Corso Le Procedure di registrazione dei farmaci in Europa MODULO 1

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1 Corso Le Procedure di registrazione dei farmaci in Europa MODULO 1 Corso Le Procedure di registrazione dei farmaci in Europa : modulo 1. Il modulo 1 introduce le procedure Europee per l Autorizzazione all Immissione in Commercio dei prodotti farmaceutici. In questo modulo definiremo i requisiti che devono essere soddisfatti per ottenere l'autorizzazione all'immissione in Commercio di un medicinale per uso umano. Quindi mostreremo i documenti da presentare alle Autorità Competenti, tra cui il Common Technical Document, e le procedure di Autorizzazione all'immissione in Commercio stabilite in Europa. In questo contesto, forniremo informazioni sui compiti del Comitato per i Prodotti Medicinali ad Uso Umano. Saranno disponibili anche alcuni riferimenti alla procedura nazionale per la commercializzazione di un farmaco sul territorio italiano ed il ruolo dell'agenzia Italiana del Farmaco.

2 Come già sottolineato nel modulo introduttivo, un prodotto medicinale può essere immesso sul mercato solo quando viene rilasciata un Autorizzazione all'immissione in Commercio. Il prodotto può essere autorizzato se soddisfa elevati standard di qualità, sicurezza ed efficacia, come dimostrato dai dati generati dai test farmaceutici, dai test non clinici e dalle sperimentazioni cliniche. Questi studi devono essere condotti in conformità alle buone pratiche standardizzate, riferite al processo di fabbricazione, alla ricerca non clinica e clinica. Pertanto, a questo scopo e per ottenere l Autorizzazione all'immissione in Commercio, bisogna intraprendere un lungo percorso che inizia dallo sviluppo farmaceutico della molecola/e e di una formulazione appropriata. L attività regolatoria accompagna tutto questo processo ed infine comprende la richiesta per ottenere l'autorizzazione per l Immissione in Commercio del prodotto. Pagina 2

3 I dati e i risultati che derivano dagli studi clinici e non devono essere inclusi nel Common Technical Document, un modello standard usato per la richiesta di Autorizzazione in Commercio negli USA, in Europa e in Giappone, concordato dalla International Conference of Harmonisation. Il Common Technical Document è obbligatorio nell'unione Europea dal Il richiedente include nel CTD la documentazione necessaria per la domanda di Autorizzazione all Immissione in Commercio, che sarà presentata alle Autorità Regolatorie. Il CTD contiene non solo i risultati già menzionati di qualità, sicurezza ed efficacia, ma tutte le informazioni relative al nuovo farmaco, come il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, l'etichetta e il foglio illustrativo. Oggi è disponibile il CTD elettronico, fortemente raccomandato, per agevolare le procedure (EC, Practical Guidance for the Paper Submission v2.0, 2010). Il Common Technical Document è strutturato come una piramide suddivisa in moduli, come illustrato in figura. Il modulo 1 contiene informazioni amministrative che possono variare a seconda della regione in cui è applicato il CTD, per esempio, il modulo di domanda o l etichetta proposta per l uso in quella determinata regione. I moduli 2, 3, 4 e 5 sono comuni in tutte le regioni. In particolare, il modulo 2 contiene i riassunti sulla qualità, preclinica e clinica; i moduli 3, 4 e 5 contengono i dati disponibili. Tra i documenti specifici per ciascuna regione vi sono il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, l etichetta, il foglietto illustrativo e la classificazione dei prodotti riguardante le modalità di prescrizione. Le informazioni essenziali sul prodotto medicinale, in particolare, le indicazioni terapeutiche, la posologia, le controindicazioni, gli effetti collaterali e le avvertenze speciali, la forma farmaceutica, il modo e la via di somministrazione e la data di scadenza, sono descritte nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Inoltre sono indicati i dettagli qualitativi e quantitativi dei componenti del prodotto ed una breve descrizione del metodo di preparazione. L etichetta e il foglio illustrativo devono corrispondere al testo riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, ma devono essere di facile comprensione per il pubblico. Pagina 3

4 Il CTD deve essere compilato per ogni farmaco e per qualsiasi procedura registrativa (che sarà dettagliata in seguito). Esso dovrebbe includere i documenti allegati in base al tipo di applicazione. In ogni fase di sviluppo della procedura per l Autorizzazione all Immissione in Commercio,lo sponsor può richiedere un parere scientifico all EMA o all Autorità Nazionale competente per lo sviluppo dei prodotti medicinali. Il parere scientifico, viene fornito all industria farmaceutica rispondendo alle domande sulla base della documentazione fornita dalla azienda, alla luce delle attuali conoscenze scientifiche. Questo aiuta lo sponsor a garantire che siano effettuati studi e test appropriati, di modo che non vengano sollevate obiezioni importanti riguardanti il disegno dei test durante la valutazione della domanda di Autorizzazione all'immissione in Commercio, aumentando così le probabilità di un esito positivo. Nella diapositiva è riportato uno schema sintetico dei processi normativi che hanno luogo durante le procedure di Autorizzazione all'immissione in Commercio. Al fine di ottenere l AIC per un nuovo medicinale ad uso umano, lo sponsor deve presentare il Common Technical Document all Autorità Competente che si occupa di valutare la documentazione e di esprimere un parere sulla concessione dell autorizzazione. Il testo del Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto, dell etichetta e del foglio illustrativo sono concordati tra le Autorità Regolatorie e il richiedente. Se l opinione è negativa, l Autorizzazione all Immissione in Commercio è rifiutata, se è positiva l Autorizzazione è concessa. Pagina 4

5 Attualmente in Europa sono disponibili 4 procedure per l Autorizzazione all Immissione in Commercio dei prodotti medicinali: la procedura centralizzata, la procedura nazionale, la procedura di mutuo riconoscimento e la procedura decentralizzata. Approfondiamo l argomento... La procedura di autorizzazione centralizzata meglio conosciuta come Procedura di Autorizzazione Comunitaria, viene attuata a livello Europeo: l'ema è responsabile della valutazione delle domande di Autorizzazione all'immissione in Commercio per i medicinali attraverso questa procedura. Secondo la procedura centralizzata, in accordo con il Regolamento 726/2004, le aziende presentano all EMA un unica domanda di Autorizzazione all'immissione in Commercio ed un unica valutazione porta alla concessione dell'autorizzazione all'immissione in Commercio, valida contemporaneamente in tutti gli Stati membri dell'ue, in Islanda, in Liechtenstein e in Norvegia (SEE-EFTA). Il CHMP è il comitato scientifico dell EMA responsabile della valutazione dei medicinali nella procedura centralizzata. Pagina 5

6 Oltre alla valutazione iniziale, il CHMP è responsabile anche di una serie di attività post-autorizzazione e di assistenza, compresa la valutazione di eventuali modifiche o estensioni ( variazioni ) dell Autorizzazione all'immissione in Commercio esistente. In generale, il CHMP è responsabile della preparazione dei pareri dell'agenzia su ogni questione relativa ai medicinali per uso umano. Il CHMP collabora con gli altri Comitati e gruppi dell EMA. Il Comitato, pur tenendo conto della posizione espressa, rimane responsabile del suo parere definitivo. Le domande di AIC che si presentano attraverso la procedura centralizzata sono sottomesse direttamente all EMA. La valutazione del CTD da parte del CHMP richiede 210 giorni, al termine dei quali il Comitato adotta un parere sull autorizzazione del farmaco. Questa opinione è poi trasmessa alla Commissione Europea, che ha la responsabilità ultima di prendere decisioni sulla concessione, rifiuto (revoca o sospensione) dell Autorizzazione all'immissione in Commercio. Quando la Commissione Europea autorizza un nuovo medicinale, ne viene pubblicata la decisione, il medicinale autorizzato per uso umano entra a far parte del Registro Comunitario dei prodotti medicinali e gli viene assegnato un numero che appare sulla confezione. Pagina 6

7 L azienda può far richiesta di una procedura di valutazione accelerata per i medicinali che sono di maggior interesse dal punto di vista della salute pubblica e, in particolare, dal punto di vista dell'innovazione terapeutica. La richiesta deve essere debitamente motivata. I punti chiave che devono essere affrontati nella richiesta sono: i bisogni terapeutici insoddisfatti ed i metodi disponibili di prevenzione, diagnosi o terapia; la misura entro cui si prevede che il medicinale abbia un forte impatto sulla pratica medica, il suo grande valore aggiunto, e/o come esso risponde alle esigenze più insoddisfatte; una breve descrizione dei principali dati disponibili (ad esempio il numero di sperimentazioni cliniche) sulla base dei quali il richiedente fa la richiesta (Ref. Guideline on accelerated procedure - Reg. (EC) 726/2004 Art. 14(9) [5]). Il primo medicinale per il quale si è conclusa con successo una procedura di valutazione accelerata è il prodotto contenente eculizumab. L eculizumab è un farmaco orfano designato che riduce la distruzione dei globuli rossi in pazienti con emoglobinuria parossistica notturna (PNH), un raro disturbo del sangue in cui i globuli rossi sono deboli e sono quindi distrutti più rapidamente del normale. Una volta che viene rilasciata un Autorizzazione all Immissione in Commercio, l'agenzia Europea rende pubblico l European Public Assesment Report. L EPAR comprende una sintesi della decisione scientifica raggiunta dal CHMP al termine del processo di valutazione centralizzata (Reg. (EC) 726/2004 Art. 13(3)) e le informazioni sul prodotto (l'smpc, il titolare della autorizzazione alla produzione che è responsabile del rilascio dei lotti, le condizioni di Autorizzazione all'immissione in Commercio, l'etichetta e il foglio illustrativo). Gli EPAR sono redatti in tutte le lingue dell'ue e sono disponibili on-line. Gli EPAR vengono aggiornati per tutto il periodo di validità dell'autorizzazione; sono incluse, infatti, le eventuali modifiche ai termini ed alle condizioni iniziali dell'autorizzazione (variazioni, questioni di farmacovigilanza, obblighi specifici). Tramite l EPAR, l'ema rende pubbliche le informazioni per i cittadini di tutti gli Stati dell'unione Europea. Pagina 7

8 La procedura centralizzata è obbligatoria per i prodotti medicinali delle seguenti categorie: - Medicinali sviluppati per mezzo di uno dei processi biotecnologici indicati; - Medicinali per Terapie Avanzate; - Medicinali biosimilari; - Medicinali per i quali l'indicazione terapeutica è il trattamento delle condizioni indicate; - Medicinali designati come orfani. Due tipi di Autorizzazione all Immissione in Commercio seguono la procedura centralizzata: le Autorizzazioni all'immissione in Commercio condizionale e in circostanze eccezionali. A norma del Regolamento (CE) 507/2006, l approvazione condizionale può essere applicata a tre tipologie di prodotti medicinali: per le malattie gravemente invalidanti o che comportano un pericolo di vita; per i farmaci da utilizzare in situazioni di emergenza, e per i medicinali orfani. I requisiti sono: il rapporto rischio-beneficio del medicinale è positivo; è probabile che il richiedente sarà in grado di fornire un set completo di dati; i bisogni clinici non soddisfatti saranno soddisfatti; il beneficio per la salute pubblica derivante dalla disponibilità del prodotto supera i rischi causati dalla mancanza di dati. L approvazione condizionale è concessa per 1 anno e deve essere rinnovata. Ma quando tutti gli studi sono stati completati, potrebbe diventare una AIC normale! E, quindi, non c è più l'obbligo di richiedere il rinnovo. Pagina 8

9 Nel 2006 il CHMP ha adottato una opinione positiva per 3 procedure di approvazione condizionale riguardanti i farmaci per il trattamento del cancro, dell epilessia e dell infezione da HIV. Successivamente altri prodotti medicinali per il trattamento del linfoma Hodgkin e non- Hodgkin hanno ottenuto l approvazione condizionale. L altra procedura che segue quella centralizzata riguarda i prodotti per i quali il richiedente può dimostrare di non essere in grado di fornire i dati completi di efficacia e sicurezza in condizioni normali di utilizzo, in quanto le indicazioni per cui i prodotti in questione sono intesi sono tanto rare che il richiedente non può ragionevolmente attendere di fornire riscontri completi, oppure questi dati non fanno parte attualmente della conoscenza scientifica, o la raccolta di tali informazioni sarebbe contraria ai principi di etica medica generalmente accettati. Questi prodotti possono essere idonei per l Autorizzazione all Immissione in Commercio in circostanze eccezionali. Di conseguenza, l Autorizzazione in circostanze eccezionali richiede specifiche procedure, riguardanti in particolare la sicurezza del prodotto medicinale, la notifica alle Autorità Competenti di qualunque evento legato al suo uso e le azioni che devono essere intraprese. L autorizzazione è esaminata annualmente al fine di riconsiderare il bilancio rischio-beneficio (Ref. Article 14 (8) Reg. (EC) 726/2004). I prodotti approvati in circostanze eccezionali includono i prodotti per: - Cancro - Malattia da deficienza enzimatica - Vaccino mock-up per l influenza pandemica - Deficit di lipoprotein lipasi - Deficit da vitamina E - Criopirina associata a sindrome periodica. Pagina 9

10 In sintesi, la tabella illustra le differenze tra le due Autorizzazioni all'immissione in Commercio. In particolare, l Autorizzazione condizionale è per esempio concessa in assenza di dati clinici completi, quando è probabile che il richiedente sarà in grado di fornire tali dati in un breve lasso di tempo, mentre l adempimento di eventuali specifici obblighi/ procedure imposti come parte di una AIC in circostanze eccezionali è finalizzato alla fornitura di informazioni sull'uso sicuro ed efficace del prodotto e di norma non conduce ad un completamento del dossier (Ref. EMA/339324/2007). In generale, una AIC in circostanze eccezionali non è concessa quando una Autorizzazione condizionale è più appropriata. Passiamo alla procedura nazionale, che si svolge sotto la responsabilità dell'autorità Nazionale Competente di uno Stato Membro. Ogni Stato Membro dell'ue ha le proprie procedure per la concessione della AIC. Essa si applica per i farmaci destinati al mercato nazionale: l AIC è valida sul territorio nazionale. Le Autorità Competenti dello Stato Membro concedono la AIC per i prodotti medicinali all interno del proprio territorio (con l eccezione di quei prodotti medicinali per cui è obbligatoria la procedura centralizzata). Se un industria chiede una AIC nazionale, deve presentare una richiesta all Autorità Competente dello Stato Membro di riferimento. L Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) è l agenzia nazionale responsabile della regolamentazione dei farmaci in Italia. L AIFA è un organismo pubblico operante in maniera autonoma, in condizioni di trasparenza e in accordo con i criteri di costo - efficacia, sotto direzione del Ministero della Salute e sotto la vigilanza dei Ministeri della Salute e dell Economia. Pagina 10

11 In Italia la procedura nazionale è regolamentata dai Decreti Legislativi che attuano le Direttive 2001/83/CE e 2003/94/CE. In linea con le indicazioni europee, l AIFA invita le industrie ad usare il formato elettronico del CTD. Inoltre l AIFA è supportata da esperti interni ed esterni dell Istituto Superiore di Sanità e dalla Commissione Tecnica Scientifica. La Commissione Tecnica Scientifica valuta le richieste di autorizzazione nazionali ed europee, esprime un parere consultivo e fornisce la classificazione per il rimborso. La procedura di mutuo riconoscimento Comunitaria si applica a livello Europeo. In questa procedura, un farmaco che è stato autorizzato per la prima volta in uno degli Stati Membri Europei (chiamato RMS, Stato Membro di Riferimento) in accordo con le procedure nazionali di quel Paese, può richiedere una Autorizzazione all Immissione in Commercio anche in un altro Stato Membro europeo (chiamato CMS, Stato Membro Interessato). Il CMS valuta se autorizzare o meno il medicinale in 90 giorni. Conseguentemente, i Paesi interessati concordano nel riconoscere la validità della prima Autorizzazione all'immissione in Commercio nazionale. In questo modo, la procedura è basata sul mutuo riconoscimento delle diverse autorizzazioni nazionali. Nella procedura decentralizzata le industrie sottomettono la richiesta di Autorizzazione all Immissione in Commercio ad uno Stato Membro. Questo rappresenta lo Stato Membro di Riferimento. Contemporaneamente l azienda può far domanda di autorizzazione in più Paesi Europei (i CMS, Stati Membri Interessati). La procedura decentralizzata è valida per i prodotti medicinali che non hanno ancora un autorizzazione in un Paese EU e che non rientrano nel campo di applicazione obbligatoria della 'procedura centralizzata'. Pagina 11

12 In dettaglio, il richiedente presenta un dossier di AIC allo Stato Membro di Riferimento, che centralizza le informazioni approntando il Report di Valutazione e una bozza dei documenti entro 120 giorni dalla domanda, a nome degli Stati Membri Interessati. Questi ultimi sono Stati Membri a cui viene richiesto il riconoscimento (sia nella procedura decentralizzata, sia in quella di mutuo riconoscimento, come precedentemente visto). Quindi, lo Stato Membro di Riferimento manda la documentazione agli Stati Membri Interessati, che devono esprimere la loro opinione entro 90 giorni, al fine di raggiungere una posizione comune (consenso) e approvare l AIC. Come si può notare questa è una procedura più rapida: giorni vs giorni della procedura di mutuo riconoscimento. Ogni qual volta vi sia un disaccordo tra gli Stati Membri sulla valutazione di un prodotto medicinale attraverso le procedure di mutuo riconoscimento e decentralizzata, il Gruppo di Coordinamento per le procedure di Mutuo Riconoscimento e Decentralizzata (CMDh) esamina la questione sforzandosi di risolvere i problemi per evitare il rinvio al CHMP. Il CMDh è un gruppo della Heads of Medicines Agencies, una rete di Responsabili delle Autorità Competenti Nazionali cooperanti con l EMA e la Commissione Europea per la regolamentazione dei Prodotti Medicinali ad uso umano e veterinario. Quindi cerchiamo di riassumere e comparare le diverse procedure di autorizzazione. Ci sono due procedure per la concessione di autorizzazioni nazionali armonizzate tra gli Stati Membri: la procedura di mutuo-riconoscimento o la procedura decentralizzata. Queste rappresentano due possibili percorsi per ottenere l Autorizzazione all Immissione in Commercio dei prodotti medicinali in più Paesi contemporaneamente. Pagina 12

13 La differenza tra le due procedure consiste nel fatto che il mutuo riconoscimento si applica ai medicinali già autorizzati in uno Stato Membro dell Unione Europea, mentre la decentralizzata si applica ai principi attivi non ancora autorizzati in Europa. Quindi quali sono i benefici di un Autorizzazione all Immissione in Commercio? In accordo con il Regolamento 726/2004 e la Direttiva 2001/83/CE, i farmaci autorizzati dall EMA o dalle Autorità Nazionali Competenti beneficiano di un periodo di 8 anni di protezione dei dati (il che significa che la qualità, i dati non clinici e clinici non possono essere utilizzati da altri) e di un periodo di 10 anni di protezione della commercializzazione (un medicinale con la stessa composizione non può essere immesso sul mercato da altri). Questo concerne i generici e i biosimilari. La protezione alla commercializzazione potrebbe essere estesa ad 11 anni se, durante i primi 8 anni il titolare dell Autorizzazione all Immissione in Commercio ottiene un autorizzazione per una o più indicazioni terapeutiche nuove che, nel corso della valutazione scientifica precedente alla loro autorizzazione, sono considerate in grado di apportare un beneficio clinico significativo rispetto alle terapie esistenti. Infatti, il titolare della AIC deve tener conto di ogni sviluppo delle conoscenze tecniche e scientifiche, deve introdurre le relative modifiche nei documenti informativi sulla produzione e commercializzazione del prodotto. Di conseguenza, in seguito alla concessione di una AIC, le aziende dovranno presentare dopo 5 anni un rinnovo della stessa. Questo rinnovo consiste di un documento per confermare i dati sulla sicurezza, sull efficacia e sulla qualità del farmaco commercializzato. Inoltre, ogni nuova informazione dovrebbe comportare una variazione dei dati o dei documenti (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, foglietto illustrativo ). Pagina 13

14 Concludendo, i farmaci possono essere autorizzati nell Unione Europea sia attraverso una procedura di autorizzazione nazionale (l Autorizzazione all Immissione in Commercio è rilasciata dalle Autorità Competenti dello Stato Membro del proprio territorio) sia attraverso le procedure di autorizzazione Comunitarie (procedura centralizzata, di mutuo-riconoscimento e decentralizzata). Va considerato che l uso compassionevole (che è l uso di un prodotto non autorizzato per la terapia di un singolo paziente), l accesso allargato (riferito a gruppi di pazienti), e l uso off-label (l uso di un farmaco autorizzato al di fuori dei termini della sua autorizzazione e del suo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) non sono Autorizzazioni alle Immissione in Commercio: questo significa che i farmaci usati in ognuna di queste situazioni non sono autorizzati per il commercio! Infine, sarebbe utile farvi conoscere dove è possibile trovare ulteriori informazioni Pagina 14

15 Puoi visitare i siti web Eudralex, dell EMA e dell Agenzia Italiana alla pagina dedicata all Autorizzazione all Immissione in Commercio. Pagina 15

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