Le basi biologiche delle differenze sessuali tra maschi e femmine e le alterazioni dello sviluppo sessuale

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1 Lunch seminars Milano, 17 maggio 2017 Le basi biologiche delle differenze sessuali tra maschi e femmine e le alterazioni dello sviluppo sessuale G.Russo Centro di Endocrinologia dell Infanzia e dell Adolescenza Università Vita-Salute Ospedale San Raffaele - Milano

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3 Gonade primordiale SRY O/DG T Genitali F Genitali M

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5 46 XY Sex reversal 46 XX Sex reversal 46 XY DSD Disgenesia gonadica completa Condizione geneticamente eterogenea Alterazioni SRY % Frequenza 1:3000 neonati 46 XX DSD Testicolare Condizione geneticamente più omogenea SRY + 85% Frequenza 1:20000 neonati Nature Genetics 2006

6 about kids health how the body works sex development

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8 Intersex pseudoermafroditismo ermafroditismo inversione sessuale Disorders of sex development DSD Alterazioni / disturbi / differenze / varianti dello sviluppo sessuale CONDIZIONI CONGENITE IN CUI LO SVILUPPO DEL SESSO CROMOSOMICO, GONADICO O ANATOMICO E ATIPICO Consensus statement on management of intersex disorders. Pediatrics 2006

9 ovotestis

10 OVOTESTIS Cariotipo 46XX 65% 46XY 10% mosaici del cr. Y 25% Gonadi ovotestis bilaterale 29% ovotestis + ovaio 34% ovotestis + testicolo 12% ovaio + testicolo 25% In caso di gonade bilobata potenzialmente separabili Distribuzione geografica: Africa 17: , Europa 15.3: , Asia 1.2:

11 V. Z. TC alla 41 S.G. Alla nascita: ambiguità dei genitali (clitoride ipertrofico, masse ovalari a livello delle grandi labbra, meato unico) Cariotipo: 46,XX; ricerca per SRY: negativa Esami ormonali alla nascita: ACTH test: cortisolo <11,4 36,2 mcg/dl iniziato HC LH 5,9 U/l, FSH 5,1 U/l, T 106 ng/dl Eco pelvi: in corrispondenza dei genitali esterni formazioni ovalari compatibili con gonadi, assenza di utero e ovaie. RM addome (6 ms): due formazioni ovalari compatibili con testicoli; struttura tubuliforme compatibile con vagina; non evidenza di utero. Laparoscopia esplorativa (9 ms): assenza di ovaie, utero e tube; evidenza di abbozzo vaginale a fondo cieco.

12 Biopsia gonadica: ovotestis bilaterale Array-CGH: duplicazione 17q24 enhancer trascrizionale del gene SOX9 presente anche nel padre SRY interagisce con SOX9 nella differenziazione del testicolo. Nei soggetti XX la duplicazione a monte di SOX9 è stata descritta in letteratura comecausadi46xxdsd.

13 C.D. Mother with 46 XX ovotesticular DSD Gonadectomy of left ovotestis, preservation of right ovary Menarche 13 yrs, regular menses 27yrs pregnancy Female newborn at 32 gw with malformation of genitalia, inguinal hernia 46XX Diagnosis of ovotesticular DSD : right ovotestis, left ovary

14 Ovotesticular DSD Sex attribution may vary according to clinical presentation If potentially functional ovarian tissue and uterus are present, female sex attribution is advisable with ovarian preservation to maintain potential fertility

15 CAIS 1953 Morris: testicular feminization habitus femminile normale sviluppo gh. mammaria peluria pubica/ascellare scarsa o assente vagina corta /assente utero assente Alterazione genetica cromosoma X (Xq11-12) - 70% circa trasmissione X-linked recessiva - 30% mutazioni sporadiche de novo Prevalenza 1: : XY % femmine con ernia inguinale

16 Xq11-12 esone A esone B-C esone D-H

17 46XY? 46XY? 46XY 46XY 46XY

18 DIAGNOSI prenatale: - discordanza genotipo/fenotipo (46XY con genitali esterni femminili) - familiarità per DSD neonato-prima infanzia: - femmine con ernia inguinale bilaterale - familiarità per DSD adolescenza: - amenorrea primaria in femmine con adeguato sviluppo della ghiandola mammaria - amenorrea primaria in femmine con ritardo dello sviluppo puberale

19 46 XY FENOTIPO CAIS Deficit 5 alfa reduttasi Deficit 17 beta HSD Disgenesia gonadica pura ISC deficit desmolasi ISC deficit 17 alfa OH

20 Iperplasia surrenalica congenita Patologia monogenica ad ereditarietà autosomica recessiva Assente o ridotta attività degli enzimi coinvolti nelle tappe della biosintesi degli ormoni corticosurrenalici assente/ridotta sintesi ormoni a valle del deficit enzimatico accumulo degli ormoni/precursori a monte del deficit 90-95% ISC: deficit enzima 21-idrossilasi (21 OH) Prevalenza forma classica (più severa) 21OHD 1:15000 Prevalenza portatori (forma classica) 21OHD 1:60 Prima causa di 46,XX DSD Terapia : cortisone dal /03/

21 colesterolo MINERALCORTICOIDI GLUCOCORTICOIDI ORMONI SESSUALI P450SCC pregnenolone P450c17 17 OH pregnenolone P450c17 DHEA 3bHSD/isom 3bHSD/isom 3bHSD/isom progesterone P450c17 17 OH progesterone P450c17 androstenedione P450c21 P450c21 17KS red DOC P450c11 corticosterone 11 desossicortisolo P450c11 testosterone P450 arom (18 OH) P450c11 cortisolo estradiolo 18 OH corticosterone aldosterone

22 Marco, D.N. 10/11/2015 Genitori non consanguinei Non familiarità per endocrinopatie 2 ABS Gravidanza normodecorsa; non effettuate indagini pre-natali Primogenito, nato da PE alla 41+3 SG Peso 3530 g (AGA) - Lunghezza 49 cm -CC 35 cm APGAR Asta simil peniena con recurvatum e attacco ventrale, 22x 12 mm Meato uretrale all apice dell asta Borsa scrotale rugosa, pigmentata, disabitata Alla dimissione: maschio con criptorchidismo bilaterale

23 Screening neonatale ISC > Cut-off 1 spot (3-5 gg) Soglia allarme Cut-off 2 spot (> 7 gg) Soglia allarme Cut-off 3 spot (> 20 gg) Valore di 17OHP in nmol/l in regione Lombardia in base al peso alla nascita (gr)

24 Marco, D.N. 10/11/ OHP 745,16 nmol/l Neonato ad alto rischio per ISC

25 Sara, D.N. 10/11/2015 Cariotipo: 46,XX Na 131 mmol/l, K 5,21 mmol/l, glicemia 88 mg/dl Esami ormonali (8 giorni): 17OHP 150,3 ng/ml, T 10,36 ng/ml, D4A > 50 ng/ml, DHEAS 1050 ng/ml; renina 1245,5 ng/l Ecografia addome inferiore: nello scavo pelvico, in sede mediana, struttura simil uterina 35*10*9 mm; in FIS struttura gonadica di tipo femminile di 11*7 mm caratterizzata da plurime formazioni follicolari; analoga formazioneadestradi9*5mm Iperplasia Surrenalica Congenita 21OHD forma classica Inizio delle terapia sostitutiva con idrocortisone, fludrocortisone e sali

26 Screening neonatale ISC: obiettivi Identificare le forme classiche di ISC 21-idrossilasi Riduzione della mortalità (soprattutto nei M con SW; F:M 2:1) Corretta attribuzione del sesso nelle F virilizzate Riduzione morbilità Prevenzione degli effetti dell iperandrogenismo (soprattutto nei M con SV)

27 CAH 46 XX Diagnosis at birth female even in severely masculinized newborns Late diagnosis psychological evaluation to evaluate possible gender change male female

28 CAH XX female 94.8 % (237) gender identity as women no gender dysphoria 5.2% (13) serious problems with their gender identity 7 gender disphoria 4 wanted to change their gender CAH XX male 87.9 % (29) gender identity as men no gender dysphoria 12.1% (4) serious problems with their gender identity 3 gender dysphoria

29 gender change 5 alpha reductase 110 F 56% 17beta HSD 49 F 39% 48 % with ambiguous genitalia at birth F 46 % with female appearing external genitalia at birth F

30 Nuova nomenclatura Disorders/differences of sex development DSD Alterazioni /disturbi/differenze/varianti dello sviluppo sessuale CONDIZIONI CONGENITE IN CUI LO SVILUPPO DEL SESSO CROMOSOMICO, GONADICO O ANATOMICO E ATIPICO Nuova classificazione Gestione Sex chromosome DSD 46XX, DSD 46 XY, DSD Linee guida Pediatrics, 2006

31 Consensus statement on management of intersex disorders. Pediatrics 2006

32 GESTIONE CLINICA Aspetti medici Aspetti relazionali

33 GESTIONE CLINICA Assegnazione di genere Evitare attribuzione di genere prima di una valutazione completa e rapida, eseguita da medici esperti Tutti gli individui dovrebbero avere un attribuzione di genere Valutazione e gestione a lungo termine in Centri con provata esperienza e team multidisciplinare Solo chirurghi con competenza nel campo devono intraprendere valutazioni e interventi Supporto psicosociale, fornito da personale competente in DSD, deve essere parte integrale della gestione Comunicazione aperta e completa con paziente e genitori e loro partecipazione nelle decisioni Rispetto della privacy Supporto da parte di associazioni Pediatrics, 2006

34 TEAM MULTIDISCIPLINARE Genetista Ginecologo Radiologo Personale infermieristico Endocrinologo pediatra Urologo/chirurgo pediatrico Psicologo/NPI Neonatologo Pediatra di libera scelta Biochimico Medicina riproduttiva

35 ATTRIBUZIONE SESSUALE Diagnosi Potenziale fertilità Possibilità di una normale funzione sessuale - aspetto genitali esterni e interni - correzione chirurgica Funzione endocrina Possibile imprinting ormonale fetale Tempo della diagnosi Famiglia/ambiente

36 GESTIONE CLINICA RIDURRE AL MINIMO IL RISCHIO FISICO RIDURRE AL MINIMO IL RISCHIO PSICO-SOCIALE Trasformazione maligna Osteoporosi Crisi di insufficienza surrenalica IVU/ostruzioni Disforia di genere Isolamento sociale, imbarazzo Difficoltà di accettazione da parte dei genitori Svantaggi socio-culturali Mieszczak et al., Endocrinology and Metabolism, 2009

37 GESTIONE CLINICA PRESERVARE LA FUNZIONE RIPRODUTTIVA PRESERVARE UNA VITA SESSUALE SODDISFACENTE Gonadi funzionanti Tecniche di preservazione della fertilità disponibili Preservare l apporto vascolo-nervoso ai genitali Tecnica chirurgica adeguata Mantenere le strutture genitali native in caso di fertilità MANTENERE, SE POSSIBILE, OPZIONI PER IL FUTURO (evitare asportazione delle gonadi) Mieszczak et al., Endocrinology and Metabolism, 2009

38 COMUNICAZIONE Medici ed infermieri sono sempre più consapevoli del ruolo della dimensione relazione nel rapporto professionale con i genitori e i pazienti Le competenze di counselling sono ancora poco diffuse fra il personale sanitario Comunicazione e DSD TEAM MULTIDISCIPLINARE

39 COMUNICAZIONE Team multidisciplinare Genitori Paziente

40 COMUNICAZIONE Non si può non comunicare Ogni comportamento ha valore di messaggio, vale a dire che è comunicazione Anche l inattività, il silenzio, il non prestare attenzione, la frenesia e la concitazione dell operare costituiscono messaggi espliciti Si comunica attraverso un modulo verbale e non verbale Prevale in termini di significato il linguaggio non verbale, che ha radici profonde nell inconscio ed è poco controllabile razionalmente Cercare di mantenere coerenza fra il verbale e il non verbale Watzlawick, Beavin e Jackson 1971: Pragmatica della comunicazione umana

41 COMUNICAZIONE CHIARA APERTA DIRETTA COMPLETA Permettere tutte le domande Essere realisti, ma manifestare empatia, onestà ed apertura alle esigenze dei genitori Conferire importanza agli aspetti emotivi e relazionali Fornire un opinione equilibrata piuttosto che un elenco di problemi Esprimere una prognosi in termini possibilistici, mai categorici Dedicare il tempo necessario Prevedere diversi incontri per verificare quanto compreso e ribadire alcuni aspetti Assicurare coerenza nell informazioneed uniformità delle notizie da parte dei diversi operatori Offrire supporto psicologico

42 problemi Adeguata identità di genere Soddisfacente vita sociale, relazionale, affettiva, sessuale Possibile ipogonadismo Possibile sterilità Possibile amenorrea Stigmate.

43 DISORDERS OF SEX DEVELOPMENT The goalof treatment is the long-term physical, psychological and sexual well-being of the patient. This approach is therefore termed patient-centered