Classificazione amministrativa dei medicinali Medicinali di origine industriale e allestiti in Farmacia DL n.219 del 2006

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1 Classificazione amministrativa dei medicinali Medicinali di origine industriale e allestiti in Farmacia DL n.219 del 2006

2 Classificazione amministrativa dei medicinali tiene conto Innovatività del p.a. Modalità di produzione e commercializzazione Medicinali prodotti dall industria Medicinali allestiti in Farmacia Con AIC Senza AIC magistrali officinali

3 Come nasce un farmaco? Un farmaco è una sostanza o un associazione di sostanze impiegata per curare o prevenire una specifica malattia. Ma come si valuta se un medicinale è davvero efficace e, soprattutto, non arreca danni alla salute? Per comprendere le sue proprietà, quantificare il rapporto tra gli eventuali rischi e i benefici che se ne traggono dalla sua assunzione, la molecola chimica che aspira a diventare un farmaco è sottoposta a una lunga serie di studi, condotti prima in laboratorio e su animali e poi sull uomo. Queste ricerche, la cui durata oscilla in genere tra i sette e i dieci anni, sono a carico del proprietario del farmaco (il più delle volte un industria farmaceutica) e si articolano in diverse fasi: studi in vitro e in vivo sugli animali (sperimentazione preclinica) e studi cosiddetti di fase 1, di fase 2 e di fase 3 eseguiti sull uomo (sperimentazione clinica).

4 La sperimentazione preclinica Questa fase della sperimentazione è utile per osservare come si comporta e qual è il livello di tossicità della molecola su un organismo vivente complesso: quale è la via di somministrazione, come viene assorbita e successivamente eliminata. Inizialmente sono eseguiti gli studi in vitro al fine di comprendere le caratteristiche della molecola chimica da cui si ritiene di poter ricavare un farmaco. In pratica, la sostanza viene messa in provetta insieme a colture cellulari o a microrganismi e sottoposta a una serie di test. Questi esperimenti vengono eseguiti in laboratori altamente specializzati. Soltanto quando si è appurato in laboratorio che la molecola possiede potenziali effetti terapeutici si può passare alla sperimentazione sugli animali (studi in vivo ).

5 La sperimentazione clinica Fase 1 Ha inizio con lo studio di fase 1 la sperimentazione del principio attivo sull uomo che ha lo scopo di fornire una prima valutazione della sicurezza e tollerabilità del medicinale. Se il farmaco dimostra di avere un livello di tossicità accettabile rispetto al beneficio previsto (profilo beneficio/rischio) allora può passare alle successive fasi della sperimentazione.

6 Fase 2 Nello studio di fase 2 (definito anche terapeutico-esplorativo) comincia ad essere indagata l attività terapeutica del potenziale farmaco, cioè la sua capacità di produrre sull organismo umano gli effetti curativi desiderati. Questa fase serve inoltre a comprendere quale sarà la dose migliore da sperimentare nelle fasi successive, e determinare l effetto del farmaco in relazione ad alcuni parametri (come, ad esempio, la pressione sanguigna) considerati indicatori della salute del paziente. Questa seconda fase è utile quindi a dimostrare la non tossicità e l attività del nuovo principio attivo sperimentale. Ci sono però ancora altri quesiti a cui bisogna dare una risposta: ma il farmaco quanto è efficace? Ha qualche beneficio in più rispetto a farmaci simili già in commercio? E qual è il rapporto tra rischio e beneficio?

7 Fase 3 A tutte queste domande si risponde con lo studio di fase 3 (o terapeuticoconfermatorio). In questo caso non sono più poche decine i pazienti arruolati, ma centinaia o migliaia. L efficacia del farmaco sui sintomi, sulla qualità della vita o sulla sopravvivenza è confrontata con un placebo (sostanza priva di efficacia terapeutica), con altri farmaci già in uso, o con nessun trattamento. Quando infine il nuovo farmaco ha dimostrato di avere un efficacia sufficiente in rapporto agli eventuali rischi (rapporto rischio/beneficio), tutti i dati derivati dalle valutazioni precliniche e cliniche sono raccolti in un dossier che viene sottoposto all autorità competente (per l Italia l AIFA), per richiederne la registrazione e l'autorizzazione alla commercializzazione.

8 Medicinali di origine industriale Preconfezionati Foglietto illustrativo Confezionamento non modificabile

9 Medicinali di origine industriale con AIC: Denominazione di fantasia(es. aulin) Denominazione comune o scientifica + nome del titolare della AIC (oppure + un marchio) (es. Nimesulide Dormon)

10 Medicinali di origine industriale senza AIC: prove di ricerca e sviluppo richiesti specificatamente da un medico sotto diretta e personale responsabilità per un determinato paziente Attenzione: Diversi dai farmaci off-label

11 Cosa sono i farmaci off-label (fonte Aifa): Si definisce off-label l impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati ma usati in maniera non conforme (per patologia, popolazione o posologia) a quanto previsto dal riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato. L uso off-label riguarda, molto spesso, molecole conosciute e utilizzate da tempo, per le quali le evidenze scientifiche suggeriscono un loro razionale uso anche in situazioni cliniche non approvate da un punto di vista regolatorio. Questa pratica è ampiamente diffusa in vari ambiti della medicina, quali, ad esempio, oncologia, reumatologia, neurologia e psichiatria La normativa che regola l uso off-label dei medicinali indica che il medico, nel prescrivere un farmaco, deve attenersi alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione previste dall autorizzazione all immissione in commercio, in quanto tali modalità sono state valutate nella fase di sperimentazione del medicinale. Tuttavia la legge permette un uso diverso del farmaco qualora il medico curante, sulla base delle evidenze documentate in letteratura e in mancanza di alternative terapeutiche migliori, ritenga necessario somministrare un medicinale al di fuori delle indicazioni d uso autorizzate. La prescrizione di farmaci off-label è dunque consentita e disciplinata da un punto di vista normativo e rappresenta un importante opportunità che può portare a progressi significativi nella conoscenza e nella terapia di alcune patologie.

12 Autorizzazione alla produzione AP Tutti i medicinali industriali devono essere prodotti in officine munite di AP AP viene rilasciata dopo ispezione atta a valutare presenza di personale qualificato e mezzi tecnico-industriali adatti. Una persona (indicata dal produttore riconosciuta dall AIFA) è responsabile di 1. applicazione normativa vigente 2. NBF (norme di buona fabbricazione) 3. controlli 4. documentazione

13 «Persona qualificata per industria» vedi file precedenti Ci possono essere più persone qualificate ma deve sempre essere indicato il responsabile

14 Domanda del produttore all AIFA indicando la specifica del medicinale e della forma farmaceutica che vuole produrre ( DM ) entro 90 giorni l AIFA deve rispondere: Positivo: comunica all EMA l autirazzione e pubblica sul suo sito l elenco degli stabilimenti autorizzati a produrre quel medicinale Negativo: notifica all interessato Potrebbe chiedere ulteriori informazioni dando un tempo limite

15 Una volta conferita l AP, l AIFA è autorizzata a fare delle ispezioni. Le ispezioni possono essere richieste anche da Commissione europea, EMA, altri stati, produttore stesso Entro 90 giorni dall ispezione, s tutto in regola, l AIFA rilascia un certificato di conformità alle NBF

16 AP anche per Operazioni parziali di preparazione, divisione, confezionamento o controlli qualità Certificato di NBF Produzione di principi attivi usati come materie prime per i medicinali Importazione di materie prime da un altro Stato (l importatore deve controllare comunque la qualità della materia

17 Sperimentazione clinica Specifica Autorizzazione alla produzione rilasciata sempre da AIFA. Eccezione di p.a. da utilizzare in sperimentazione clinica fase 1 purchè la produzione avvenga secondo NBF (legge n. 189)

18 Autorizzazione all Immissione in Commercio (AIC) Diverse tipologie di procedura per richiedere AIC: Procedura centralizzata Procedura di mutuo riconoscimento Procedura decentrata Procedura nazionale

19 AIC Autorizzazione all immissione in commercio di un farmaco viene concessa dall AIFA dopo che un gruppo di esperti ne ha valutato la sicurezza e l efficacia (procedura Nazionale). Costituisce la carta di identità del medicinale poiché in essa sono indicati le caratteristiche essenziali che lo identificano

20 Dalla Commissione Tecnico Scientifica (CTS), con il supporto di un gruppo di esperti interni ed esterni e dell Istituto Superiore di Sanità (ISS), su ciascun farmaco destinato ad essere immesso sul mercato italiano sono effettuate tutte le valutazioni necessarie (chimico-farmaceutiche, biologiche, farmaco-tossicologiche e cliniche) al fine di assicurare i requisiti di sicurezza ed efficacia. Vengono inoltre esaminati i risultati delle ricerche condotte dall azienda produttrice del farmaco stesso.

21 AIC Nel momento in cui l AIC è concessa, questa diviene la carta di identità del farmaco, poiché stabilisce: il nome del medicinale; La sua composizione; la descrizione del metodo di fabbricazione; le indicazioni terapeutiche, le controindicazioni e le reazioni avverse; la posologia, la forma farmaceutica, il modo e la via di somministrazione; le misure di precauzione e di sicurezza da adottare per la conservazione del medicinale e per la sua somministrazione ai pazienti; il riassunto delle caratteristiche del prodotto; un modello dell'imballaggio esterno; il foglio illustrativo; la valutazione dei rischi che il medicinale può comportare per l'ambiente.

22 Perciò, quando per un medicinale è stata rilasciata un AIC, ogni successiva modifica nel dosaggio o nella forma farmaceutica, nella presentazione o nella via di somministrazione, comporta la richiesta di un ulteriore autorizzazione.

23 Attualmente, in Italia, per l Autorizzazione all Immissione in Commercio dei medicinali è prevista, oltre alla modalità di registrazione nazionale, che è stata sopra descritta, quella comunitaria. Quest ultima prevede l Autorizzazione all Immissione in Commercio dei medicinali secondo procedure che coinvolgono tutti i Paesi membri Unione europea (1. procedura centralizzata) o parte di essi (2. procedura di mutuo riconoscimento e 3. procedura decentrata).

24 le procedure europee di registrazione dei medicinali 1. la procedura centralizzata La procedura centralizzata prevede che l EMA (European Medicines Agency) attraverso il suo Comitato per i Medicinali per uso umano (Committee for Human Medicinal Products o CHMP) effettui una valutazione scientifica della documentazione presentata dal richiedente ed emani una Opinione che viene trasmessa alla Commissione Europea. Quest ultima emana una Decisione che assume carattere vincolante per tutti gli Stati membri.

25 le procedure europee di registrazione dei medicinali la procedura centralizzata Questo tipo di registrazione risulta obbligatoria per tutti i medicinali derivati da procedimenti biotecnologici, per i farmaci orfani, i farmaci antitumorali, i farmaci per il trattamento delle malattie neuro-degenerative, i farmaci antidiabetici ed i farmaci per il trattamento della sindrome da HIV. È facoltativa per altre categorie di medicinali, in particolare quelli contenenti un indicazione completamente nuova e che costituiscono un importante innovazione, i nuovi medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano, o quelli che contengono una nuova sostanza attiva la cui utilizzazione in una specialità medicinale non era autorizzata da nessuno Stato membro al primo gennaio 1995.

26 Possono usufruire della procedura centralizzata anche i generici purchè il medicinale di riferimento sia stato precedentemente autorizzato secondo tale procedura

27 Parere negativo del CHMP Il richiedente può fare ricorso comunicando all EMA entro 15 gg Il CHMP enro 60 giorn da un parere definitivo che verrà comunicato agli stati membri, alla Commissione europea e al richiedente La Commissione ha tempo 30 giorni per elaborare una ipotesi decisionale

28 Parere negativo del CHMP Il giudizio finale deve essere rispettato in tutti gli Stati della unione europea I medicinali autorizzati vengono quindi iscritti nel registro comunitario, viene assegnato un numero che deve essere riportato nel confezionamento

29 le procedure europee di registrazione dei medicinali la procedura centralizzata Uno Stato membro interessato può sollevare obiezioni qualora ritenga vi siano fondati motivi per supporre che l AIC di un determinato medicinale possa costituire un rischio per la salute pubblica.

30 a.procedura condizionata Usata per medicinali che devono essere immessi nel mercato in tempi rapidi Farmaci orfani Farmaci destinati alla cura, prevenzione o diagnosi di malattie molo gravi Medicinali da usare in caso di emergenza in risposta a minacce per la salute pubblica

31 a. Procedura condizionata Si rilascia la AIC anche in assenza di dati clinici completi in merito alla sicurezza e all efficacia del medicinale stesso. In ogni caso il rischio/beneficio deve risultare positivo I dati clinici devono essere forniti comunque anche se in un secondo tempo dal richiedente Il medicinale deve rispondere a esigenze mediche insoddisfatte I benefici ottenuti dalla rapida immissione in commercio devono superare il potenziale rischio legato all incompletezza dei dati forniti

32 a. Procedura condizionata Questa AIC condizionata ha validità un anno Puo essere richiesto un rinnovo annuale durante il quale il richiedente completa la documentazione mancante degli studi clinici, la Commissione, sentito il parere del CHMP elabora un parere favorevole per una procedura centralizzata

33 b. Procedura di valutazione accelerata Può essere richiesta per medicinali di particolare interesse per la salute, medicinali innovativi. In questo caso il CHMP rilascia il suo parere entro 150 giorni invece che 210

34 2. procedura di mutuo riconoscimento e 3. decentrata Meccanismo di riconoscimento reciproco tra diversi paesi membri dell Ue dell autorizzazione all immissione in commercio di un farmaco. Solo uno stato, definito di riferimento, elabora la valutazione dettagliata mentre gli altri si basano sul rapporto di valutazione Può essere utilizzata soltanto per i farmaci tradizionali

35 2. procedura di mutuo riconoscimento e 3. decentrata In realtà c è una differenza tra queste due procedure: La prima si applica a medicinali già in possesso di AIC in uno o più Stati. Il richiedente chiede allo Stato di riferimento di preparare una valutazione che viene trasmessa agli altri Stati La seconda si applica a medicinali non in possesso di AIC. Il richiedente chiede allo Stato di riferimento di preparare una valutazione, una bozza delle caratteristiche del farmaco, di etichettatura e foglietto illustrativo che viene trasmessa agli altri Stati

36 2. procedura di mutuo riconoscimento e 3. decentrata In ogni caso, entro 90 giorni gli altri stati devono dare consenso. Se uno degli stati fa obiezione, si chiede al richiedente di fornire il suo punto di vista e tutti gli stati si adoperano per trovare un accordo su misure da adottare. Se entro 60 giorni si raggiunge l accodo il procedimento si chiude altrimenti il richiedente può appellarsi all EMA per avviare una procedura di arbitrato.

37 2. procedura di mutuo riconoscimento e 3. decentrata Diversamente dalla procedura di mutuo riconoscimento, con l AIC decentrata il medicinale non deve essere preventivamente autorizzato in uno Stato membro per poi avere l estensione dell autorizzazione ad altri paesi della CE; la domanda viene presentata contemporaneamente nello Stato di riferimento e in uno o più Paesi della CE. Il carattere vincolante delle procedure autorizzative comunitarie è limitato alla registrazione del farmaco e non riguarda la rimborsabilità, materia delle singole autorità nazionali.

38 Il dossier o CTD (Common Technical Document) Si tratta di un documento contenente tutte gli studi effettuati sul medicinale e quindi tutte le informazioni riguardanti l efficacia, la sicurezza e la qualità del medicinale per il quale si richiede la AIC. Il suo format, seppure con differenze, è valido in Europa, USA, Giappone e si compone di 5 moduli: 1. Informazioni amministrative 2. Riassunti 3. Informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche 4. Relazioni non cliniche 5. Relazioni su studi clinici

39 Il dossier o CTD (Common Technical Document) Domanda completa Per sostanza attiva nuova- il dossier deve contenere tutta la documentazione Domanda ibrida per associazioni di sostanza attive già note. In questo caso è necessario fornire le informazioni relative alla contemporanea presenza di un2 + sostanze ma non delle singole. Necessarie nuove informazioni precliniche e studi clinici. Può essere utilizzata in caso in cui la sostanza sia già utilizzata nell uomo ma si cambino le indicazioni terapeutiche,il dosaggio, la via di somministrazione, la forma farmaceutica. Non è necessario fornire dati preclinici e clinici completi ma la documentazione che di volta in volta verrà ritenuta necessaria Domanda semplificata Si tratta di sostanza già nota. Studi preclinici e clinici non sono richiesti

40 Il dossier o CTD (Common Technical Document) Domanda semplificata GENERICI IMPIEGO MEDICO BEN CONSOLIDATO CO-MARKETING MEDICINALI OMEOPATICI MEDICINALI VEGETALI TRADIZIONALI

41 Il dossier o CTD (Common Technical Document) Domanda semplificata GENERICI: equivalenti, il richiedente deve presentare appropriati studi di biodisponibilità IMPIEGO MEDICO BEN CONSOLIDATO: sostanze attive già in uso da almeno 10 anni, che hanno sicurezza ed efficacia accettabili CO-MARKETING: il titolare di una AIC mette a disposizione il suo dossier per la presentazione di un altra AIC da parte di un altro richiedente per un prodotto contenente la stessa composizione quali e quantitativa in p.a. e stessa forma farmaceutica

42 Il dossier o CTD (Common Technical Document) Domanda semplificata MEDICINALI OMEOPATICI per os o uso esterno, non ha indicazione terapeutica, ha un grado di diluizione tale che ne garantisce la sicurezza. In casi alternativi deve essere fatta la domanda completa

43 Il dossier o CTD (Common Technical Document) Domanda semplificata MEDICINALI VEGETALI TRADIZIONALI Sono quei medicinali che per composizione e obiettivo terapeutico sono concepiti e realizzati per essere somministrati senza prescrizione medica È previsto che siano somministrati ad una precisa dose e schema posologico Usi orale, esterno e inalatorio Sono usati da almeno 30 anni di cui almeno 15 nell Unione europea Hanno dimostrato di non essere nocivi e di essere efficaci in base all esperienza e all impiego di lunga data