MARIA CATERINA PARODI Direttore s.c. Gastroenterologia A.O. San Martino Genova
FANS ed Apparato Digerente Orientamento terapeutico e chemioprevenzione Maria Caterina Parodi Direttore U.O.C. di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, A.O.U. San Martino
Chemioprevenzione scegliere il FANS giusto per il paziente giusto Evitare l uso di FANS quando possibile Se uso di FANS è necessario: scegliere il FANS più sicuro, più efficace e meno costoso utilizzare il FANS alla minore dose efficace e per il minor tempo possibile Scegliere il FANS in base all effetto che si vuole ottenere: analgesico o antiinfiammatorio (a breve emivita o a lunga emivita) Mac Donald TM et al, BMJ 1997 Chan FKL and Graham DY, Aliment Pharmacol Ther 2004
Chemioprevenzione Ricordare che.. La tossicità GI dei FANS si correla con la loro attività antiinfiammatoria (Ibuprofene vs Piroxicam) A scopo anti-infiammatorio, scegliere FANS a breve emivita per le forme acute e FANS a lunga emivita per le forme croniche (Indometacina vs Naprossene) Il rischio di tossicità GI dei FANS è maggiore durante il primo mese di trattamento, è costante con l esposizione continua e persiste anche dopo la fine del trattamento Mac Donald TM et al, BMJ 1997 Chan FKL and Graham DY, Aliment Pharmacol Ther 2004
Classificazione dei FANS non selettivi in base alla loro tossicità GI FANS a bassa tossicità Ibuprofene Diclofenac Aspirina FANS a media tossicità Sulindac Diflunisal - Naproxene FANS a medio alta tossicità Indometacina Ketoprofene FANS ad alta tossicità FANS a tossicità non definita Piroxicam Ketorolac Nimesulide EVIDENZA GRADO A
Rischio di complicanze GI severe dei FANS non selettivi (meta-analisi Henry et al. BMJ 1996) FARMACO RR(95%CI) ibuprofene 1.0 fenoprofene 1.6 (1.0-2.5) aspirina 1.6 (1.3-2.0) diclofenac 1.8 (1.4-2.3) sulindac 2.1 ( 1.6-2.7) diflunisal 2.2 ( 1.2-4.1) naproxene 2.2 (1.7-2.9) indometacina 2.4 ( 1.9-3.1) tolmetina 3.0 ( 1.8-4.9) piroxicam 3.8 (2.7-5.2) ketoprofene 4.2 (2.7-6.4) azapropazone 9.2 (4.0-21.0)
Inibitori COX-2 RCT TRIAL N Pts Malattia Farmaci Followup Eventi GI avversi VIGOR Engl.J.Med 2000 8076 Artrite reumatoide Rofecoxib vs Naproxene 9 mesi 2.09/100pts/annoVs 4.49/100pts/anno RR 54% CLASS JAMA 2000 8059 Osteoartrite Artrite reumatoide Celecoxib vs Ibuprofene o Diclofenac + ev. 6mesi < 50% con Celecoxib Nessuna differenza se ASA ASA </=325 SUCCESS-I Am.J.Med. 2006 13274 osteoartrite Celecoxib vs Diclofenac o Naproxene 12 sett. 8:1 a favore di Celecoxib TARGET Lancet 2004 18325 osteoartrite Lumiracoxib Vs Naproxene o Ibuprofene 52 sett. Riduzione di 3-4 volte con Lumiracoxib
Increasing degrees of selectivity for COX-2 are associated with increased cardiovascular risk, whereas increasing degrees of selectivity for COX-1 are associated with increased GI risk.
Inibitori COX2 PROBLEMA SICUREZZA INFLUENZA NEGATIVA SU FUNZ. RENALE E CARDIOVASCOLARE > NEGLI ANZIANIA > FREQUENZA DI EDEMI, INSUFF.RENALE, IPERTENSIONE ARTERIOSA, SCOMPENSO C.C. FARMACI TROMBOGENI - > RISCHIO DI TIA, ICTUS, CARDIOPATIA ISCHEMICA, EMBOLISMO VENOSO PERIFERICO E POLMONARE 30/09/04 RITIRO DI ROFECOXIB 02/2005 EMEA: MISURE RESTRITTIVE DOSI BASSE PERIODI LIMITATI NON USO ROUTINARIO ATTENZIONE IN PZ CON FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE E IN VASCULOPATIA PERIFERICA Psaty BM. N Engl J Med 2005;353:1133-5 Comunicato EMEA 27.06.2005 www.agenziafarmaco agenziafarmaco.it
ASPIRINA A DOSI ANTIAGGREGANTI (</=325mg) Nessuna dose di Aspirina è priva di rischio di sanguinamento Secondo la più recente meta-analisi (24 RCTs 66000 pts.) risultano validati i seguenti punti: al dosaggio 75-300 mg il rischio di lesioni GI è relativamente basso (OR=1.6). In pratica occorre trattare circa 100 pts per 28 mesi per avere 1 caso di emorragia gastrointestinale per dosi > 300 mg il rischio subisce un incremento dose dipendente ed approssima quello connesso all uso di altri FANS la gastrolesività si dimezza dopo 180 giorni di terapia (citoprotezione adattativa) le formulazioni gastroprotette non presentano significativi vantaggi EVIDENZA GRADO A Derry S and Loke YK, BMJ 2000;321:1183
Stratificazione in classi di rischio CLASSE DI RISCHIO BASSO MODERATO ALTO MOLTO ALTO N FATTORI DI RISCHIO (variabili indipendenti) 0 1 o 2 3 4 o se + pregressa ulcera complicata INCIDENZA ANNUALE COMPLICANZE GI 0.8% 2% 7.6% 8.6% 18%
FANS ED HELICOBACTER PYLORI Fattori di rischio indipendenti ma sinergici nello sviluppo di ulcere gastroduodenali
FANS ed Helicobacter pylori Frequenza globale di ulcera in consumatori di FANS: 41.7% in Hp positivi vs 25.9% in Hp negativi (OR 2.12; 95% CI 1.68-2.67) Il rischio di ulcera è 17.54 volte maggiore nei consumatori di FANS Hp positivi rispetto ai controlli (no FANS, no Hp) Hp aumenta di 3.53 volte il rischio che si somma al rischio associato all uso di FANS (OR 19.4) L uso di FANS aumenta di 3.55 volte il rischio negli Hp positivi che si somma al rischio associato alla infezione da Hp (OR 18.1) Huang JQ et al, The Lancet 2002; 359: 14
ASPIRINA ED HELICOBACTER PYLORI Il rischio di sanguinamento da ulcera è aumentato nei consumatori di aspirina a basse dosi Hp positivi (OR 23) L Hp aumenta il rischio di ulcera duodenale sanguinante nei consumatori di aspirina a basse dosi L eradicazione dell Hp nei consumatori di aspirina a basse dosi con storia di ulcera sanguinante è risultata efficace quanto la terapia profilattica con omeprazolo nella prevenzione del risanguinamento Chan FK et al, N Engl J Med 2001; 344: 967
Probability of recurrent bleeding (RR 95%CI) at 6 months in Aspirin group and Naproxen group GROUP OMEPRAZOLE THERAPY ERADICATION THERAPY ABSOLUTE DIFFERENCE ASPIRIN 0.9 (-0.8 to 2.6) 1.9 (-0.7 to 4.5) 1.0 NAPROXEN 4.4 (-0.5 to 9.3) 18.8 (9.5 to 28.1) 14.4 Chan FKL et al, N Engl J Med 2001; 344, 967
GASTROPROTEZIONE FARMACOLOGICA Il modo più ovvio per controllare la tossicità GI da FANS sarebbe quello di sospendere la terapia con FANS Tuttavia si richiedono opzioni terapeutiche che consentano di proseguire la terapia con FANS, prevenendone o trattandone le complicanze ANTIACIDI H2 ANTAGONISTI MISOPROSTOL PPI NO NO SI SI
Omeprazole VS Misoprostolo for NSAIDs associated ulcers. A double-blind randomised trial Kaplan Meier Estimates of the Rates of Remission among Patients Treated with 20 mg of Omeprazole Daily, 200 mg of Misoprostol Twice Daily, or Placebo for up to 26 Weeks. Hawkey. N Engl J Med 1998; 338: 727-734
Misoprostolo vs IPP Compliance ed effetti avversi Misoprostolo Lansoprazolo P Compliance 73% 90% <.001 Eventi avversi 31% 11% <.001 diarrea 22% 5% <.001 dolori addominali 6% 0 <.003 nausea 4% 0 <.01 N somministrazioni 4 volte/die 1volta/die Graham DY et al, Arch Intern Med 2002; 162:169
Nella pratica clinica non vi è nessun vantaggio ad usare il Misoprostolo
Double-blind randomised trial of Celecoxib + Esomeprazole VS Celecoxib + placebo for prevention of recurrent ulcer bleeding Cumulative probability of the primary endpoint in the two treatment groups Chan KL. Lancet 2007; 369; 1621-26
Efficacy of Esomeprazole in prevention of NSAIDs/Coxib associated ulcers. A Doubleblind randomised trial Cumulative proportion of patients developing a gastric ulcer (GU) or duodenal ulcer (DU) at 6 months, split by non-steroidal antiinflammatory drug (NSAID) type. Schimann. Am J Gastroenterol 2006; 101; 701-710
Strategie di prevenzione del danno da FANS Stratificazione in base al rischio Basso (assenza di fattori di rischio) Moderato (1 o 2 fattori di rischio) Alto (>/= 3 fattori di rischio o ASA, steroidi, anticoagulanti) Molto alto (recente ulcera complicata) Strategie raccomandate FANS meno tossico alla dose minima efficace - FANS meno tossico + gastroprotezione - Inibitori COX2 senza gastroprotezione -Inbibitori COX2 + IPP o Misoprostolo se + ASA -Inibitori COX2 + Misoprost. se + anticoagulanti - Inibitori COX2 se + steroidi Inibitori COX2 + IPP e/o Misoprostolo Note Gastroprotezione con IPP o Misoprostolo Evitare tutti i FANS Chan FK & Graham DY, Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 1051
Raccomandazioni (grado di evidenza) Paracetamolo (sino a 4 g/die) come prima scelta (GRADO A) Utilizzare i FANS secondo il profilo crescente di tossicita GI, iniziando con Ibuprofene alla dose minima efficace (GRADO A) Non associare più FANS (GRADO A) Evitare associazione FANS/steroidi e FANS/anticoagulanti (GRADO A) Eradicare Hp se positivo prima di iniziare i FANS (GRADO B)
Raccomandazioni (grado di evidenza) Attuare la profilassi farmacologica nei pazienti in terapia cronica con FANS quando è presente almeno uno dei fattori indipendenti di rischio (GRADO A) Attuare la profilassi farmacologica con: - Misoprostolo (200 mcg 4 volte/die) (GRADO A). Difficilmente proponibile - IPP (20 mg/die in equivalente omeprazolico) (GRADO A) - H2 bloccanti non raccomandati (GRADO A)
Raccomandazioni (grado di evidenza) ASPIRINA A DOSI ANTIAGGREGANTI In generale non è indicata alcuna gastroprotezione (GRADO A) Se pregressa ulcera sanguinante, ricercare Hp, eradicare se positivo. A eradicazione avvenuta proseguire trattamento senza gastroprotezione (GRADO B) Se presenti fattori indipendenti di rischio, attuare gastroprotezione (GRADO A)
RACCOMANDAZIONI Grado di evidenza Terapia con steroidi / anticoagulanti La terapia steroidea di per sé non comporta gastrolesività né pertanto necessita di gastroprotezione profilattica (GRADO A) La terapia profilattica è raccomandata solo nei pazienti che assumono steroidi + FANS e/o aspirina a basse dosi (GRADO A) Nessun razionale alla gastroprotezione profilattica in corso di terapia anticoagulante La profilassi consiste nella razionalizzazione del dosaggio e nel monitoraggio La gastroprotezione profilattica è raccomandata solo nei pazienti che assumono anticoagulante + FANS (GRADO A)