Mala$a di Cushing Cosa è cambiato nell algoritmo terapeu8co

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1 Mala$a di Cushing Cosa è cambiato nell algoritmo terapeu8co Giuseppe Reimondo Medicina Interna 1 Dipar6mento di Scienze Cliniche e Biologiche AOU San Luigi - Orbassano (TO) giuseppe.reimondo@unito.it

2 Lamos et al 2014 MORTALITA

3 In short, CD is bad for you physically, emo8onally, and for your survival. The good news is that early effec8ve treatment not only cures your symptoms but appears to normalize your survival chances and improve your life expectancy. Clayton JCEM 2011

4 3-49% persistenza di malata Modificato da Biller B, Endo Society 2014

5 Modificato da Biller B., Endo Society 2014

6 70% guariti a medio termine a lungo termine? Chirurgia transsfenoidale 30% non guariti Terapia Medica Radioterapia o reintervento (casi selezionati) 40-80% guariti 20-60% non guariti Surrenectomia

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8 Daniel Cuevas- Ramos and Maria Fleseriu, Journal of Endocrinology 2014

9 Dosi ed effe$ collaterali Daniel Cuevas- Ramos and Maria Fleseriu, Journal of Endocrinology 2014

10 Cosa possiamo u8lizzare in Italia Pasireo6de (Signifor): tra\amento di pazien6 adul6 con malata di Cushing per i quali l intervento chirurgico non è indicato o si è rivelato inefficace Legge 648 Chetoconazolo: Tra\amento dei pazien6 con Sindrome di Cushing. Mitotane: Sindrome di Cushing grave (tra\ata con terapia radiante o in preparazione all intervento chirurgico).

11 Efficiency and tolerance of mitotane in Cushing s disease in 76 pa6ents from a single center Baudry et al, EJE 2012 Remission was achieved in 48 (72%) of the 67 long- term treated pa6ents, ader a median 6me of 6.7( ) months. Mean plasma mitotane concentra6on at the 6me of remission was 10.5±8.9 mg/l, with a mean daily dose of 2.6±1.1 g 21%

12 KETOCONAZOLE IN CUSHING S DISEASE: IS IT WORTH A TRY? Cas8ne$ et al. JCEM 2014 I risulta8 sono a favore dell uso del farmaco e confermano che, in casi seleziona8, il trawamento medico della mala$a di Cushing possa essere una reale opportunità. Occorre comunque un a\ento monitoraggio delle complicanze, in par6colare a breve termine dall inizio del tra\amento (un controllo di enzimi epa8ci se$manale per un mese). Va considerato come una percentuale rilevante di pazien6 abbia sospeso il tra\amento in corso di follow- up (quasi il 75%, di cui quasi il 60% per inefficacia o comparsa di effet collaterali).

13 6 months Response, n (%) -20 [95% CI] Riduzione (%) di UFC 12 months mg bid (n=82) 12 (14.6%) [7.0, 22.3] 900 mg bid (n=80) 21 (26.3) [16.6, 35.9] Overall (n=162) 33 (20.4) [14.2, 26.6] Fully controlled, -60 n (%) 11 (13.4) 20 (25%) 31 (19.1) -70 Par6ally controlled, n (%) 13 (15.9) -62,4% 2 (2.5) 15 (9.3) -80 SIGNIFOR 0,6 mg bid -67,6% (n=37) SIGNIFOR 0,9 mg bid 12 mesi (n=35) Uncontrolled, n (%) 58 (70.7) 58 (72.5) 116 (71.6)

14 Pasireo8de: profilo di sicurezza Colao et al. NEJM 2012 Simile agli altri analoghi della somatosta6na, ad eccezione dell iperglicemia Even6 avversi gastrointes6nali i più frequen6 Nessun decesso durante il tra\amento 8% ha avuto un episodio di iposurrenalismo Regressione dopo riduzione della dose e/o inizio di terapia sos6tu6va steroidea 72.8% ha avuto almeno un episodio di iperglicemia (nessun caso di chetoacidosi o coma iperosmolare)

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16 Libè 2012

17 EFFECTIVENESS OF PASIREOTIDE TREATMENT IN PATIENTS WITH CUSHING'S DISEASE: A NATIONAL EXPERIENCE BASED ON CLINICAL PRACTICE Rosario Pivonello, Giorgio Arnaldi, Carla Scaroni, Carla Giordano, Salvo Cannavò, Alessia Cozzolino, Laura Trementina, Maria Luisa Zilio', Valentina Guarnotta, Adriana Albani, Marco Boscaro, Annamaria Colao 6- months pasireo6de treatment CD pa6ents with mild to moderate disease. 27 pa6ents with CD unsuccessfully treated by started treatment with pasireo6de at the dose of 600 µg bid. 3 pa6ents discon6nued pasireo6de treatment ader 2-4 weeks for gastrointes6nal disturbances (2), or death (1, unrelated to the drug) Decrease of UC (p=0.01) and a trend to a significant decrease in plasma ACTH levels The decrease of UC levels was accompanied by a significant decrease in weight (p=0.002) and body mass index (p=0.005) and a trend to a significant decrease in waist circumference (p=0.09). These results confirmed the usefulness of pasireo6de in controlling CD especially in pa6ents with mild disease. Ader 6- months pasireo6de treatment, UC levels were normalized or nearly normalized in 10 out of 15 (67.7%) pa6ents. Hyperglycaemia or deteriora6on of diabetes was documented in 41% whereas gastrointes6nal disturbances, mainly diarrhoea, were documented in 30% of pa6ents during the period of pasireo6de treatment.

18 Managing hyperglycemia in pa8ents with Cushing s disease treated with pasireo8de: medical expert recommenda8ons Colao et al, Pituitary 2014

19 How to Choose? How to Evaluate? The Impossible Algorithm! The Cushingame Xavier Bertagna and Laurence Guignat, JCEM 2013

20 ? Donna 45 anni, recidiva di CD UFC 1.5 volte la norma Ipertesa, dislipidemica, non diabe6ca In terapia con citalopram, dil6azem, simvasta6na RM nega6va Tu\e le opzioni mediche possono essere considerate Disponibilità della paziente a proseguire la terapia per tu\a la vita Età e fer6lità Valori di UFC QT lungo Interferenze con CYP3A4 Diabete Esito RM

21 Take home messages La malata di Cushing è malata grave, che va tra\ata con ogni mezzo per ridurre il tempo di esposizione al cor6solo La disponibilità di nuovi farmaci allarga le possibilità di u6lizzo in diversi momen6 della storia di malata E necessaria una curva di apprendimento sull u6lizzo dei nuovi farmaci per verificarne l efficacia nella real life e in corso di follow- up prolunga6

22 L u6lizzo delle diverse opzioni terapeu6che è reso complesso e diversificato dalla presenza di diverse malate di Cushing in pazien6 con una notevole variabilità dell atvità secernente e di co- morbilità. Come tra\are? Quando tra\are? L algoritmo impossibile (X. Bertagna) La necessità di ges6re ques6 pazien6 in centri di riferimento

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24 Managing hyperglycemia in pa8ents with Cushing s disease treated with pasireo8de: medical expert recommenda8ons Colao et al, Pituitary 2014