Gestione dello shock anafilattico Che cos è una reazione anafilattica?...2 Come si riconosce una reazione anafilattica?... 4 Come bisogna comportarsi in caso di reazione anafilattica?... 6 Come si può prevenire una reazione anafilattica?... 9 Per richiedere chiarimenti sui contenuti di questo corso può scrivere a nursingnazionale@saepe.it Quesiti Clinico-Assistenziali anno 3, n.12, dicembre 2012 Editore Zadig via Ampére 59, 20131 Milano Direttore: Pietro Dri www.zadig.it - e-mail: segreteria@zadig.it Redazione: Nicoletta Scarpa tel.: 02 7526131 fax: 02 76113040 Autore dossier:nicoletta Scarpa
1. Che cos è una reazione anafilattica? Punti chiave Definizione Epidemiologia Cause In sintesi Lo European Academy of Allergology and Clinical Immunology Nomenclature Committee ha proposto la seguente definizione per anafilassi: una reazione di ipersensibilità generalizzata o sistemica grave che può mettere in pericolo la vita. la reazione anafilattica è una reazione IgE mediata che richiede quindi una precedente sensibilizzazione alla sostanza. Il gruppo di lavoro dell American College of Allergy, Asthma and Immunology Epidemiology ha stimato la frequenza di episodi tra 30 e 950 casi su 100.000 persone per anno. Le sostanze che possono causare anafilassi sono molteplici ma le più comuni sono gli alimenti, i farmaci e il veleno degli insetti. Definizione Non c è una definizione precisa di anafilassi. Lo European Academy of Allergology and Clinical Immunology Nomenclature Committee ha proposto la seguente definizione: una reazione di ipersensibilità generalizzata o sistemica grave che può mettere in pericolo la vita. Lo shock anafilattico è la reazione più grave. Questa sin - drome clinica è il risultato di una serie di meccanismi immunologici innescati dall esposizione a uno specifico antigene in un soggetto precedentemente sensibilizzato. L anafilassi configura una risposta immune di tipo I (reazione di ipersensibilità) che coinvolge 3 componenti: un allergene, o antigene scatenante la presenza di anticorpi di tipo IgE per l antigene la sintesi e la liberazione di mediatori chimici da parte delle cellule effettrici, i mastociti e i basofili. 1-4 La sensibilizzazione è favorita dall ingresso dell allergene nell organismo attraverso vie naturali come la cute, le vie respiratorie o il tratto intestinale. L ingresso stimola la produzione di IgE. Perché si verifichi la reazione anafilattica occorre un periodo di latenza dal primo contatto con l allergene di durata variabile e durante il quale si verifica la sensibilizzazione. 4 Il motivo della rapidità dell insorgenza dei sintomi risiede nel fatto che i mediatori chimici che si liberano determinano una aumentata permeabilità vasale con passaggio del 50% dei liquidi nello spazio extracellulare in pochi minuti. La reazione anafilattoide è simile alla reazione anafilattica sia perché sono coinvolti gli stessi mediatori chimici sia perché le manifestazioni cliniche sono analoghe, ma a differenza della reazione anafilattica non è sostenuta da un meccanismo IgE mediato e quindi non richiede una precedente fase di sensibilizzazione per verificarsi. La letteratura internazionale è però concorde nel considerare entrambe le reazioni come reazioni anafilattiche. 4 Epidemiologia L anafilassi è un emergenza medica che richiede immediato soccorso. Se l intervento medico viene procrastinato, si rischia la morte per collasso cardiocircolatorio oppure per ostruzione delle vie aeree o per entrambe le cause. 1-3 Uno dei problemi associati alle reazioni anafilattiche è la non facile identificazione, tanto che molti studi ne hanno sottostimato l incidenza. Il gruppo di lavoro dell American College of Allergy, Asthma and Immunology Epidemiology ha stimato la frequenza fra 30 e 950 casi su 100.000 persone per anno. Complessivamente la prognosi dell anafilassi trattata è buona, con una mortalità inferiore all 1%. Il rischio di morte tuttavia aumenta nei soggetti con asma preesistente, in particolare se scarsamente controllata o nei soggetti asmatici nei quali il trattamento con adrenalina non si mostri efficace. Circa la metà dei decessi per shock anafilattico avviene entro la prima ora dall inizio della crisi. La principale causa di morte (75%) è l asfissia per edema laringeo e l ipossia per broncospasmo. Nel rimanente 25% dei casi la morte è correlata alla grave ipotensione. Questa ipotensione, pur essendo multifattoriale, è senz altro correlata all imponente perdita di fluidi che può arrivare fino al 50% del volume circolatorio. - 2 -
Pertanto la reintegrazione volemica, accanto alla somministrazione di ossigeno e di adrenalina, deve essere considerata un provvedimento di prima scelta nel trattamento dello shock anafilattico. Cause Le sostanze che possono causare anafilassi sono molteplici, ma le più comuni sono gli alimenti, i farmaci e il veleno degli insetti (vedi box). Gli alimenti sono la principale causa di reazione anafilattica nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti. Il veleno degli insetti e i farmaci sono cause più frequenti negli adulti di mezza età e negli anziani. 4 In linea di massima tutti gli alimenti e tutti i farmaci possono portare ad anafilassi ma alcuni tipi di alimenti e farmaci sono descritti più spesso come responsabili di reazioni anafilattiche. Si è osservata inoltre una prevalenza di allergie ad alcuni alimenti in aree specifiche, in funzione delle abitudini ali - mentari della popolazione. Per esempio in Europa e in Nord America è frequente l allergia al latte, alle arachidi, alle uova di gallina e al pesce. In Medio Oriente invece si osserva una alta incidenza di allergia al sesa - mo. Tra i farmaci vanno segnalate le allergie agli antibiotici e agli antinfiammatori. Tra gli antibiotici, la penicillina è ancora oggi responsabile del 75% circa dei decessi per anafilassi. Sono stati segnalati anche episodi di anafilassi da allergia al lattice dei guanti chirurgici sia tra operatori sanitari sia tra soggetti sottoposti a fre - quenti interventi chirurgici. 4,5 Va segnalato che in molti casi non si riesce a determinare la causa e che molti episodi di anafilassi sono idiopatici, non IgE mediati. Cause di reazioni anafilattiche IgE dipendenti 5 Farmaci penicillina, cefalosporine, sulfamidici, tetracicline, aminoglicosidi, amfotericina B, nitrofurantoina, antisieri (antitossina tetanica e difterica), vaccini (tossoide del tetano, influenza, morbillo), anestetici locali, insulina, polisaccaridi (destrani), vitamine (tiamina, acido folico), ormoni (insulina, ACTH, vasopressina, paratormone) Alimenti pesci, frutti di mare, crostacei, uova, arachidi, arachidi, cereali, fagioli, cioccolato Pollini Funghi Elminti Veleno di imenotteri o di serpenti Lattice Cause di reazioni anafilattiche non IgE dipendenti 5 Agenti degranulanti direttamente gli effettori cellulari mezzi di contrasto radiologici, oppiacei, curari, neomicina Sostanze che alterano il metabolismo dell acido arachidonico FANS, acido acetilsalicilico Cause idiopatiche freddo, luce, sforzo fisico, dermatografismo Reazioni mediate dal complemento angioedema ereditario, angioedema acquisito, reazioni trasfusionali, vasculiti necrotizzanti, malattia da siero Bibliografia 1. Working Group of the resuscitation Council (UK), Emergency tratment of anaphylactic reactions Guideline for heal - thcare providers. Resuscitation Council (UK) 2008. 2. Catania MA. Diagnosi e trattamento dell anafilassi. La farmacovigilanza (Giornale on line). 3. F. Estelle R. Simons, MD,a Anthony J. Frew, et al. Risk assessment in anaphylaxis: Current and future approachesj Allergy clin immunol 2007;120:S2-S24. 4. Simons ER, Ardusso L, Bilò MB, et al. World Allergy Organization Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis. WAO Journal 2011. 5. Balzanelli M, Gentiloni N, Miniello S, et al. Shock anafilattico: primo approccio in emergenza. SIMEU 2003. - 3 -
2. Come si riconosce una reazione anafilattica? Punti chiave Comparsa dei sintomi Problemi respiratori Problemi circolatori In sintesi Riconoscere una reazione anafilattica non è sempre semplice in quanto la reazione può essere diversa da soggetto a soggetto. Tuttavia una certa associazione di segni può portare a fare la diagnosi corretta. E probabile che si tratti di una reazione anafilattica quando si ha questa triade: comparsa improvvisa dei sintomi e progressione rapida; difficoltà respiratorie e/o circolatorie gravi che possono mettere a rischio la vita; cambiamenti delle mucose e/o della cute (per esempio orticaria, angioedema, arrossamento). La diagnosi di anafilassi si basa innanzitutto sulla storia clinica del soggetto. Le reazioni anafilattiche possono avere manifestazioni diverse da un soggetto a un altro, non è quindi sempre semplice fare una diagnosi corretta di reazione anafilattica. Tuttavia una certa associazione di segni può portare alla diagnosi corretta. E infatti probabile si tratti di una reazione anafilattica quando si ha questa triade: comparsa improvvisa dei sintomi e progressione rapida; difficoltà respiratorie e/o circolatorie gravi, che possono mettere a rischio la vita; cambiamenti delle mucose e/o della cute (per esempio orticaria, angioedema, arrossamento). Un fattore che conferma la diagnosi è l esposizione del soggetto a un allergene noto. E importante ricordare che i cambiamenti della cute da soli non sono un segno di una reazione anafilattica: per esempio un orticaria generalizzata, un angioedema o una rinite non possono essere considerate reazioni anafilattiche perché non ci sono segni che mettono a rischio la vita. I cambiamenti di cute e mucose inoltre possono essere assenti in circa il 20% delle reazioni anafilattiche. Inoltre in alcuni casi possono presentarsi sintomi gastrointestinali come vomito, dolore addominale e incontinenza. 1 Test di laboratorio Sebbene la diagnosi clinica possa essere a volte confermata da test di laboratorio, come la concentrazione plasmatica di istamina o la concentrazione di triptasi, questi esami hanno alcuni limiti intrinseci. Per esempio il campione di sangue deve essere preso da pochi minuti fino a poche ore dopo la comparsa dei sintomi. Inoltre spesso anche se il sangue viene prelevato al momento giusto si osservano concentrazioni di triptasi corrette, soprattutto nei soggetti con reazioni anafilattiche agli alimenti. 2,3 Comparsa dei sintomi Per quanto riguarda la rapidità di comparsa dei sintomi non si può dare una regola generale: i tempi dipendono dal soggetto, dall allergene e da come è avvenuto il contatto. Se un allergene viene inoculato per via endovenosa la comparsa dei sintomi sarà più rapida rispetto all ingestione per bocca. 1 Sembra tuttavia vi sia una correlazione diretta tra immediatezza dell esordio dei sintomi e gravità dell episodio: più l esordio è rapido più grave è l evento. 4 In alcuni casi si osservano risposte bifasiche: ai primi sintomi segue una fase di scomparsa o attenuazione e una ripresa a distanza di 1-3 ore (ma anche di più) dalla comparsa dei primi segni. 4,5 I soggetti che hanno avuto una reazione anafilattica vanno tenuti sotto osservazione in ambiente protetto per 12-24 ore. 5 Soggetti a rischio I soggetti più a rischio di reazione anafilattica sono quelli con asma o altre patologie dell apparato respiratorio, patologie cardiache, riniti allergiche o dermatite atopica grave. Inoltre la terapia con inibitori beta adrenergici o con ACE inibitori può aumentare tale rischio. 3 Problemi respiratori - 4 -
Il soggetto con shock anafilattico può avere: problemi alle vie respiratorie, prurito al naso, congestione, rinorrea, starnuti e ingrossamento della lingua, del faringe o del laringe; voce roca, tosse secca; difficoltà a inspirare; respiro corto, tachipnea; asma stato di confusione causato dall ipossia; cianosi arresto respiratorio. Problemi circolatori I problemi circolatori sono causati da una depressione del miocardio, da vasodilatazione e da perdita di fluidi dal letto vascolare. In genere i segni sono: stato di shock; aumento della frequenza cardiaca; riduzione della pressione arteriosa, collasso; perdita di coscienza; ischemia del miocardio e cambiamenti all elettrocardiogramma in un soggetto senza coronaropatia; arresto cardiaco. Sintomi cutanei 90% Orticaria e angioedema 85%-90% Arrossamento 45%-55% Prurito senza esantema 2%-5% Frequenza con cui si presentano i sintomi Sintomi respiratori 40%-60% Dispnea, sibili 45%-50% Angioedema delle vie aeree superiori 50%-60% Rinite 15%-20% Vertigini, sincope, ipotensione 30%-35% Sintomi addominali Nausea, vomito, diarrea, dolori crampiformi 25%-30% Miscellanea Cefalea 5%-8% Dolore retrosternale 4%-6% Convulsioni 1%-2% A volte può essere difficile distinguere l anafilassi da asma, sincope o attacchi di panico. L asma, tuttavia, non si presenta solitamente con prurito o sintomi gastrointestinali; la sincope invece si manifesta con pallore, piuttosto che un eruzione cutanea. Infine, l attacco di panico può provocare vampate di calore ma non l orticaria. 3 Bibliografia 1. Working Group of the resuscitation Council (UK), Emergency tratment of anaphylactic reactions Guideline for heal - thcare providers. Resuscitation Council (UK) 2008. 2. F. Estelle R. Simons, MD,a Anthony J. Frew, et al. Risk assessment in anaphylaxis: Current and future approachesj Allergy clin immunol 2007;120:S2-S24. 3. Simons ER, Ardusso L, Bilò MB, et al. World Allergy Organization Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis. WAO Journal 2011. 4. Catania MA. Diagnosi e trattamento dell anafilassi. La farmacovigilanza (Giornale on line). 5. F. Baldi, C. Caffarelli,GP. Garani,et al. Raccomandazioni sulla diagnosi e trattamento dell anafilassi in pediatria. So - cietà italiana allergologia e immunologia pediatrica 2005. - 5 -
3. Come bisogna comportarsi in caso di reazione anafilattica? Punti chiave Approccio ABCD Adrenalina Terapia di secondo livello In sintesi In caso di shock anafilattico occorre seguire l approccio ABCD controllando la pervietà delle vie aeree, il respiro, il circolo e lo stato di confusione mentale. In base alle condizioni del soggetto si può poi procedere con la somministrazione di ossigeno, di adrenalina o eventualmente di corticosteroidi e di antistaminici. In caso di reazione anafilattica l intervento deve essere immediato, seguendo l approccio ABCD, valutando: A (Airway) la pervietà delle vie aeree B (Breathing) la respirazione C (Circulation) il circolo D (Disability) lo stato di confusione mentale. Figura 1. Algoritmo degli interventi in caso di reazione anafilattica 1-6 -
Sulla base delle condizioni del soggetto occorrerà: somministrare ossigeno con maschera facciale; somministrare adrenalina; reidratare il soggetto; somministrare cortisonici e antistaminici. Se l angioedema è così grave da impedire la procedura di intubazione endotracheale può essere necessario ricorrere a manovre più specifiche come una cricotirotomia. 2 La rianimazione cardiorespiratoria di base (CPR) deve essere attuata se vi è un arresto cardiorespiratorio. La somministrazione di adrenalina associata ad altri provvedimenti di supporto cardiocircolatorio è il trattamento di emergenza nei casi più gravi con pericolo di vita. 3 Per la somministrazione di adrenalina occorre garantirsi un duplice accesso vascolare venoso con agocannule da 14-16 G. Il soggetto deve essere sdraiato a ter - ra, con le gambe leggermente sollevate. L adrenalina è il farmaco più importante per il trattamento dello shock anafilattico: agisce contrastando la vasodilatazione periferica, riduce l edema, favorisce la broncodilatazione, aumenta le contrazioni miocardiche e inibisce il rilascio di istamina e leucotrieni. I suoi effetti benefici sono riconducibili alle sue proprietà alfa e beta stimolanti. Alla stimolazione alfa adrenergica fa seguito un aumento delle resistenze vascolari periferiche, con incremento dei valori di pressione arteriosa e miglioramento del flusso coronarico, risoluzione della vasodilatazione periferica e riduzione dell angioedema e dell orticaria. Alla stimolazione beta1 corrisponde una migliorata performance miocardica, e alla stimolazione beta2 broncodilatazione, con risoluzione delle crisi asmatiche, e aumento della produzione di AMPciclico con riduzione della liberazione dei mediatori. 2 La somministrazione di adrenalina è fatta alla comparsa dei primi sintomi, ma va ricordato che l uso dell adrenalina non è privo di rischi, soprattutto se somministrata per via endovenosa. La somministrazione intramuscolare al dosaggio corretto raramente comporta effetti negativi rilevanti. 2 Quando si somministra l adrenalina per via intramuscolare bisogna tenere sotto controllo il soggetto e in particolare occorre valutare: le pulsazioni, la pressione arteriosa, l elettrocardiogramma e la pulsiossimetria. Dosaggio per la somministrazione di adrenalina Somministrazione per via intramuscolare nell adulto 0,5 mg (equivalenti a 500 microgrammi) Somministrazione per via intramuscolare nel bambino >12 anni 500 microgrammi (dose uguale a quella dell adulto)/300 microgrammi se il bambino è ancora in età prepuberale o se è molto piccolo di corporatura >6-12 anni 300 microgrammi >6 mesi-6 anni 150 microgrammi <6 mesi 150 microgrammi La dose può essere ripetuta se non ci sono miglioramenti delle condizioni cliniche dopo 5 minuti dalla prima somministrazione. Il trattamento deve prevedere anche la reintegrazione volemica. Devono pertanto essere somministrate rapi - damente soluzioni cristalloidi (soluzione fisiologica o ringer lattato) alla dose di 2-4 l. Possono essere utilizza - ti gli espansori plasmatici (soluzioni colloidali, come le gelatine o l esteril), alla dose di 500-1.500 ml. La somministrazione di corticosteroidi e di antistaminici è considerata una terapia di secondo livello. I corticosteroidi infatti in corso di reazione anafilattica aumentano la risposta tessutale ai farmaci beta agonisti, inibiscono una ulteriore liberazione dei mediatori e prevengono l aggregazione di neutrofili e piastrine. Tutta - via, anche se somministrati per via endovenosa richiedono tempo per raggiungere i massimi effetti e non sono quindi un salva vita. Può essere utilizzato l idrocortisone oppure il metilprednisolone. 2 Anche l impiego degli antistaminici è da considerare di seconda istanza, dal momento che questi agiscono so - prattutto impedendo un ulteriore occupazione recettoriale. Per il broncospasmo può essere utile la somministrazione di aminofillina. 2 Tutti i soggetti che sono andati incontro a una importante reazione anafilattica e tutti quelli che hanno rice - vuto la somministrazione di adrenalina, devono restare in osservazione per un periodo di almeno 6-8 ore dal - la risoluzione della sintomatologia, dal momento che l anafilassi può avere, come detto, un andamento bifasico. I pazienti in condizioni instabili o con sintomatologia protratta devono essere ricoverati in un reparto di terapia intensiva. 2-7 -
Trattamento dell anafilassi 3 Se possibile rimuovere la causa della reazione anafilattica Valutare la pervietà delle vie aeree, il respiro, lo stato di coscienza, il colore della cute In parallelo Chiamare il 118 se non si è in ospedale Somministrare adrenalina per via intramuscolare Posizionare il soggetto a terra, in caso di vomito o di distress respiratorio sollevare le gambe. Quando necessario Somministrare dosi supplementari di ossigeno Prepara un accesso venoso e quando possibile somministrare una soluzione isotonica inizia la rianimazione cardiopolmonare Inoltre Controllare con regolarità le condizioni del soggetto in particolare pressione arteriosa, funzionalità respiratoria ed elettrocardiogramma. Adrenalina autoiniettabile Agire rapidamente e con decisione Disinfettare il sito di iniezione Togliere il tappo grigio; prendere in mano l'adrenalina autoiniettabile, tenendo l estremità a contatto con la coscia e premere con forza sulla cute: si sentirà lo scatto dell ago Tenere la siringa in questa posizione per almeno 10 secondi, fino a quando l ago è penetrato nella pelle ed è stata iniettata completamente la dose di adrenalina; non allontanare la siringa autoiniettabile dalla coscia prima della fine dell iniezione Estrarre l ago dalla cute e massaggiare il punto di iniezione per circa 10 secondi Bibliografia 1. F. Baldi, C. Caffarelli,GP. Garani,et al. Raccomandazioni sulla diagnosi e trattamento dell anafilassi in pediatria. So - cietà italiana allergologia e immunologia pediatrica 2005. 2. Working Group of the resuscitation Council (UK), Emergency tratment of anaphylactic reactions Guideline for heal - thcare providers. Resuscitation Council (UK) 2008. 3. Simons ER, Ardusso L, Bilò MB, et al. World Allergy Organization Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis. WAO Journal 2011. - 8 -
4. Come si può prevenire una reazione anafilattica? Punti chiave Allergia agli alimenti Allergia al veleno degli insetti Allergia ai farmaci In sintesi Per la prevenzione dall anafilassi occorre identificare l agente causale e successivamente evitarne il contatto. Se la sostanza cui si è allergici è un alimento occorre controllare sempre con cura l elenco degli ingredienti e segnalare, se si è al ristorante, la propria allergia. Le persone allergiche al veleno degli insetti dovrebbero cercare di vestirsi con pantaloni lunghi e magliette a maniche lunghe soprattutto se trascorrono parecchie ore all aria aperta, specie in alcuni periodi dell anno. Se si è allergici a un farmaco occorre usare, se indispensabile, un principio attivo con struttura chimica diversa ma di analoga efficacia. In caso di allergia, non solo bisognerebbe evitare l agente causale, ma dovrebbero essere riconosciute le sostanze che possono presentare sensibilità crociata come per esempio il kiwi in caso di allergia al lattice. Il primo passo per la prevenzione dell anafilassi è l identificazione dell agente causale. Per avere conferma occorre fare i test allergologici (per esempio il prick test) o un esame del sangue per valutare la presenza di IgE specifiche per un determinato antigene. Una volta individuato l agente responsabile occorre evitare il contatto con la sostanza per la quale si è allergici. I genitori devono quindi segnalare il tipo di allergia a scuola e a tutti gli adulti che si prendono cura dei bambini (per esempio la baby sitter). Se si è allergici a un alimento occorre controllare sempre l elenco degli ingredienti indicati sulle confezioni dei prodotti, verificando se ci possono essere tracce di quello specifico ingrediente. Quando si pranza fuori casa è importante segnalare al cameriere del ristorante che si è allergici a un determinato cibo. Se si è allergici alla puntura di un insetto conviene: fare attenzione quando si mangia all aperto perché le vespe sono attratte dal cibo, se si dovesse avvicinare una vespa allontanarsi con calma senza farsi prendere dal panico; utilizzare un repellente contro gli insetti; indossare pantaloni lunghi, calze e maglia a maniche lunghe, evitando profumi e creme profumate soprattutto se si sta per trascorrere del tempo in campagna o all aria aperta; mantenere i finestrini dell auto chiusi per evitare l ingresso di insetti far rimuovere da vicino casa eventuali nidi di imenotteri. Se invece si è allergici a un farmaco occorrerà sostituirlo con un altro principio attivo che non causi allergia. In particolare: la penicillina può essere sostituita da un antibiotico del gruppo delle eritromicine, evitare invece le cefalosporine che potrebbero dare problemi di sensibilità crociata. gli antinfiammatori non steroidei (FANS) come per esempio l ibuprofene possono essere sostituiti dal paracetamolo; se si è allergici a un anestetico si può optare per una molecola diversa oppure si può valutare l opportunità di fare l intervento in anestesia locale o epidurale; gli ACE inibitori somministrati per abbassare la pressione arteriosa possono essere sostituiti da altri farmaci come per esempio i calcioantagonisti. Infine in caso di allergia al lattice bisogna intervenire in ambiente latex free e bisognerebbe evitare gli alimenti che presentano sensibilità crociata con il lattice come i kiwi. Anche in caso di allergia a farmaci o alimenti, non solo bisognerebbe evitare l agente causale, ma dovrebbero essere riconosciute le sostanze che possono presentare una cross-reattività (per esempio cefalosporine in caso di allergia alle penicilline). I soggetti con allergia grave, inoltre, dovrebbero essere educati all utilizzo dell adrenalina autoiniettabile (vedi box sopra). Bibliografia 1. Catania MA. Diagnosi e trattamento dell anafilassi. La farmacovigilanza (Giornale on line). - 9 -
2. Australian Society of Clinical Immunology and Allergy. ASCIA Guidelines for Prevention of food Anaphylactic Reac - tion in schools, preschools and childcare. Journal of Paediatrics & Child Health 2004;12:669. - 10 -