Radiobiologia il Modello Lineare Quadratico in Brachiterapia

BRACHITERAPIA: ASPETTI FISICI, CLINICI E NORMATIVI Lecco, 19 Maggio 2010 Radiobiologia il Modello Lineare Quadratico in Brachiterapia P. Mangili Servizio di Fisica Sanitaria Ospedale S. Raffaele - Milano

Fattori fisici che influenzano la risposta biologica -Tipo ed Energia delle radiazioni ionizzanti -Entità della Dose Assorbita -Distribuzione della dose assorbita nello Spazio e nel Tempo In Brachiterapia la distribuzione di dose entro il volume bersaglio è estremamente eterogenea sia rispetto alla dose totale sia rispetto al rateo di dose con cui viene erogata

Danno biologico Azione diretta La radiazione agisce direttamente con la molecola (es: DNA) provocando un danno (es: rottura dell elica) Azione indiretta La radiazione interagisce con l acqua, si formano dei mediatori chimici del danno (radicali liberi) che interagiscono con le molecole organiche Il danno da radiazione è dovuto principalmente (70%)

Danno biologico I mediatori del danno da radiazioni derivano in gran parte da fenomeni fisico-chimici collegati alla radiolisi dell acqua Essa provoca la formazione di radicali liberi e di altre sostanze altamente reattive (ad es H2O2) che portano il danno lontano dal punto di interazione In una cellula ci sono circa 1014 molecole l acqua occupa i 4/5 in peso

Danno biologico I radicali liberi hanno un libero cammino medio pari al doppio del diametro dell elica del DNA

Danno biologico: effetto ossigeno I radicali liberi prodotti nel DNA possono essere riparati in condizioni di ipossia, mentre la presenza di ossigeno favorisce la formazione di perossidi Oxygen enhancement ratio = Radiation dose in hypoxia Radiation dose in air ambienti poco ossigenati sono più radioresistenti

Danno biologico: ruolo del DNA La radiosensibilità del nucleo è almeno tre volte quella del citoplasma Si ritiene che questo sia dovuto alla alta concentrazione di DNA nel nucleo Il DNA ha due funzioni: autoduplicazione trasmissione caratteri ereditari controllo sintesi proteica funzioni specifiche della cellula

Danno biologico: ruolo del DNA Il danno al DNA e alla base di tutti gli effetti biologici prodotti dalle radiazioni (morte cellulare, mutazioni, carcinogenesi). Sono stati riportati oltre 100 tipi di lesioni sul DNA Rottura in una catena od in entrambe le catene in punti lontani Riparo completo Riparo incompleto mutazioni Rottura in entrambe le catene (doppia) in punti vicini Separazione, cromatidi (subunità di cui sono costituiti i cromosomi) morte cellulare, mutazione, carcinogenesi

Danno biologico: ruolo del DNA 1 Gy fascio X su una cellula: 1000 rotture singole 100 rotture doppie 50% morte riproduttiva 50% delle rotture vengono riparate dalla cellula

Danno biologico: effetti a livello cellulare Morte della cellula Perdita della capacità proliferativa (morte riproduttiva) Perdita o alterazione di funzioni cellulari specifiche Alterazioni dell informazione ereditaria: aberrazioni cromosomiche mutazioni geniche a carico di cellule somatiche, con manifestazioni fenotipiche nei cloni cellulari derivati dalla cellula irradiata; a carico di cellule germinali, con manifestazioni fenotipiche negli individui delle

LE 5 R DELLA RADIOBIOLOGIA RECUPERO (capacità di riparare i danni subletali) RIDISTRIBUZIONE (dopo prima irradiazione, cellule in fase radioresistente possono progredire in fase più radiosensibile) RIOSSIGENAZIONE (cellule ipossiche aumentano la propria radiosensibilità per aumentato apporto di ossigeno) RIPOPOLAMENTO (per esposizioni prolungate, le cellule sopravviventi possono proliferare durante il trattamento) RADIOSENSIBILITA

IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA La modellistica degli effetti biologici delle radiazioni permette di definire, in termini matematici, l'andamento della curva di inattivazione cellulare e di quantificare l'efficacia di un trattamento radioterapico

IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA S = exp( [α D + β D ]) 2 ln S = α D + β D S = Frazione di cellule sopravviventi α = Probabilità di danno letale β = Probabilità di danno sub-letale 2

IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA α/β = dose alla quale le due componenti di inattivazione cellulare si equivalgono Tumori / Tessuti a risposta precoce α/β : 5 20 Gy Tessuti a risposta tardiva α/β : 1 4 Gy Per i tumori la curva è inizialmente più ripida mentre per i tessuti a risposta tardiva presenta una spalla più marcata FRAZIONAMENTO

IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA JF Fowler

IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA? JF Fowler

IL MODELLO LINEARE QUADRATICO: RADIOSENSIBILITA A basse dosi o a bassi dose rate prevale la componente lineare CG Orton

ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Frazioni multiple ln S = N (α D + β D ) 2 N = numero di frazioni Si suppone che ogni frazione riduca la sopravvivenza cellulare in uguali incrementi brachiterapia FHDR vs CLDR

ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q CG Orton

ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Esiste una dose per frazione (dose rate) limite oltre la quale solo la componente α contribuisce all'inattivazione cellulare CG Orton

ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q G. Steel

ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Ripopolamento cellulare 0.693T ln S = N (α D + β D ) T pot 2 T = tempo totale di terapia (per EBRT n fraz. * 1.4 [5g/sett]) Tpot = tempo potenziale di duplicazione Diminuisce l efficacia dell inattivazione cellulare segno negativo S exp(0.693t/tpot)

ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Diminuendo il dose rate e per differenti valori di Tpot deve essere aumentata la dose fisica per ottenere lo stesso effetto biologico G. Steel

ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q G Steel JF Fowler

ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Recupero cellulare durante l irradiazione 0.693T ln S = N (α D + Gβ D ) T pot 2 G = Funzione del tempo di irradiazione, del rateo di dose e del rateo di recupero dal danno sub-letale

ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Il recupero dal danno sub-letale e il fattore che altera maggiormente l effetto della radiazione nel range di dose rate 1Gy/h 0.3 cgy/h. La cinetica del processo e supposta essere una funzione esponenziale del tempo exp(µt) (in realta il recupero pare seguire una cinetica multifasica piu complessa) Tessuti a risposta tardiva: µ = 0.46 h-1 (T1/2 = 1.5h) Tumori: µ = 0.46 1.4 h-1 (T1/2 = 1.5h 0.5h) ca Prostata: T1/2 = 16 min (Wang et al. 03)

ICRU report 38 Low Dose Rate (LDR): 0.4 2 Gy/h (6.6 33 cgy/min) Medium Dose Rate (MDR): 2 12 Gy/h (33 200 cgy/min) High Dose Rate (HDR): > 12 Gy/h ( >200 cgy/min) Pulse Dose Rate (PDR) Permanent Low Dose Rate (dose rate iniziale < 0.4 Gy/h)

Per HDR e CLDR 2 1 e G= 1 µt µt µt t = tempo di irradiazione per singola esposizione µ = costante di recupero = 0.693T 1/2

Per CLDR e HDR G 1 per t 0 G 0 per t La curva di sopravvivenza e lineare quadratica per irradiazioni brevi, ma quando il dose rate viene abbassato e la durata della esposizione protratta, la curva progressivamente perde il suo termine quadrato incomplete repair model

Per PDR No recupero Recupero Il grafico mostra l andamento dei danni subletali. Dopo un primo impulso, il numero di danni non riparati all inizio del secondo impulso dipenderà sia dai danni subletali creati durante il primo impulso sia dal rateo di recupero durante il gap

Per PDR 2 G= µt ny SY 1 nµ t 2 S = ( nk K nk 2 Z + K n+ 1 Z n ) /(1 KZ ) 2 Z= e µt ;Y = 1 Z ; K = e µx X = intervallo di tempo tra due impulsi successivi n = numero di impulsi

Per PDR

Per LDR con sorgenti permanenti [ ] [ ] 1 2R 1 2λ T ( µ + λ )T G= 2 1 e 1 e D ( µ λ ) 2λ µ +λ 2 0 λ = costante di decadimento della sorgente R0 = rateo di dose iniziale D0 = R0 / λ = dose prescritta R0 D= (1 e λ T ) λ = dose raggiunta dopo un tempo T

Per LDR con sorgenti permanenti Teff = tempo efficace di trattamento, tempo al quale il rate di inattivazione cellulare è così basso che non può competere con il ripopolamento cellulare (wasted dose) S T Teff = 0 T = Teff [ 1 = ln 1.44 R0α T pot λ ]

EFFETTO DOSE RATE J. Bedford

DISTRIBUZIONE DI DOSE Peculiarita della distribuzione di dose: elevata elevata conformalita dose rate disomogeneita variazione In Brachiterapia l inattivazione cellulare non ha un andamento lineare rispetto alla dose, questo fa si che la dose prescritta/media/minima non rifletta l efficacia biologica della Brachiterapia

DOSE BIOLOGICAMENTE EFFICACE ln S E BED = D * RE RF = = =... α α G BED = ND (1 + D ) No proliferazione α /β D = Dose Totale RE = Efficacia Relativa RF = Fattore di ripopolamento

DOSE BIOLOGICAMENTE EFFICACE Il BED misura l entità di danni letali subiti da un particolare tessuto, dipende da: Dose fisica Rateo di dose Tempo di esposizione Dose per frazione Intervallo di tempo tra frazioni

DOSE EQUIVALENTE UNIFORME ln S EUD = α + β d 1.4γ / d Definita come la dose che, se distribuita uniformemente, comporta la stessa inattivazione cellulare all interno del volume bersaglio della reale distribuzione di dose non uniforme

EUD - BED La presenza di un gradiente di dose assicura una variazione sia della dose che del rateo di dose con la distanza dalla sorgente -> superfici isoeffetto Il BED equivalente, all interno di un tessuto irradiato non uniformemente, puo essere ottenuto considerando l integrale delle cellule inattivate all interno del volume di interesse

S= ν i Si i S è la frazione di cellule sopravviventi per l intero volume bersaglio νi è la frazione di volume alla dose i-esima ricavata dal DVH cui corrisponde la frazione Si di cellule sopravviventi. La densità di cellule clonogeniche è supposta costante in tutto il volume

DOSE BIOLOGICAMENTE EFFICACE EUD No per impianti permanenti o per distribuzioni di sorgenti complesse

TCP (Tumor Control Probability) Probabilita di controllo del tumore: viene calcolata sulla base della frazione di cellule clonogeniche sopravviventi, si suppone seguire una distribuzione di Poisson TCP = e Nc S = e N c exp( α *BED ) Nc=numero di cellule clonogeniche (supposta distribuzione uniforme) La probabilità di controllo è legata al numero di cellule presenti a fine trattamento: TCPTot= ΠiTCPi

DVH

DVH

DVH

PARAMETRI NON INCLUSI NEL MODELLO L-Q Ridistribuzione Riossigenazione Apoptosi Effetto dose-rate inverso Contrazione volumetrica Mappatura tumorale (funzionalita ; targeted radiotherapy) Terapie concomitanti (cfr. ormono terapia, radiosensibilizzanti, chemioterapia.)

PARAMETRI NON INCLUSI NEL MODELLO L-Q Ridistribuzione E il processo piu importante sotto 1Gy/min. Puo portare alla sincronizzazione in G2 e M (G2 block) con conseguente aumento della radiosensibilita Una diminuzione del rateo di dose o un aumento della durata del trattamento puo aumentare l inattivazione cellulare

Ridistribuzione Mitosi/Meiosi G2 controllo 4-6 h 24 h 8-12 h G1 controllo 9-12 h Duplicazione DNA

Ridistribuzione La cellula è radiosensibile: mitosi G2 La cellula è meno radiosensibile in S (sintesi DNA) G1 La maggior parte delle cellule si trova nelle fasi (G1 e S) MENO radiosensibili!!!

PARAMETRI NON INCLUSI NEL MODELLO L-Q Riossigenazione E un processo relativamente lento dovuto all eliminazione delle cellule ossigenate ed alla conseguente contrazione volumetrica (riduzione distanza intercapillare). Altri meccanismi possono essere pero implicati, quale il ricircolo in vasi chiusi che porta ad una riossigenazione acuta delle cellule ipossiche Puo essere importante nella LDR e permanente L OER associato alla irradiazione a basso dose rate e stato stimato 1.6-1.7 (vs 3 per HDR)

Riossigenazione

PARAMETRI NON INCLUSI NEL MODELLO L-Q Apoptosi Morte cellulare autoindotta o programmata Le radiazioni ionizzanti si sono dimostrate un potente agente induttore di apoptosi in alcuni sistemi biologici

PARAMETRI NON INCLUSI NEL MODELLO L-Q Effetto dose rate inverso Per alcune linee cellulari si è riscontrata una ipersensibilità alle basse dosi (<1Gy). Più precisamente: HRS (Hyper-radiosensitivity) per dosi ~ 0.3 Gy IRR (Increased radioresistance) per dosi comprese tra ~ 0.3 Gy e 0.6 Gy. Per dosi superiori a 1 Gy la curva di sopravvivenza risulta ben descritta dal modello lineare quadratico

Effetto dose rate inverso Joiner s Induced Repair model B. Marples

UTILITA DEL MODELLLO Comparazione tra modalità di trattamento Comparazione tra piani di trattamento Valutazione qualità del trattamento radiante?

UTILITA DEL MODELLLO Comparazione tra schemi di trattamento Ipotesi: tessuti a risposta precoce: α/β = 10Gy T 1/2=1h tessuti a risposta tardive: α/β = 3Gy T 1/2=1.5h No proliferazione tra frazioni

UTILITA DEL MODELLLO

Utilizzo clinico del modello Cervice Uterina equivalenza tra (P. Scalliet, 93;G. Orton, 97): HDR 6 fr. di 6.5 Gy LDR 72 h a 0.8Gyh-1 Ipotesi: -ricupero cellule tumore > cellule tessuto normale -dose effettiva per tessuto sano pari all 80% di dose effettiva per tumore (risparmio geometrico)

Utilizzo clinico del modello

G Steel

Utilizzo clinico del modello Prostata Parametri radiobiologici misure in vitro 96 98 93

Utilizzo clinico del modello Prostata Parametri radiobiologici estrapolati da dati clinici α= 0.15 ± 0.04 Gy-1 α/β = 3.1 ± 0.5 Gy α= 0.26 α/β = 1.2 Gy Brenner et al. 02 α=0.036 α/β = 1.5 Gy Brenner et al. 99 α=0.04 α/β = 1.49 Gy α=0.3 α/β = 3 Gy α/β = 8.5 Gy (ossiche) α=0.26 α/β = 15.5 Gy (ipossiche) Wang. et al. 03 Fowler et al. 01-05 King et al. 00 Nahum et al. 03

Utilizzo clinico del modello Prostata Differenze radiobiologiche tra Au-198, I-125, Pd-103 (R.G.Dale, 88; C.Ling, 92) giungono a risultati opposti per Au e I utilizzano valori diversi per i parametri Recupero dal danno sub-letale T1/2 = 16 min T1/2 = 114 min T1/2 = 90 min Wang et al. 03 Fowler et al. 01 King et al. 00

ESTENSIONI DEL MODELLO L-Q Misura in-vivo di Tpot range: 16-61 giorni (media 34) Haustermans et al 97 range: 15 170 giorni (media 42) Haustermans et al 00 Tpot= 60 giorni (Basso rischio) 30 giorni (Medio rischio) 10 giorni (Alto rischio) King et al. 00 Tpot= 42 giorni valore piu frequentemente utilizzato in letteratura

Teff = tempo efficace di trattamento α (Gy-1) Tpot (giorni) Teff (giorni) I-125 0.15 42 234.1 Wang 145 Gy 0.04 42 120.8 Fowler T1/2 = 59.4 0.036 42 111.8 Brenner 0.26 42 281,2 Brenner Nahum 0.3 60 324.1 King Pd-103 0.15 42 93.9 Wang 125 Gy 0.04 42 61.6 Fowler T1/2 = 16.97 0.036 42 59 Brenner 0.26 42 107.4 Brenner Nahum 0.3 60 119.6 King

Utilizzo clinico del modello Prostata calcolo del TCP (11 pz) (C.Ling, 93) range: 57-99 paz. con TCP=57 ha avuto un rialzo del PSA entro 6 mesi dall impianto

Utilizzo clinico del modello Prostata King et al., 00

King et al 00

Conclusioni Il Modello L-Q si è dimostrato essere strumento utile e semplice nella ottimizzazione e nel confronto dei trattamenti radioterapici Sono necessari: ulteriori conferme cliniche sulla validità del modello maggiore precisione nella determinazione dei parametri stime dell accuratezza geometrica