I DISPOSITIVI MEDICI

I DISPOSITIVI MEDICI STUDI CLINICI Dott. Ing. Elena Venturelli Merc s.r.l. ww.merc21.it 1 RINGRAZIAMENTI D o t t. s s a C a r o l i n a G u a l t i e r i U. O. E n d o s c o p i a D i g e s t i v a C h i r u r g i c a U n i v e r s i t à C a t t o l i c a d e l S a c r o C u o r e P o l i c l i n i c o A g o s t i n o G e m e l l i R o m a 2

I dispositivi medici: introduzione - Tra i fattori del miglioramento e prolungamento delle condizioni di vita della popolazione vi è senza dubbio lo sviluppo e l utilizzo di dispositivi medici, tecnologicamente sempre più avanzati e complessi, siano essi di prevenzione, diagnosi o terapia delle patologie 3 - continua (1) Le discipline medico chirurgiche in cui questo sviluppo tecnologico ha generato una maggiore rivoluzione in termini di approccio diagnostico-terapeutico sono la cardiologia interventistica, l ortopedia, la cardiochirurgia, la neurochirurgia, la chirurgia generale e l endoscopia digestiva 4

- continua (2) 5 Negli ultimi 30 anni l industria biomedica ha fatto importanti investimenti in ricerca e sviluppo nel campo dei dispositivi medici. Il ruolo dei professionisti sanitari che aiutano ad acquisire dati clinici per la valutazione delle prestazioni di efficacia e sicurezza dei prodotti è diventato quindi di fondamentale importanza - continua (3) 6 La valutazione dei dati clinici, in base al D. Lds. 46/97 è un requisito generale per la dimostrazione dei requisiti essenziali di un dispositivo medico In passato, la valutazione dei dati clinici si riferiva solo ai dispositivi impiantabili e a quelli di maggior rischio (classe III) e si focalizzava sulla sicurezza

- continua (4) Oggi, sulla scorta del D. L.vo 25 gennaio 2010 n. 37 (in attuazione alla direttiva 2007/47/CE), la valutazione clinica si è estesa a tutti i dispositivi medici (classe IIa e IIb) e l attenzione non è più incentrata sulla sola sicurezza bensì anche sull efficacia e sul rapporto costo/beneficio 7 - continua (5) 8 Nella stesura del fascicolo tecnico di un dispositivo devono essere inseriti anche i dati clinici che, insieme a tutti gli altri elementi di carattere tecnico e produttivo, servono a valutare la rispondenza del dispositivo ai requisiti essenziali della Direttiva Il fascicolo tecnico, insieme alle procedure gestionali, è lo strumento per l attestazione di conformità da parte degli enti notificati (Marchio CE)

- continua (6) L evidenza della conformità dal punto di vista clinico può essere fornita attraverso: - dati bibliografici (revisione della letteratura, dati provenienti da studi clinici su dispositivi simili) - sperimentazioni cliniche sul dispositivo stesso 9 Gli studi clinici - La normativa di riferimento che andremo a valutare cerca di regolamentare un settore di grande impatto sociale e di notevole rilevanza economica nel quale la ricerca e gli studi clinici rivestono un ruolo estremamente rilevante 10

- continua Uno studio clinico è definito come qualsiasi studio sistematico progettato e pianificato nei soggetti umani, intrapreso per verificare la sicurezza e/o le prestazioni di un dispositivo specifico (Norma EN ISO 14155-1) 11 Obiettivi degli studi clinici - 12 Sulla base del D.Lgs. 507/92 allegato 7, pt. 2.1 e D.Lgs. 46/97, allegato X pt. 2.1 l obiettivo di uno studio clinico è quello di: verificare che nelle normali condizioni di utilizzo le prestazioni del dispositivo siano conformi a quelle assegnate dal fabbricante stabilire gli eventuali effetti secondari indesiderati nelle normali condizioni di utilizzo e valutare se essi rappresentino un rischio rispetto alle prestazioni assegnate al dispositivo

- continua La valutazione deve includere anche l accettabilità del rapporto rischi/benefici come previsto nella nuova Direttiva 2007/47/CE (D.Lgs. 46/97, allegato I, pt. 6) 13 Metodica degli studi clinici - 14 Gli studi clinici devono svolgersi secondo un opportuno piano di prova che: deve riflettere le ultime conoscenze tecniche e scientifiche deve essere definito in modo da confermare o rifiutare le affermazioni del fabbricante deve comprendere un numero di osservazioni sufficienti per garantire la validità scientifica delle conclusioni

- continua (1) 15 Le procedure utilizzate per gli studi clinici devono essere adeguate al dispositivo Gli studi clinici devono essere svolti in condizioni simili a quelle di normale utilizzo del dispositivo Devono essere esaminate tutte le caratteristiche pertinenti, incluse quelle inerenti la sicurezza e le prestazioni del dispositivo ed i suoi effetti sul paziente - continua (2) Gli studi clinici devono essere svolti sotto la responsabilità di un medico specialista o persona in possesso delle necessarie qualifiche Tutti gli eventi avversi devono essere registrati e notificati a tutte le Autorità Competente dei Paesi europei coinvolti nello studio Deve essere predisposta una relazione scritta e firmata dall investigatore principale che presenta una valutazione critica di tutti i dati ottenuti nel corso dello studio 16

Riferimenti normativi - 17 La normativa di riferimento per lo svolgimento di studi clinici sono il D.Lgs. 507/92 e il D.Lgs. 46/97 che recepiscono rispettivamente le direttive europee 90/385/CEE e 93/42/CEE aggiornate ed integrate dalla 2007/47/CEE trasposta nell ordinamento italiano con D.Lgs. 25 gennaio 2010 n. 37 - continua (1) Il D.Lgs. 507/92 (come modificato dal D.Lgs. 37/2010) disciplina all art. 7 e agli Allegati 6 e 7 lo svolgimento degli studi clinici con dispositivi medici impiantabili attivi (DMIA) mentre quelli con gli altri dispositivi medici sono disciplinati dall art. 14 e dagli Allegati VIII e X del D. Lgs. 46/97 (come modificato dal D.Lgs. 37/2010) 18

- continua (2) 19 Il D.M. 2 agosto 2005 precisa le Modalità di presentazione della documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi medici Il D.M. 12 maggio 2006, modificato ed integrato dal D.M. 7 novembre 2008, indica i Requisiti minimi per l istituzione, l organizzazione, il funzionamento dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali - continua (3) La Nota Ministeriale 26 febbraio 2007 indica le Procedure amministrative relative allo svolgimento di indagini cliniche con dispositivi marcati CE La Nota Ministeriale 5 dicembre 2007 indica le Modalità di presentazione della documentazione per l inoltro al Ministero della Salute di notifiche di indagini cliniche dei dispositivi medici e chiarimenti in merito alla Nota Ministeriale del 26 febbraio 2007 concernente sperimentazioni cliniche dei dispositivi medici post-marketing 20

Strumenti per la conduzione degli studi clinici Dichiarazione di Helsinki Good Clinical Practice Convenzione di Oviedo Norme tecniche armonizzate Linee guida MEDDEV Global Harmonization Task Force (GHTF) 21 Dichiarazione di Helsinki 1964 (ultima revisione 2008) 22 Stabilisce le finalità della ricerca biomedica che coinvolge gli esseri umani Precisa che la ricerca può essere effettuata solo da persone scientificamente qualificate e sotto la supervisione di un medico competente Precisa inoltre che ogni ricerca deve essere preceduta da un attenta valutazione dei rischi prevedibili in confronto ai benefici attesi Stabilisce inoltre che l interesse del soggetto deve comunque prevalere sempre sull interesse della scienza e della società

Good Clinical Practice - 23 Le GCP insieme ai vari decreti di attuazione è uno standard internazionale di etica e di qualità necessari alla progettazione, alla conduzione, alla registrazione e alle modalità di relazione degli studi clinici che interessano soggetti umani Il compito di definire questi standard è svolto dalla Conferenza Internazionale per l armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei farmaci ad uso umano (ICH), organismo internazionale cui aderiscono i paesi dell Unione Europea, gli Stati Uniti e il Giappone - continua (1) Definiscono la protezione dei diritti degli esseri umani in quanto soggetto di studi clinici e forniscono assicurazioni circa l attendibilità dei dati degli studi grazie alle linee guida che definiscono ruoli e responsabilità di tutti gli attori 24

- continua (2) In Italia le GCP sono state per la prima volta recepite con D.M. 15 luglio 1997 mentre le ultime direttive comunitarie in materia sono state recepite con il D.Lgs. 211/2003 e con il D.Lgs. 200/2007 25 Convenzione di Oviedo 26 La Convenzione sui Diritti dell Uomo e la biomedicina, 4 Aprile 1997, recepita dalla Legge 28 marzo 2001 n. 145 stabilisce che l interesse e il bene dell essere umano devono prevalere sull interesse della società e della scienza e che i rischi che possono essere previsti per il soggetto non siano sproporzionati nei confronti dei benefici potenziali della ricerca

Le norme tecniche armonizzate - 27 Sono standard internazionali di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici. Non sono giuridicamente vincolanti ma se recepite a livello europeo danno presunzione di conformità ai requisiti Essenziali delle Direttive Le norme UNI sono nazionali, EN europee e ISO internazionali - continua 28 Le norme tecniche armonizzate di riferimento per gli studi clinici : EN ISO 14155-1:2009 Clinical investigation of medical devices for human subjects - Part 1: General requirements (ISO 14155-1:2003) EN ISO 14155-2:2009 Clinical investigation of medical devices for human subjects - Part 2: Clinical investigation plans (ISO 14155-2:2003) EN ISO 14971:2009 Medical devices - Application of risk management to medical devices (ISO 14971:2007, Corrected version 2007-10-01)

EN ISO 14155-1:2009 Questa norma delinea: Responsabilità dello Sponsor, dello Sperimentatore e del Monitor Conduzione scientifica dello studio Contenuto della documentazione essenziale (consenso informato, accordi tra sponsor e sperimentatore, CRF, IB, report finale) Ruolo dei Comitati Etici 29 EN ISO 14155-2:2009 Questa norma: Fornisce le indicazioni per redigere un piano per la valutazione clinica dei dispositivi medici Contribuisce all ottimizzazione della validità scientifica e della riproducibilità dei risultati di uno studio clinico 30

UNI-EN ISO 14971:2004 La norma EN ISO 14971:2009 è il riferimento per la gestione del rischio per i dispositivi medici Fornisce elementi per la valutazione dei rischi associati all uso del dispositivo e che quindi vanno considerati nelle indagini cliniche 31 Linee Guida MEDDEV - Sono linee guida elaborate con lo scopo di promuovere un approccio comune da parte dei fabbricanti e degli organismi notificati in materia di procedure relative alle valutazioni di conformità secondo le direttive e da parte delle Autorità Competenti che vigilano sulla salvaguardia della salute pubblica Aiutano nella corretta interpretazione e applicazione delle Direttive 32

- continua La Sezione 2.7 delle MEDDEV riguarda CLINICAL INVESTIGATION AND CLINICAL EVALUATION 2.7/1 rev. 3 Clinical Evaluation: guide for manufacturers and notified bodies (2008-2009) 2.7/2 Guide for Competent Authorities in making an assessment of clinical investigation, notification (2008) 2.7/3 Clinical Investigation, Side Adverse Event reporting (2010) 2.7/4 Guidelines on Clinical Investigations, a guide for manufacturers and notified bodies (2010) Per quanto riguarda gli studi post-marcatura CE: Nella Sezione 2.12 MARKET SURVEILLANCE vi è linea guida2.12/2 del 2004 Clinical Evaluation, Post-market follow-up 33 Global Harmonization Task Force (GHTF) - 34 La GHTF è stata fondata nel 1992 con lo scopo di raggiungere una maggiore uniformità tra i sistemi regolatori nazionali dei vari paesi in materia di dispositivi medici I principi su cui si basa sono la sempre maggiore sicurezza per i pazienti e l accesso a tecnologie mediche sicure efficaci e clinicamente valide

- continua (1) La GHTF nasce da una partnership tra le autorità regolatorie e l industria e comprende 5 membri fondatori: Unione Europea, Stati Uniti, Canada, Australia e Giappone 35 - continua (2) Il GHTF è organizzato in 5 gruppi di studio di cui il SG5 (Study Group 5) ha il compito di promuovere la convergenza degli aspetti regolatori per l evidenza della sicurezza clinica e l efficacia dei dispositivi medici Il gruppo lavora sull armonizzazione della terminologia più comune e sullo sviluppo di linee guida armonizzate relative al contenuto e format dei report degli studi clinici alla condotta di uno studio clinico 36

Attori degli studi clinici- INVESTIGATORE COMITATO ETICO SPONSOR (Fabbricante / Mandatario) AUTORITA COMPETENTE (Ministero della Salute) CLINICAL RESEARCH ORGANIZATION (Monitor) 37 - continua (1) In Italia l Autorità Competente in materia di studi clinici con dispositivi medici è il Ministero della Salute La notifica degli studi clinici all Autorità Competente deve essere fatta per tutti gli studi pre-marketing e per quegli studi con dispositivi marcati CE in cui però il dispositivo venga utilizzato per una diversa destinazione d uso o nel caso il dispositivo sia stato modificato nella struttura 38

- continua (2) 39 Agli articoli 7 e 14 rispettivamente del D.Lgs. 507/92 e 46/97 vengono identificate le strutture sanitarie nelle quali è possibile svolgere le indagini cliniche pre-marketing con dispositivi medici Per studi clinici pre-marketing si intendono tutti quegli studi effettuati con dispositivi medici che non recano la marcatura CE per la destinazione d uso identificata dal fabbricante - continua (3) Prima di iniziare qualsiasi studio clinico (pre- o post-marketing), di qualsiasi natura (sponsorizzati, non sponsorizzati, osservazionali) e con qualsiasi tipologia di dispositivo medico è necessario acquisire il parere del Comitato Etico competente 40

OBBLIGHI DI NOTIFICA STUDI PRE CE (Pre-market) STUDI POST CE (Post-market) NO MARCHIO CE Notifica al Ministero Comitato Etico Parere CE (Positivo) MARCHIO CE Inizio studio 60 giorni Silenzio assenso o parere positivo Inizio Studio 41 Notifica all Autorità Competente - Le modalità per la notifica di studio clinico con dispositivo medico all Autorità Compente sono precisate nel D.M. 2 agosto 2005 42

- continua (1) 43 Gli studi con dispositivi di classe III, impiantabili e invasivi a lungo termine appartenenti alle classi IIa o IIb possono iniziare dopo 60 giorni dalla data di ricevuta della notifica da parte del Ministero secondo il principio del silenzio-assenso Gli studi con dispositivi di classe I, IIa, IIb che non ricadono nella definizione precedente possono iniziare anche prima del termine dei 60 giorni dalla notifica, una volta ottenuto il parere del Comitato Etico - continua (2) Il nuovo D.Lgs. 37/2010 prevede la comunicazione al Ministero della Salute di avvio dello studio clinico anche per gli studi postmarketing (con dispositivi recanti marchio CE). Ad oggi però ancora non sono state rese note le modalità con le quali tale comunicazione debba avvenire Il nuovo Decreto inoltre non definisce la modalità di autorizzazione per la conduzione di studi clinici presso strutture diverse da quelle identificate dal DL 30 dicembre 1992, n. 502, articolo 4 44

- continua (3) La Nota Ministeriale 26 febbraio 2007 chiarisce alcuni aspetti delle procedure amministrative relative allo svolgimento di indagini cliniche con dispositivi medici marcati CE 45 - continua (4) La Nota Ministeriale 5 dicembre 2007 chiarisce invece ulteriori aspetti sulle modalità di presentazione della notifica al Ministero della Salute e fornisce chiarimenti anche alla Nota Ministeriale del 26 febbraio 2007 46

La situazione degli studi clinici in Italia - Le regioni italiane più attive in termini di sperimentazioni di dispositivi medici sono la Lombardia, il Veneto, l Emilia Romagna e il Lazio (< 10) seguite da Sicilia, Toscana, Liguria, Piemonte e Campania (tra 6 e 10 centri) I campi di applicazione sono la cardiologia/cardiochirurgia, seguite da ortopedia, neurologia/neurochirurgia, vascolare periferico, diagnostica per immagini ed endoscopia digestiva (dati Ministero della Salute, Direzione Generale dei Farmaci e Dispositivi Medici) 47 - continua (1) I 2/3 del totale dei dispositivi medici oggetto di indagine clinica appartengono alle tipologie a maggior rischio (classe III e impiantabili attivi) Il 36% dei fabbricanti di dispositivi oggetto di indagine è italiano, il 34% fabbricante USA, il 24% fabbricante altri Paesi UE e il 6% fabbricante altri paesi extracomunitari (dati Ministero della Salute, Direzione Generale dei Farmaci e Dispositivi Medici) 48

- continua (2) In Italia il numero delle notifiche al Ministero della Salute ha avuto negli ultimi 5 anni un andamento altalenante: nel 2005 sono state presentate 63 notifiche, nel 2006 il numero è bruscamente sceso a 17, nel 2007 è leggermente risalito a 29, nel 2008 sono state 22 mentre nel 2009 il trend è risalito con 36 notifiche (dati Ministero della Salute, Direzione Generale dei Farmaci e Dispositivi Medici) 49 Dispositivi medici e studi clinici, quale futuro? - La strada per una ricerca di sempre maggiore qualità in campo di dispositivi medici è ormai segnata La normativa e gli strumenti a disposizione si stanno sempre più affinando L armonizzazione degli strumenti sta finalmente arrivando a produrre risultati positivi 50

- continua Nel prossimo futuro si aspettano provvedimenti normativi di chiarimento e attuazione del D.Lgs. 37/2010 (Comitati Etici ad hoc, sperimentazioni in istituti privati) Il lavoro svolto dalla Direzione Generale dei Farmaci e Dispositivi Medici del Ministero della Salute in tema di studi clinici con dispositivi medici è sempre più importante. Fondamentale è il dialogo e il confronto tra istituzioni e attori coinvolti affinché l Italia continui nella strada intrapresa e sia considerata un paese di riferimento in termini di affidabilità e rigore scientifico per gli investimenti dell industria biomedica italiana e straniera negli studi clinici 51 Grazie per l attenzione! Dott. Ing. Elena Venturelli Merc S.r.l. elena.venturelli@merc21.it 52