Raccomandazioni evidence-based Abiraterone e cabazitaxel nel carcinoma della prostata metastatico (II linea di terapia) A cura del Gruppo Regionale Farmaci Oncologici (GReFO) Raccomandazione d uso n. 18 Aprile 2013 Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali Pag.
Gruppo Regionale Panel GReFO, membri Magrini Nicola - Coordinatore Gruppo GREFO - Area Valutazione del Farmaco. Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER) Ardizzoni Andrea - Oncologia, Az.Osp. di Parma Boni Corrado - Oncologia, Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia Borghi Athos - Medicina Interna, Az. Osp. Univ. Policlinico, Modena Cavanna Luigi- Oncologia, Ospedale di Piacenza Cioni Giorgio - Medicina Interna, Ospedale Pavullo, Ausl Modena Conte Pier Franco - Oncologia, Az. Osp. Univ. Policlinico, Modena Frassoldati Antonio - Oncologia Clinica, Az.Osp.Univ. di Ferrara Frezza Giovanni - Radioterapia, Ospedale Bellaria, Bologna Ibrahim Toni- Oncologia, IRST Meldola (FC) Leoni Maurizio - Oncologia, Ospedale di Ravenna - Ausl Ravenna Manghi Iva - Direttore Sanitario Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia Martoni Andrea Angelo - Oncologia, Az. Osp. Univ. Policlinico S Orsola-Malpighi, Bologna Tassinari Davide - Oncologia, Ospedale Infermi - Ausl Rimini CRF Valenti Danila - Oncologia e Cure Palliative, Ausl Bologna Viani Nilla - Dipartimento Farmaceutico, Ausl Modena Zamagni Claudio - Oncologia, Az. Osp. Univ. Policlinico S Orsola-Malpighi, Bologna Segreteria Scientifica GReFO Magrini Nicola - Farmacologo clinico - Coordinatore Gruppo GREFO - Area Valutazione del Farmaco. Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER) Banzi Maria Chiara - Oncologia, Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia - Area Valutazione del Farmaco. Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER) Longo Giuseppe - Onco-ematologia, Az. Osp. Univ. Policlinico, Modena Magnano Lucia - Farmacista, Area Valutazione del Farmaco. Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER) Barbara Paltrinieri - Editing e impaginazione, Area Sviluppo delle Professionalità per l Assistenza e la Salute Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER) Servizio Politica del Farmaco - Regione Emilia-Romagna Martelli Luisa Servizio Politica del Farmaco. Regione Emilia-Romagna Carati Daniela Servizio Politica del Farmaco. Regione Emilia-Romagna Sapigni Ester Servizio Politica del Farmaco. Regione Emilia-Romagna Trapanese Maria Servizio Politica del Farmaco. Regione Emilia-Romagna Regione Emilia-Romagna 2013 Tutti i diritti riservati. La riproduzione, in parte o totale, o la traduzione di questo documento sono consentite a condizione che venga citata la fonte e che la distribuzione non avvenga a fini di lucro o congiuntamente a prodotti commerciali. Il presente documento è stato commissionato dalla Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali della Regione Emilia Romagna coerentemente con le strategie definite dalla Commissione Terapeutica Regionale e realizzato da un gruppo di lavoro multidisciplinare col supporto metodologico dell Area Valutazione del Farmaco dell Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale e in collaborazione col Servizio Politica del Farmaco. Il presente documento va citato come: Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO). Abiraterone e cabazitaxel nel carcinoma della prostata metastatico, II linea di terapia. Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali, aprile 2013 Pag. 2
Premessa Il tumore della prostata è la patologia neoplastica più frequentemente diagnosticata nella popolazione maschile con un incidenza in crescita (190 casi/100.000 maschi/anno), fenomeno legato sia all aumentare dell età anagrafica che ad un maggior ricorso allo screening (PSA). La prevalenza è di 0.79% nel 2010, anch essa in aumento; l età mediana alla diagnosi è di 68 anni, e circa il 90% dei nuovi riscontri avviene dopo il 55 anno di età. Rappresenta la terza causa di morte per tumore nella popolazione maschile, con andamento sostanzialmente costante negli ultimi anni. Il trattamento ormonale rappresenta la principale strategia terapeutica nelle varie fasi di malattia. Qualora la malattia si dimostri non più ormonosensibile, la chemioterapia di riferimento in prima linea è oggi rappresentata da una monoterapia con docetaxel che ha dimostrato benefici significativi in termini di sopravvivenza e qualità di vita. Le linee guida sul carcinoma della prostata più aggiornate al momento sono quelle NCCN (versione 3.2012) ed ESMO (2010). Le linee guida ASCO sull argomento risalgono al 2007. Le LG italiane AIOM sono datate 2009. Linee guida più specifiche sono quelle EAU (European Association of Urology) la cui review è stata pubblicata nel 2011 su European Urology. Cabazitaxel è stato approvato dall FDA nel giugno 2010 ed Abiraterone nell aprile 2011; entrambi sono stati registrati in associazione a prednisone (10 mg/die) in seconda linea dopo fallimento di un precedente trattamento con docetaxel. Quesiti clinici 1. Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel, con PS 0-1 è raccomandabile l impiego di abiraterone insieme a prednisone o prednisolone? 2. Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel, con PS > 2 è raccomandabile l impiego di abiraterone insieme a prednisone o prednisolone? 3. Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel e con PS 0-1 è raccomandabile l impiego di cabazitaxel insieme a prednisone o prednisolone? 4. Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel e con PS > 2 è raccomandabile l impiego di cabazitaxel insieme a prednisone o prednisolone? Indicazioni registrate EMA/AIFA ZYTIGA (abiraterone) è indicato insieme a prednisone o prednisolone per il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel. JEVTANA (cabazitaxel) in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel. Pag. 3
Sintesi delle raccomandazioni Abiraterone, II linea Quesito clinico 1 Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel, con PS 0-1 è raccomandabile l impiego di abiraterone insieme a prednisone o prednisolone? Raccomandazione Positiva forte Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel, con PS 0-1, abiraterone insieme a prednisone o prednisolone dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte dei pazienti. Il panel, anche in confronto al cabazitaxel, ha espresso, dopo discussione, una raccomandazione positiva forte con una percentuale d uso atteso nella maggioranza dei pazienti (>70%) in buone condizioni generali (PS 1). Quesito clinico 2 Indicatore di monitoraggio: Sulla base della raccomandazione formulata il tasso di utilizzo atteso di abiraterone è >70% dei pazienti con PS 0-1. Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel, con PS > 2 è raccomandabile l impiego di abiraterone insieme a prednisone o prednisolone? Raccomandazione Raccomandazione formulata sulla base di: evidenze considerate di qualità moderata rapporto benefici/rischi favorevole (Vedi votazioni nel testo del documento) Lo studio registrativo di abiraterone, un RCT in doppio cieco, confrontato verso placebo, in pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione, in seconda linea, in maggioranza con un PS 0-1, ha mostrato un rilevante aumento della sopravvivenza di 4,6 mesi (15.8 vs 11.2 mesi; HR 0.74; 95%CI: 0.64-0.86) a favore del gruppo di trattamento. Anche per gli esiti secondari abiraterone ha mostrato un vantaggio rispetto a placebo: PFS (5.6 vs 3.6 mesi;p<0.001), tempo alla progressione del PSA (8.5 vs 6.6 mesi; p<0.0001), Response Rate relativo al PSA (29.5% vs 5.5%, p<0.0001). Gli eventi avversi registrati più frequentemente nel gruppo abiraterone rispetto a placebo sono stati eventi di tipo mineralcorticoide, ipokaliemia, ritenzione idrica ed ipertensione (55% vs 43% p<0.001) e infezioni delle vie urinarie (13% vs 7%, p= 0.002). Il tasso di interruzione del trattamento a seguito di eventi avversi è stato simile nei due gruppi (13% gruppo abiraterone vs 18% gruppo placebo) [dati relativi all analisi finale, follow-up mediano 20.2 mesi]. Negativa debole Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel, con PS > 2, abiraterone insieme a prednisone o prednisolone NON dovrebbe essere utilizzato, se non in pazienti particolari, ben informati e motivati. Raccomandazione formulata sulla base di: evidenze considerate di qualità bassa rapporto benefici/rischi incerto (Vedi votazioni nel testo del documento) Indicatore di monitoraggio: Sulla base della raccomandazione formulata il tasso di utilizzo atteso di abiraterone è intorno al 20% dei pazienti con PS > 2. Pag. 4
Cabazitaxel, II linea Quesito clinico 3 Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel e con PS 0-1 è raccomandabile l impiego di cabazitaxel insieme a prednisone o prednisolone? Raccomandazione Negativa debole Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel e con PS 0-1, il panel, anche in confronto ad abiraterone, ha espresso, dopo discussione, una raccomandazione negativa debole con una percentuale d uso atteso in una minoranza di pazienti (20%) in buone condizioni generali (PS 1). Conclusioni raggiunte sulla base di: evidenze considerate di qualità moderata rapporto benefici/rischi incerto Lo studio registrativo di cabazitaxel, un RCT in aperto, di confronto verso mitoxantrone, in pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione, in seconda linea, ha mostrato nella popolazione studiata con una netta prevalenza di pazienti con PS 0-1, un aumento della sopravvivenza globale di circa 2.4 mesi (15.1 vs 12.7 mesi, HR 0.70, 95%CI 0.59-0.83). Il cabazitaxel ha mostrato un vantaggio rispetto a mitoxantrone anche i termini di PFS (2.8 vs 1.4 mesi, HR 0.70 95%CI 0.64-0.86), di risposta obiettiva (14.4% vs 4.4%, p=0.0005) e di tasso di risposta del PSA (39.2% vs 17.8%, p=0.0002). Gli eventi avversi riportati più frequentemente per cabazitaxel rispetto a mitoxantrone sono principalmente di tipo ematologico: neutropenia febbrile (7.5% vs 1.3%), anemia di grado 3 (10.5% vs 4.9%) e leucopenia di grado 3 (68.2% vs 42.3%). Fra quelli di tipo non ematologico, la diarrea di grado 3 (6.2% vs 0.3%). La mortalità per eventi avversi, entro 30 gg dalla fine del trattamento, è risultata significativamente più alta nel gruppo cabazitaxel (rispettivamente 5% e 2%), principalmente a seguito di complicanze della neutropenia. Indicatore di monitoraggio: Sulla base delle considerazioni effettuate, il Panel concorda nel definire un tasso di utilizzo atteso di cabazitaxel intorno al 20% dei pazienti con PS 0-1. Quesito clinico 4 Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel e con PS > 2 è raccomandabile l impiego di cabazitaxel insieme a prednisone o prednisolone? Raccomandazione Negativa forte Nei pazienti con tumore della prostata metastatico, resistente alla castrazione, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel, con PS > 2, cabazitaxel insieme a prednisone o prednisolone NON deve essere utilizzato, se non in casi eccezionali opportunamente documentati. Raccomandazione formulata sulla base di: evidenze considerate di qualità bassa rapporto benefici/rischi incerto-sfavorevole Indicatore di monitoraggio: Sulla base della raccomandazione formulata il tasso di utilizzo atteso di cabazitaxel è <5% dei pazienti con PS > 2. Pag. 5
Indice Presentazione pag. 7 Contesto clinico pag. 7 Valutazioni generali del gruppo di lavoro pag. 8 Bibliografia pag. 17 Appendice 1. Metodologia pag. 18 Appendice 2. Definizione degli outcomes rilevanti per la valutazione dei benefici e dei rischi pag. 19 Appendice 3. Tabelle GRADE pag. 20 Pag. 6
Presentazione Il presente documento sull utilizzo di abiraterone e cabazitaxel nella terapia di II linea del carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione, fa parte di una serie di raccomandazioni evidence-based di alcuni nuovi farmaci oncologici elaborate al fine di individuarne gli usi appropriati. I farmaci oggetto di raccomandazioni sono farmaci di recente commercializzazione il cui bilancio tra i benefici e rischi risulta non chiarito in modo definitivo, spesso a seguito del limitato numero di prove di efficacia e sicurezza. A questo proposito la Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali ha costituito, su indicazione della commissione Regionale del Farmaco (CRF), un gruppo di lavoro multidisciplinare (oncologi, palliativisti, internisti, medici di medicina generale, farmacisti, medici di organizzazione e metodologi) della Regione Emilia Romagna (GReFO, Gruppo Regionale sui Farmaci Oncologici) con l obiettivo di approfondire le valutazioni di efficacia e sicurezza su specifici farmaci individuati dalla CRF. La CRF definisce i farmaci che necessitano di approfondimenti o della definizione di raccomandazioni da parte del Panel GReFO rispetto a farmaci che vengono immediatamente inseriti nel Prontuario regionale. Il Panel GReFO ha proceduto alla formulazione delle raccomandazioni con un approccio per quesiti e risposte, in alcuni casi le raccomandazioni sono state suddivise anche per sottogruppi di pazienti per rispondere alle reali necessità cliniche. Per la formulazione delle raccomandazioni, è stato applicato il metodo GRADE, un metodo sistematico e trasparente che definisce in una prima fase la qualità delle evidenze e il rapporto fra i benefici e i rischi per giungere successivamente alla forza delle raccomandazione. Infine, al Panel GReFO è stato chiesto di definire criteri e indicatori di uso atteso dei farmaci oggetto di raccomandazione sia come strumenti per il monitoraggio della aderenza alle raccomandazioni sia per una definizione indicativa del numero di pazienti in trattamento. L impegno assunto dal Panel GReFO è di produrre raccomandazioni in un tempo relativamente breve (indicativamente 3-4 mesi per ogni farmaco) al fine di essere tempestivi nella definizione del ruolo nella pratica clinica di farmaci potenzialmente innovativi. Contesto clinico Il tumore della prostata è la patologia neoplastica più frequentemente diagnosticata nella popolazione maschile con un incidenza in crescita (190 casi/100.000 maschi/anno), fenomeno legato sia all aumentare dell età anagrafica che ad un maggior utilizzo del PSA. La prevalenza è di 0.79% nel 2010, anch essa in aumento; l età mediana alla diagnosi è di 68 anni, e circa il 90% dei nuovi riscontri avviene dopo il 55 anno di età. Rappresenta la terza causa di morte per tumore nella popolazione maschile, con andamento sostanzialmente costante negli ultimi anni 1. Il trattamento ormonale rappresenta la principale strategia terapeutica nelle varie fasi di malattia. Qualora la malattia si dimostri non più ormonosensibile, la chemioterapia di riferimento in prima linea è oggi rappresentata da una monoterapia con docetaxel che ha dimostrato benefici significativi in termini di sopravvivenza e qualità di vita. Le linee guida sul carcinoma della prostata più aggiornate al momento sono quelle NCCN (versione 3.2012) ed ESMO (2010). Le linee guida ASCO sull argomento risalgono al 2007. Le LG italiane AIOM sono datate 2009. Linee guida più specifiche sono quelle EAU (European Association of Urology) la cui review è stata pubblicata nel 2011 su European Urology. Cabazitaxel è stato approvato dall FDA nel giugno 2010 ed abiraterone nell aprile 2011; entrambi sono stati registrati in associazione a 10 mg di prednisone in seconda linea dopo fallimento di un precedente trattamento con docetaxel. Pag. 7
Bibliografia EMA. Abiraterone (Zytiga ). Public Assessment Report EMA/CHMP/542871/2011. 21 July 2011 Disponibile on-line all indirizzo: http:// www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ medicines/human/medicines/002321/ human_med_001499.jsp&mid=wc0b01ac058001d124 (ultimo accesso maggio 2012) EMA. Cabazitaxel (Javtana ). Public Assessment Report. EMA/CHMP/66633/2011. 20 January 2011. Disponibile on-line all indirizzo: http:// www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/ human/medicines/002018/ human_med_001428.jsp&mid=wc0b01ac058001d124&jsena bled=true (ultimo accesso maggio 2012) AIRTUM working group. La prevalenza dei tumori in Italia. Epidem Prev 2010;34 (S2) European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer. 2010. disponibile on line all indirizzo: http://www.uroweb.org/guidelines/archive/? no_cache=1 (ultimo accesso maggio 2012) NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Prostate Cancer. V 3.2012. Disponibile on line all indirizzo: http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/f_guidelines.asp (ultimo accesso maggio 2012) follow-up. Annals of Oncology. 2010; 21 (S 5): v129 v133 (ultimo accesso maggio 2012) AIOM carcinoma della prostata. 2009. Disponibile on line all indirizzo:http://www.aiom.it/attivit% E0+Scientifica/Linee+guida/ Il+carcinoma+della+prostata/1,346,0 (ultimo accesso maggio 2012) De Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005. De Bono JS et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376:1147 54. Tannock IF et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative endpoint. J Clin Oncol 1996; 14(6), 1756-1764. Fizazi K et Al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: fi nal overall serviva analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind,placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 983 92 Horwich A. et Al. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and Legenda Qualità delle evidenze: alta moderata bassa Molto bassa Valutazione benefici/rischi: favorevole incerto sfavorevole Pag. 17
Appendice 1. Metodologia Il metodo GRADE suggerisce, in merito alla valutazione della qualità delle evidenze, di procedere valutando prima la qualità per singolo outcome e successivamente fqualità delle evidenze, considerando soltanto gli outcome ormulando un giudizio complessivo sulla essenziali (critici) per la formulazione della raccomandazione relativa al quesito clinico. La qualità delle evidenze è classificata (secondo il GRADE) in quattro categorie: alta, moderata, bassa, molto bassa. Partendo dalla qualità teoricamente alta di uno studio randomizzato, la qualità si può abbassare per alcuni fattori: bias nella conduzione e analisi dello studio, trasferibilità, incoerenza tra studi, stime imprecise, scelta del gruppo di controllo. Se la qualità è diversa fra i singoli outcome essenziali, il metodo suggerisce di utilizzare come qualità delle evidenze quella relativa all outcome critico che ha ricevuto il giudizio più basso. Il metodo prevede nelle fasi successive, la valutazione del rapporto tra i benefici e i rischi correlati all intervento e la formulazione della raccomandazione relativa al quesito clinico posto. Il panel ha deciso di effettuare la valutazione del bilancio tra benefici e rischi tramite votazione con esplicitazione dei risultati (rapporto: favorevole, incerto o sfavorevole). Infine, per la formulazione della raccomandazione, sulla base della qualità delle prove disponibili, dell entità dei benefici e dei rischi riportati negli studi, il panel ha proceduto, tramite votazione, alla formulazione della raccomandazione (direzione e forza). Si riportano i passaggi metodologici seguiti per la valutazione della qualità e l analisi delle evidenze disponibili che hanno condotto alla formulazione della raccomandazione: Analisi del contesto clinico Valutazione della qualità metodologica delle evidenze disponibili Sintesi dei benefici e dei rischi di abiraterone e cabazitaxel Valutazione dei benefici e dei rischi e votazione della raccomandazione. Pag. 18
Appendice 2. Definizione degli outcomes rilevanti per la valutazione dei benefici e dei rischi di abiraterone e cabazitaxel La definizione degli outcome considerati dal Panel necessari ai fini della valutazione delle evidenze disponibili e per la formulazione della raccomandazione è avvenuta tramite votazione dell importanza degli esiti di beneficio e di tossicità (secondo la classificazione GRADE: non importante/ importante/critico o essenziale). Di seguito si riporta la media delle votazioni per ogni esito e la relativa classificazione per importanza. Esiti di beneficio media importanza Sopravvivenza globale 7 critico Sopravvivenza libera da progressione (PFS) 7 critico Qualità della vita 7 critico Dolore 7 critico Tasso di riduzione del PSA 6 importante Tasso di risposta (Response rate) 5 importante Esiti di tossicità generale e specifica* media importanza Mortalità correlabile al trattamento 8 critico Tossicità di grado III o IV 8 critico Eventi CV 7 critico Neutropenia febbrile 7 critico Ipokalemia 6 importante Astenia di grado III o IV 6 importante Interruzione del trattamento in assenza di progressione 6 importante Ritensione idrica/edemi perifici 6 importante Alterazione test funzione epatica 6 importante Infezioni delle vie urinarie 6 importante Diarrea 6 importante Ipertensione 6 importante Vomito 5 importante Anemia 5 importante Leucopenia 5 importante Nausea 5 importante Il panel ha valutato l opportunità di inserire tra gli outcomes critici la qualità della vita. In generale, e forse in oncologia in particolare, la quantificazione della QOL rappresenta una problematica complessa, non tanto per la validazione dei questionari quanto per l effettiva capacità degli stessi di cogliere i diversi aspetti della tossicità da farmaci (acuta, tardiva e rischi di mortalità) che come mostrato da un recente lavoro (Trotti et al, Lancet oncology 2007) sono solitamente sottostimati nella valutazione della tossicità e che comunque non rappresentano quanto effettivamente misurato dalle scale di qualità della vita che restano quindi per molti aspetti strumenti di ricerca più che di valutazione dei pazienti nella pratica clinica. Il panel ha scelto di prendere in considerazione, ritenendola potenzialmente informativa, l outcome qualità della vita, ma di non abbassare la qualità delle evidenze qualora questa non sia riportata fra gli esiti degli studi in esame o sia di difficile interpretazione. *Cancer Therapy Evalua on Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0. Published August 9, 2006. h p:// ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applica ons/ctc.htm#ctc_ (ul mo accesso febbraio 2012) Pag. 19