SIEDP JOURNAL CLUB GONADI. Febbraio 2012

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1 SIEDP JOURNAL CLUB GONADI Febbraio 2012

2 Clinical, Biological and Genetic Analysis of Anorchia in 26 Boys Brauner R. et al., PLoS One. 2011; 6(8) A cura di Giulio Maltoni, S.S.O. Endocrinologia Pediatrica, Dipartimento della salute della Donna del Bambino e dell Adolescente, Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Orsola-Malpighi, Bologna Background: Con il termine anorchia si definisce l assenza di testicoli in un soggetto con fenotipo maschile con cariotipo 46,XY. La patogenesi non è stata ancora ben chiarita: 1. incidente vascolare testicolare associato a torsione durante la discesa dei testicoli: i molti casi con fenotipo maschile normale suggeriscono infatti la presenza almeno in epoca prenatale di testicoli normofunzionanti e secernenti testosterone per la formazione di genitali esterni maschili. 2. componente genetica: la familiarità dei casi e la possibile associazione con altre malformazioni ricondurrebbero l anorchia nel più complesso quadro di disgenesia gonadica 46,XY Lo studio: 26 ragazzi con anorchia confermata sono stati studiati valutandone: - funzionalità delle cellule di Leydig: Testosterone prima e dopo stimolo con HCG - funzionalità delle cellule di Sertoli: ormone anti Mulleriano (AMH) e inibina B - asse ipofisi/gonadi: FSH e LH prima e dopo stimolo con GnRH - indagini genetiche per i principali geni correlati (SRY, NR5A1, INSL3, MAMLD1 e la variante T222P per LGR8). Risultati: - nessuna anomalia congenita associata, il 65% dei pazienti presentava testicoli palpabili alla nascita (uni- o bilateralmente) - in 7 pazienti: familiarità positiva per deficit gonadici riscontrati in familiari di primo grado (genitori e fratelli/sorelle) e cugini - i livelli indosabili di AMH ed inibina B sono markers di anorchia migliori rispetto al testosterone e gonadotropine dopo stimolo (in alcuni studi viene riportato un indice predittivo del 92.3%) - Nessuna alterazione genetica riscontrata Commento: Pur non aggiungendo un apporto significativo nel difficile tentativo di chiarire la patogenesi dell anorchia (trovati dati a sostegno di entrambe le ipotesi), gli autori forniscono un dato interessante sulla diagnosi, ritenendo non opportuna l esecuzione di test di stimolo per la valutazione della funzionalità testicolare in questi pazienti. 1

3 Testicular Failure in Boys with Prader-Willi Syndrome: Longitudinal Studies of Reproductive Hormones Siemensma EPC et al., J Clin Endocrinol Metab, March 2012, 97(3) A cura di Anita Morandi, Servizio Autonomo di Diabetologia e Nutrizione Clinica in Età Pediatrica, U.L.S.S. 20 e Università degli Studi di Verona Background: la fisiopatologia dell ipogonadismo maschile associato a PWS non è stata estensivamente chiarita. Prima dello studio presentato di seguito, erano comparsi solo studi trasversali che riportavano evidenze di ipogonadismo ipogonadotropo, insufficienza gonadica primitiva o una combinazione di entrambi, ma nessun studio longitudinale aveva esplorato la funzione dell asse ipotalamoipofisi-gonadi attraverso le fasi dell età evolutiva. Lo studio: all interno di un campione di 68 pazienti con PWS, un sottogruppo di 20 pazienti entrati spontaneamente in pubertà ha fornito dati ormonali e clinici longitudinali a partire dalla prima infanzia fino all inizio della pubertà (tutti e 20 i soggetti) e oltre (14 soggetti con dati ad 1 anno dopo inizio pubertà e solo 7 con dati a due anni dopo inizio pubertà). I risultati principali consistono nell evidenza di un declino dell inibina B con rialzo dell FSH a partire dall inizio della pubertà, con valori comparabili a quelli tipici della sindrome di Klinfelter, tesimoni di un insufficienza sertoliana, e nell evidenza di un testosterone decisamente inferiore alla norma a partire dalla pubertà e significativamente inferiore anche alla media dei pazienti con Klinefelter, con valori di LH variabili ma mediamente inferiori all atteso, dati che depongono per una disfunzione leydigiana più o meno associata a parziale ipogonadotropismo. L andamento di inibina B e FSH non è risultato influenzato dalla presenza e dal tipo di criptorchidismo neonatale, né dall età di esecuzione dell orchidopessi né dalla terapia con GH. Conclusioni: i risultati dello studio depongono per un origine principalmente primitiva dell ipogonadismo maschile associato a PWS, a componente sia sertoliana che leydigiana, con possibile associazione di parziale ipogonadotropismo. Commento: il disegno longitudinale dello studio e i dati presentati sono interessanti e nuovi, contribuendo alla conoscenza della fisiopatologia dell ipogonadismo nella PWS. Tuttavia, ritengo utile richiamare l attenzione sul fatto che in vari punti lo studio viene presentato come un analisi di un campione di 68 pazienti, mentre tale numero vale solo per le caratteristiche baseline (percentuale di criptorchidismo, genetica) e le analisi longitudinali che costituiscono il vero interesse dello studio sono state condotte solo su 20 soggetti, di cui solo 7 sono stati studiati fino a maturazione completa! 2

4 Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Oral and Transdermal 17betaEstradiol in Girls with Turner Syndrome M Taboada et al., J Clin Endocrinol Metab 96: , A cura di Matilde Ferrario, U.O. Pediatria, Ospedale Sant Anna, Como. Background: il tipo, la dose e la via di somministrazione degli estrogeni per lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari ed il raggiungimento del picco di massa ossea nelle pazienti affette da sindrome di Turner non sono stati ancora ben stabiliti. Gli studi effettuati non sono stati finora esaustivi principalmente perchè hanno messo a confronto preparati estrogenici differenti tra loro e hanno spesso utilizzato biomarker di efficacia indiretti (ad es. la soppressione delle gonadotropine). Lo studio: - Casi: 10 pazienti affette da sindrome di Turner di età compresa tra i 13 e i 20 anni - Controlli: 20 ragazze sane, paragonabili ai casi per età, con cicli mestruali regolari ogni gg - Disegno dello studio: o gruppo dei casi a basso-dosaggio sottoposto a trattamento con 17beta estradiolo (E2) per os per 2 settimane (0,5 mg/die) o in alternativa per via transdermica sempre per 2 settimane (0,0375 mg/ 2 volte alla settimana); o gruppo dei casi ad alto-dosaggo trattati con E2 per os 2.0 mg/die o in alternativa con E2 per via transdermica mg/2 volte alla settimana per 2 settimane. In ogni gruppo è seguito un periodo di wash out del farmaco di 2 settimane, con ripresa di trattamento a dose/via di somministrazione differente per le successive 2 settimane. Ogni studio è durato quindi 6 settimane consecutive. - Nei casi sono stati dosati E2, estrone (E1), tramite cromatografia liquida associata alla spettrometria di massa (LC-MS); LH, FSH, IGF-1, profilo lipidico, glucidico ad ogni step dello studio. - Nei controlli sono stati dosati E2 ed E1 nella fase follicolare precoce (prima settimana del ciclo mestruale) e nella fase luteinica (circa 3^ settimana del ciclo). Per quanto riguarda l aspetto farmacocinetico, lo studio ha evidenziato una concentrazione di E2 dose-dipendente e massima dopo la somministrazione di E2 per via transdermica ad alte dosi. Ho presentato parzialmente i risultati dello studio, quelli che costituiscono l endpoint primario; gli autori in sostanza concludono che la somministrazione di E2 per via transdermica alla dose di mg/2 volte alla settimana permette di raggiungere il profilo farmacocinetico di E2 ed E1 più simile a quello di adolescenti sane con regolari mestruazioni (e quindi più fisiologico) in confronto alla via transdermica a basso dosaggio ed alla formulazione per os (sia a basso che ad alto dosaggio). Commento: lo studio sembra essere molto pulito e ben condotto dal punto di vista metodologico; i principali punti di forza sono: - utilizza il preparato 17beta-estradiolo (E2) fisiologico e non preparati estrogenici coniugati o derivati 3

5 - confronta lo stesso principio attivo (E2) per la via transdermica e per la somministrazione per os - utilizza la tecnica LC-MS, che attualmente è la metodica più sensibile e specifica per il dosaggio ormonale. 4