FISIOPATOLOGIA E CLINICA DELLA MENOPAUSA E DEL CLIMATERTO MENOPAUSA Stefano Venturoli Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione Umana Università di Bologna Alma Mater Studiorum
DEFINIZIONE La Menopausa è un fenomeno fisiologico determinato dall A) esaurimento degli ovociti e caratterizzato dalla cessazione della 1) funzionalità ovarica e della 2) capacità di produrre estrogeni. Coincide con l assenza del mestruo (epifenomeno) convenzionalmente definito superiore ad un periodo di sei/dodici mesi. Il Climaterio è l intero periodo lungo il quale si avvia la riduzione della capacità riproduttiva, si realizza definitivamente l esaurimento ovarico e si consolida lo stato menopausale con la definitiva inattività dell ovaio e la nuova condizione clinica.
EPIDEMIOLOGIA La donna italiana entra in menopausa fisiologica, mediamente, a 50/51 anni, ma è comunque considerata fisiologica se compare dopo i 45 anni: il 95 % delle donne entra in menopausa tra i 45 e i 55 anni La menopausa precoce è considerata tale se la cessazione della attività ovarica avviene prima dei 40 anni: Il principale elemento causale dell epoca di comparsa della menopausa è di natura genetica. Non è certo che l età di insorgenza venga influenzata da altri fattori come l epoca del menarca, la razza, le gravidanze o l allattamento, anche se fumo, famigliarità e bassa stato socio economico sembra possano avere una minima influenza.
FISIOPATOLOGIA La menopausa è determinata dall esaurimento del patrimonio ovocitario per il fenomeno della atresia,, secondo un progetto geneticamente determinato per ogni individuo: Solo eventi esterni molto gravi possono modificare l età della menopausa, come nel caso di ovariectomia chirurgica, trattamenti o incidenti radianti o uso di chemioterapici antiblastici.
DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO Accelerato dai 37 anni Te Velde Maturitas,, 1998
All epoca della menopausa -permangono nelle ovaia solo alcune centinaia di ovociti che tuttavia -perdono progressivamente la capacità di rispondere agli stimoli delle gonadotropine -producendo sempre meno estrogeni, ma anche androgeni e altre sostanze quali Inibinaed Ormone Antimulleriano
CONSIDERAZIONE Il prolungamento della vita media della donna realizzato nell ultimo secolo deve fare attentamente considerare che essa trascorre circa un terzo del suo percorso vitale in menopausa e in una condizione di prolungata carenza estrogenica Tutto ciò la espone, nel breve e nel lungo termine, a cambiamenti fisici e psichici e a fenomeni biologici negativi, spesso francamente patologici, con un peggioramento della qualità di vita.
COSA CARATTERIZZA LA MENOPAUSA?
PROFILO ENDOCRINO La menopausa conclamata si caratterizza per un preciso quadro endocrino: A) Elevati livelli di FSH ed LH, B) Bassi livelli di Estradiolo, C) Diminuiti livelli di Androgeni (Androstenedione e Testosterone) D) Totale assenza di Progesterone. INOLTRE, dai 35 anni i follicoli iniziano a perdere la capacità di produrre Inibina, una glicoproteina che è in grado di determinare una inibizione della produzione e della secrezione dell FSH.
L aumento dell FSH inizialmente compensa la ridotta capacità secretoria dell ovaio - mantenendo una normale steroidogenesi - favorisce il mantenimento della ciclicità mestruale ed ovulatoria. Con l aumento inarrestabile dell FSH e il calo degli estrogeni prodotti dai follicoli, il loro retrocontrollo negativo sull ipotalamo e sull ipofisi viene meno e cominciano a comparire le prime irregolarità mestruali.
PROFILO MESTRUALE le prime irregolarità mestruali sono rappresentate inizialmente dall alternanza di cicli polimerroici, oligomenorroici o eumenorroici o menorragici. si realizzano il a) raccorciamento della fase follicolare e i fenomeni di b) insufficienza del corpo luteo mentre compaiono i primi c) cicli anovulatori e successivamente la franca anovulatorietà, inizialmente saltuaria, ma sempre più ricorrente. Infine compaiono i fenomeni amenorroici con periodi di assenza del mestruo sempre più frequenti e di maggiore durata, fino alla definitiva assenza di qualsiasi forma di mestruazione.
PROFILO METABOLICO Il profilo lipidico cambia significativamente già nella premenopausa. Aumentano i Trigliceridi, il Colesterolo totale e l LDL ( low-density lipoprotein) mentre diminuisce l HDL (high-density lipoprotein). * Gli estrogeni in età fertile esercitano effetti benefici sui livelli dei lipidi nel sangue favorendo il mantenimento di livelli elevati di lipoproteine ad alta densità con la sintesi di apoproteina A1 (principale fraz. Proteica x la sintesi dell HDL) (e quindi agevolando l allontanamento del Colesterolo dal circolo) e di bassi livelli di lipoproteine a bassa densità (che risultano essere al contrario, fattori aterogenici). * Tale effetto protettivo si perde nell età menopausale per la diminuzione degli estrogeni.
PROFILO METABOLICO e quello insulinemico si modificano con l invecchiamento (e in menopausa): si realizza una diminuzione della sintesi pancreatica di insulina ed una condizione di progressivo aumento della resistenza periferica all insulina. Il ruolo dell assetto endocrino tipico della menopausa partecipa indirettamente (aumento del rapporto androgeni/estrogeni) al peggioramento dei meccanismi di aterogenesi e del metabolismo dei lipidi. Il metabolismo glicidico
Massa Grassa La massa grassa, la quantità e la disposizione, si modifica con l età e con la menopausa Il grasso addominale che è metabolicamente attivo, aumenta e assume * caratteristiche androidi partecipando significativamente ai cambiamenti endocrini del periodo, anche se i meccanismi che sottendono i rapporti con le ovaia e il SNC rimangono ancora oscuri.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI La carenza estrogenica e l iperandrogenismo relativo comportano non infrequentemente la comparsa di *sintomi specifici e possono tradursi in * effetti sistemici multipli. Sintomi ed effetti sistemici precoci : - sintomi vasomotori - sintomi psicologici e alterazioni del benessere generale Sintomi ed effetti sistemici tardivi - disturbi distrofici - patologie osteoporotiche - modifiche metaboliche - patologie cardiocircolatorie
Sintomi Vasomotori Le vampate costituiscono il sintomo più frequentemente riportato dalla donna in menopausa: ne soffre il 70/80 % delle donne. Sono percepite e riferite come improvvise sensazioni di calore, per lo più localizzate al viso, frequentemente associate a profuse sudorazioni, specialmente nelle ore notturne, della durata molto variabile da 60/90 secondi ad alcuni minuti. Sono frequentemente seguite da sensazioni di freddo e il fenomeno nel suo insieme dipende da una instabilità vasomotoria correlata alla carenza degli estrogeni e alle modifiche dei sistemi noradrenergico, dopaminergico ed oppioide.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI Disturbi del sonno, variazioni dell umore, della sessualità e modifiche del Sistema Nervoso Centrale Le fasi del sonno sono squilibrate e il riposo notturno è disturbato e a volte diviene praticamente impossibile: la fase di attesa del sonno si allunga, la durata del sonno si accorcia e la fase di riposo ad occhi aperti rende angosciante il momento della ripresa delle attività quotidiane. Le donne con disturbo del sonno sono frequentemente nervose e irritabili, riducono capacità ideativa, memoria e concentrazione e hanno problemi relazionali.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI Modifiche cutanee, dei capelli, dei peli e delle unghie Con il declino degli estrogeni si perde la loro azione trofica sulla pelle, sugli annessi cutanei, e sulle unghie. La pelle diviene più sottile, più trasparente, meno resistente e meno elastica, per calo dei fibroblasti e del collagene. All opposto il persistere della produzione degli androgeni può determinare aumento della peluria labiale e facciale e rarefazione dei peli pubici e alopecia.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI Distrofia Genito-Urinaria L apparato genitale femminile ( l epitelio vaginale, la cervice uterina, l endocervice, l endometrio e il miometrio) e quello urinario (il tessuto uroepiteliale), hanno una comune origine embrionaria e sono entrambi sensibili agli stimoli trofici degli estrogeni la cui cronica mancanza in menopausa determina una distrofia dei tessuti e la comparsa di sintomi e danni organici. La vulva diventa pallida e asciutta, diminuisce il sottocute e la cute si assotilia con progressiva diminuzione delle piccole e grandi labbra. L ostio vaginale e il canale vaginale perdono in elasticità e diminuiscono di calibro, costituendo spesso un ostacolo ai rapporti sessuali.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI Osteopenia e Osteoporosi E una condizione caratterizzata da diminuzione della massa ossea e da un calo del suo contenuto in Calcio. E presente una alterazione della struttura architettonica dell osso che presenta una trabecolatura rarefatta e più fragile. La demineralizzazione ossea è una conseguenza del processo di invecchiamento e nella donna ma accelera e si aggrava in tutte le condizioni di * ipoestrogenismo cronico. La densità dell osso diminuisce dell 1-2 % ogni anno dopo la menopausa e il calo è particolarmente evidente entro i primi 5-10 anni della menopausa.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI Osteopenia e Osteoporosi L interessamento della osteoporosi coinvolge sia l osso corticale che quello trabecolare: è più precoce nelle vertebre e successivamente interessa le ossa lunghe, ed in particolare il femore, omero, ulna e radio. All età di 70 anni ne soffre circa il 40 % delle donne con *fratture spinali e femorali numericamente superiori alle percentuali riferite per gli uomini. Le fratture del femore ( ma anche delle vertebre) sono la conseguenza diretta dell osteoporosi e comportano frequentemente gravi inabilità e spesso sono * causa di morte stimata tra il 5 e il 20 % di tutte le fratture.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI Dismetabolismo e patologia cardiovascolare Nel periodo menopausale l incidenza di patologie vascolari, particolarmente quelle di natura ischemica, aumenta significativamente dipendendo in gran parte dalle modificazioni in senso aterogenico del profilo lipidico del periodo, in cui non esiste più la protezione estrogenica. Il deposito dei grassi all interno della parete arteriosa determina una complessa azione che si traduce comunque in un ostacolo emodinamico e nell occlusione del vaso, determinando nel caso di interessamento delle coronarie, *angina ed infarto, o nel caso delle carotidi, * l ictus.
TERAPIA
PREMESSA E indubbio che la carenza ormonale menopausale è la causa diretta (o una importante concausa) di numerosi sintomi, danni organici e disturbi funzionali che spesso modificano in modo significativo, la qualità di vita della donna e il suo stato di salute psicofisica. Deve essere enfatizzato che oggi la donna permane in questa condizione biologica per un periodo molto più lungo del passato in relazione all allungamento delle sue aspettative di vita media ed è conseguentemente esposta ai rischi connessi.
PREMESSA Comunque ogni donna oggi deve essere consapevole che un corretto stile di vita la può salvaguardare dai danni della menopausa. A tutte le donne deve essere consigliata una dieta povera di grassi e ricca di calcio (latticini, legumi, farina di soia) con un corretto apporto di vitamina D. Inoltre la donna deve prevedere un regolare esercizio fisico (camminare almeno trenta minuti al giorno con passo sostenuto), cercare di prevenire l aumento di peso, evitare il fumo e l abuso di alcool.
PREMESSA Se i cambiamenti (sintomi e danni) che si instaurano in menopausa derivano dalla * carenza dell estradiolo prodotto dalle ovaia. * La reintroduzione dello steroide nell organismo femminile è l obiettivo della terapia con la riduzione o l eliminazione dei sintomi e i danni organici connessi direttamente o indirettamente al calo estrogenico.
LINEE GUIDA PER LA Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) La TOS non deve essere consigliata e somministrata senza una chiara indicazione, motivazione e progettualità. La TOS deve essere sempre personalizzata e adattata, sulla base della età di comparsa della menopausa (prima o dopo i 45 anni), delle abitudini di vita e della tipologia di attività della donna (vita attiva o sedentaria), dei sintomi, della loro entità (implicanti o meno, un peggioramento della qualità della vita), ma anche sulla reale necessità di sviluppare eventi preventivi (come per l osteoporosi).
LINEE GUIDA PER LA Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) La TOS prevede il ricorso ad una ampia gamma di prodotti ormonali e di vie di somministrazione con differenti benefici e rischi. la personalizzazione quindi deve tenere conto della differente tipologia dell ormone, in particolare dell estrogeno (estrattivo, sintetico, naturale), della combinazione estro progestinica (sequenziale o combinata), delle modalità di somministrazione (orale o trans dermica) e dei dosaggi (orientativamente i più bassi possibile, in grado di ottenere l effetto desiderato).
LINEE GUIDA PER LA Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) Il Progesterone o alcuni (selezionati) progestinici debbono essere sempre somministrati quando si usano gli estrogeni per via sistemica nelle donne con utero per regolare lo sfaldamento endometriale e prevenire l iperplasia endometriale da sbilancio estrogenico.
ESTROGENI L Estradiolo Emiidrato, ( somministrato per via trans dermica, sia mediante cerotti che mediante gel) e l Estradio Valerato micronizzato (somministrato per via orale ), che si convertono rapidamente a 17 β Estradiolo (la forma estrogenica fisiologicamente attiva nell organismo femminile), sono gli unici estrogeni oggi disponibili in Italia, mentre gli Estrogeni Coniugati Equini, di estrazione animale, non sono più in uso nel nostro paese. Il dosaggio estrogenico generalmente impiegato (molto basso) è quello rappresentato da 1 o 2 mg die.
PROGESTINICI Il Noretisterone Acetato e il Levonorgestrel derivati del 19 Nor Testosterone, il Drospirenone derivato dello Spironolattone, il Ciproterone Acetato e il Medossiprogesterone Acetato derivati dal Idrossi Progesterone, il Diidrogesterone derivato del Progesterone e il Nomegestrolo derivato dal 19 Nor Progesterone sono i progestinici utilizzati nella TOS. Sono sempre in associazione con l estrogeno, sia nei preparati orali che in quelli trans dermici, utilizzati con dosi differenti in relazione al differente tipo di preparato (combinato o sequenziale) e via di somministrazione.
Indicazioni Esistono alcune situazioni sintomatologiche e condizioni cliniche in cui la TOS trova indicazioni codificate e condivise mentre per altre esistono incertezze o controversie. I sintomi vasomotori rappresentano l indicazione primaria della TOS e la loro riduzione o la scomparsa viene realizzata nella totalità dei casi. I sintomi urogenitali legati alla vaginite ed uretrite distrofica hanno una precisa indicazione alla terapia sia sistemica che topica I disturbi psico-emozionali, dell umore e del comportamento, oltre ai disturbi sessuali e della sessualità, i dolori articolari e muscolari, secondo l IMS, rientrano fra le indicazioni alla terapia ormonale. L osteoporosi, sia per quanto riguarda la fase preventiva che per la curativa beneficia indiscutibilmente della TOS riducendo il rischio di fratture ossee.
Indicazioni La prevenzione della patologia cardiovascolare è un importante obbiettivo da perseguire in menopausa, epoca in cui la patologia aumenta significativamente. L indicazione è ancora oggi molto discussa e non esiste un accordo nell attribuire alla TOS un ruolo nella prevenzione primaria e secondaria della patologia cardiovascolare. L orientamento di molti studiosi e di alcune organizzazioni sanitarie è tuttavia quello di attribuire un significato positivo all uso degli ormoni in determinate situazioni cliniche considerando l effetto protettivo che gli estrogeni sviluppano sul dismetabolismo lipidico e nella trasformazione aterogenica dei vasi
Rischi Il problema dei rischi è ancora oggetto di accesa discussione fra clinici e studiosi: esistono tuttavia condizioni definite ed altre incerte Tromboembolismo venoso E noto da tempo che l utilizzo di estrogeni per via orale determina un aumento del rischio tromboembolico venoso (di 2-3 volte) Il rischio è maggiore durante il primo anno di terapia e secondario all elevato dosaggio utilizzato e in misura ancora superiore ai fattori personali di rischio (obesità, fumo, attività sedentaria) In effetti l estrogeno per via orale (e non quello per via trans dermica), è sottoposto ad un effetto di primo passaggio epatico e interviene sull equilibrio tra fattori procoagulanti e antitrombotici, aumentando le concentrazioni plasmatiche di protrombina, diminuendo le concentrazioni di Antitrombina e la resistenza alla proteina C attivata.
Rischi Patologia cardiovascolare Alcuni studi all inizio degli anni 2000 misero in evidenza un importante e significativo aumento di infarti del miocardio ed ictus e degli eventi trombo embolici nelle utilizzatrici di Estrogeni a derivazione Equina in associazione al Medrossiprogesterone acetato; questi studi sono stati tuttavia ridimensionati e molte delle criticità segnalate oggi non hanno più ragione di essere. donne italiane che fanno ricorso alla TOS. Certamente devono essere sempre stimolate ed attuate le azioni preventive primarie verso la patologia cardiovascolare rappresentate dalla cessazione del fumo, dal controllo alimentare e del peso, dalla riduzione della pressione sanguigna, dal controllo sistemico degli zuccheri e lipidi. Deve inoltre essere tenuto sempre presente che l epoca dell avvio della terapia, la dose dei farmaci utilizzata e la via della loro somministrazione sono fattori critici per il determinismo della patologia cardiovascolare: la TOS può essere cardio-protettiva se iniziata subito all avvio della menopausa
Rischi Tumore della mammella Il rischio complessivo di neoplasia maligna mammaria con l utilizzo (durante o pregresso) di TOS è piccolo ma esiste: il Rischio Relativo è di 1.2 e l incidenza del tumore mammario passa da 30 a 36 casi ogni 10000 donne, per anno. Il rischio non sembra variare significativamente con i vari tipi di terapia, in particolare non sono state osservate differenze tra formulazioni contenenti differenti tipi di estrogeni, differenti progestinici o vie di somministrazione, anche se la via trans dermica potrebbe implicare minori rischi. Non è ancora chiaro se l associazione tumori/uso di ormoni sia dovuto allo sviluppo di un nuovo tumore maligno o alla preesistenza di un tumore clinicamente silente e non diagnosticabile, evidenziato da una più rapida crescita indotta dalla stimolazione ormonale.
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