinale da oltre 5 anni. In particolare, una bassa dose giornaliera del farmaco (75mg) sembra ridurre il numero totale di casi di cancro di circa ¼ dopo soli 3 anni. Abbiamo chiesto al dott. Galligioni, direttore del reparto di Oncologia dell Ospedale S. Chiara di Trento e Direttore Scientifico degli Ambulatori Raphaël, quale sarà il risvolto clinico immediato dell introduzione di questi farmaci e l importanza della biologia molecolare nello sviluppo di nuove terapie? Innanzi tutto bisogna ricordare che per l Europa e per il nostro paese sono necessarie l approvazione dell autorità regolatoria europea (EMA) e italiana (AIFA), perché questi nuovi farmaci possano essere messi in commercio e quindi disponibili per la pratica clinica. È questo un processo già avviato per tutte queste molecole e alcune di esse sono già disponibili attraverso particolari modalità (uso compassionevole e Named Patient Program), regolate dai vari comitati etici, che consentono di ottenerle gratis dalle aziende produttrici, in attesa della entrata in commercio. In termini più generali, la continua crescita dei farmaci a bersaglio molecolare (cosiddetti farmaci biologici o terapie target) dimostra quanto sia sempre più profonda la nostra conoscenza del DNA delle cellule tumorali. Questo ci permette di comprendere sempre meglio anche i meccanismi con cui queste cellule sfuggono alle difese dell organismo e all azione dei farmaci tradizionali, e quindi come diventano resistenti alle terapie. Proprio per la complessità degli studi e delle ricerche necessarie per svilupparli, questi farmaci sono molto costosi e pongono un problema di sostenibilità per il servizio sanitario di ogni paese. Certamente, poterli somministrare solo ai pazienti che presentano quelle alterazioni che sono il bersaglio dell azione del farmaco, consente di mirare la terapia, di ridurre gli sprechi e da ultimo la pesa complessiva. È questo lo scenario che si sta sempre più delineando in Oncologia: lo sviluppo della Medicina Personalizzata, che gli Americani chiamano Medicina di Precisione, a sottolineare la necessità di dare la terapia giusta al paziente giusto e solo quando ne ha beneficio. È molto più facile a dirsi che a farsi, ma è una realtà che di giorno in giorno diventa sempre più attuale. Non per niente abbiamo assistito in questi anni ad un continuo e progressivo aumento della sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore, anche se non per tutti e allo stesso modo. C è ancora molto da fare, se è vero che il cancro è ancora la prima causa di morte dopo le malattie cardiovascolari. Questo non riguarda solo il campo delle terapie ma anche quello della prevenzione e della diagnosi precoce. Basta per tutti l esempio della notevole riduzione dell incidenza e della mortalità per cancro del polmone tra i maschi e della sua stabilità o aumento tra le femmine. Sono fenomeni chiaramente legati all abitudine al fumo: in diminuzione tra i primi ed in aumento tra le seconde. Questo vuol dire anche che, nonostante i dati positivi dello studio di screening con la TAC, non è certamente consigliabile continuare a fumare tranquillamente, per chi vuole veramente proteggersi dal rischio di cancro del polmone. Al contrario, per il cancro del colon, per il quale non abbiamo una causa unica ma piuttosto un

insieme di concause variamente responsabili e non tutte identificate con precisione, è assodato che una diagnosi precoce con ricerca del sangue occulto fecale seguito da colonscopia nei casi positivi, o almeno da una sigmoidoscopia come abbiamo visto, si ottiene una sicura e significativa riduzione della mortalità per questo tumore. Questi dati ci ricordano ancora una volta la complessità della malattia oncologica e la necessità di combatterla a tutto campo, non solo con terapie sempre più integrate e personalizzate, ma anche con la prevenzione e la diagnosi precoce, che sono altrettanto se non più efficaci, nei giusti contesti. *Per il testo integrale, consulta il sito: www.cancerprogress.net//latest-advances.html GLOSSARIO Anticorpi monoclonali Gli anticorpi monoclonali sono una nuova classe di farmaci in grado di distruggere alcuni tipi di cellule tumorali, senza danneggiare in misura rilevante le cellule normali. La loro funzione è di riconoscere alcune sostanze (proteine) presenti sulla superficie di specifiche cellule tumorali alle quali si unisce saldamente (l esempio potrebbe essere il rapporto tra una chiave e la serratura: ogni chiave può infilarsi in una sola serratura). In questo modo stimola il sistema immunitario dell organismo ad aggredire le cellule neoplastiche e può anche indurre le cellule ad autodistruggersi. Carcinoma Basocellulare Un tipo di cancro della cute che metastatizza raramente. Se diagnosticato precocemente è sicuramente curabile Chemioterapia Farmaci usati per distruggere le cellule tumorali: interferiscono con la loro crescita e/o impediscono la loro riproduzione. Epidemiologia Studio dell incidenza e della distribuzione di una malattia nella popolazione e del rapporto tra la malattia e fattori come l età, lo stile di vita, l ambiente, ecc. Gene Segmento di DNA che porta l informazione genetica necessaria a produrre una proteina. È anche l unità di base dell eredità. I geni sono localizzati sui cromosomi. Genoma Tutti i geni posseduti da un organismo. Melanoma Maligno Tipo di cancro della cute che solitamente insorge in un nevo. Generalmente in correlazione ad eccessiva esposizione al sole. Metastasi Diffusione del cancro da una parte dell organismo ad un altra. Le cellule tumorali possono staccarsi dal tumore originario e, attraverso il sangue o il sistema linfatico, arrivare ad altre zone del corpo, in particolare a linfonodi, cervello, polmoni, fegato, ossa. Prevenzione Può essere primaria, secondaria o terziaria. La prevenzione primaria comprende le misure di ridotta esposizione ad elementi che causano il cancro. La secondaria riguarda l individuazione precoce del cancro. La terziaria si riferisce al trattamento medico della malattia operata. la ricerca 13 Radiazione Termine generale relativo alla propagazione di energia nello spazio. Comprende emissioni da corpi luminosi, sostanze fluorescenti, raggi X ed elementi radioattivi. Radioterapia Trattamento con raggi X ad energia elevata che uccidono o danneggiano le cellule tumorali. La radioterapia esterna utilizza una macchina per indirizzare precisamente i raggi al tumore. La radioterapia interna (detta brachiterapia) utilizza materiale radioattivo inserito nell organismo il più possibile vicino al cancro e poi rimosso dopo un determinato periodo di tempo. Raggi X Radiazione ad elevata energia utile a bassi livelli per diagnosticare patologie e a livelli più elevati a trattare il cancro. I raggi X sono in genere prodotti elettricamente, vale a dire senza l utilizzo di fonti radioattive. Recettori ormonali Sostanze naturali delle cellule tumorali che reagiscono ad ormoni con importante ruolo di controllo di diverse funzioni corporali. La loro presenza sulle cellule tumorali indica una migliore prognosi per il cancro e possibile capacità di risposta alla terapia ormonale. Recidiva Ricomparsa del cancro dopo il miglioramento o la remissione. Remissione Scomparsa di segni e sintomi di cancro, ma non necessariamente della malattia. Può essere temporanea opermanente. Il termine remissione completa denota scomparsa di tutti i tumori noti. Remissione parziale siriferisce ad una riduzione della massa tumorale superiore al 50%. Screening Controllo in assenza di sintomi o manifestazioni di malattia. Esempi di screening sono la mammografia (per il cancro della mammella) e il pap test (cancro della cervice). Target therapy Terapia a bersaglio molecolare. Va a colpire in maniera mirata la causa biomolecolare del cancro, la sua azione è specifica solo per il bersaglio contro cui è diretta e che è presente solo nelle cellule tumorali. Tra gli aspetti importanti, non presenta effetti collaterali uguali ed indesiderati della chemioterapia. Test HER2 Le donne con tumore al seno hanno la possibilità di sottoporsi ad un test specifico, in grado di identificare precocemente la presenza o meno di un recettore denominato HER2 e conseguentemente indirizzare le terapie. La positività del test fornisce infatti al medico l indicazione ad una terapia mirata con un anticorpo monoclonale. Le donne con tumore HER2 positivo il 25% circa dei carcinomi alla mammella - hanno un elevata possibilità di rispondere al trattamento, che non è invece efficace nei tumori che non presentano l alterazione. Sin dal momento della diagnosi è possibile sottoporre la paziente al test per l HER2, così da poter disporre di maggiori informazioni sull andamento della malattia e sulle reali possibilità terapeutiche. Secondo le linee-guida elaborate dagli oncologi americani, la positività dell HER2 va valutata su tutti i tumori mammari primari sia al momento della diagnosi che quando si verifica una recidiva. Qualità di vita Valutazione degli effetti di una malattia o di un trattamento sulla capacità del paziente di vivere bene.